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OSE Immunotherapeutics
Société Anonyme à Conseil d’Administration au capital de 3.705.480,20 euros
Siège social : 22 Boulevard Benoni Goullin 44200 Nantes
479 457 715 RCS Nantes
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL
2021 INCLUANT LE RAPPORT FINANCIER
ANNUEL
Le présent Document d’Enregistrement Universel a été déposé le 15 avril 2022 auprès de l’AMF (Autorité des marchés financiers), en
sa qualité d’autorité compétente au titre du Règlement (UE) n°2017/1129, sans approbation préalable conformément à l’article 9
dudit Règlement.
Le document d’enregistrement universel peut être utilisé aux fins d’une offre au public de titres financiers ou de l’admission de titres
financiers à la négociation sur un marché réglementé s’il est complété par une note relative aux titres financiers et, le cas échéant,
un résumé et tous les amendements apportés au document d’enregistrement universel. L’ensemble alors formé est approuvé par
l’AMF conformément au règlement (UE) 2017/1129.
En application de l'article 19 du règlement (UE) n° 2017/1129 du parlement européen et du conseil, les informations
suivantes sont incorporées par référence dans le présent document d'enregistrement :
.
Les comptes consolidés et les rapports d'audit correspondant figurant aux pages 226-301 du document
d'enregistrement universel de l'exercice 2020 déposé auprès de l'AMF en date du 15 avril 2021 sous le n° D.21-
0310 (https://www.ose-immuno/financial-statements/)
.
Les comptes consolidés et les rapports d'audit correspondant figurant aux pages 198-270 du document
d'enregistrement universel de l'exercice 2019 déposé auprès de l'AMF en date du 15 avril 2020 sous le n° D.20-
0298 (https://www.ose-immuno/financial-statements/)
Les parties non incluses de ce (ou ces) document(s) sont soit sans objet pour l'investisseur, soit couvertes par un autre endroit du
document d'enregistrement ou document d'enregistrement universel".
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Des exemplaires du présent Document d’Enregistrement Universel sont disponibles, sur demande et sans frais, aux heures
habituelles d’ouverture des bureaux, au siège social de la Société OSE Immunotherapeutics, 22 Boulevard Benoni Goullin 44200
Nantes, et sur son site Internet (www.ose-immuno.com), ainsi que sur le site Internet de l’Autorité des marchés financiers
(www.amf-france.org).
L’information incorporée par référence doit être lue conformément à la table de concordance à la fin de ce document
d’enregistrement universel. Toute information qui ne serait pas indiquée dans cette table de concordance mais faisant partie des
documents incorporés par référence est fournie à titre d’information uniquement.
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AVERTISSEMENT
Le présent Document d’Enregistrement Universel et les documents qui y sont incorporés par référence contiennent des indications sur
les objectifs ainsi que les axes de développement de la Société. Ces indications sont parfois identifiées par l’utilisation du futur, du
conditionnel et de termes à caractère prospectif tels que « considérer », « envisager », « penser », « avoir pour objectif », « s’attendre
à », « entendre », « devoir », « ambitionner », « estimer », « croire », « souhaiter », « pouvoir », ou, le cas échéant, la forme négative
de ces mêmes termes, ou toute autre variante ou terminologie similaire.
L’attention du lecteur est attirée sur le fait que ces objectifs et ces axes de développement dépendent de circonstances ou de faits
dont la survenance ou la réalisation est incertaine.
Ces objectifs et axes de développement ne sont pas des données historiques et ne doivent pas être interprétés comme des garanties
que les faits et données énoncés se produiront, que les hypothèses seront vérifiées ou que les objectifs seront atteints. Par nature, ces
objectifs pourraient ne pas être réalisés et les déclarations ou informations figurant dans le présent Document d’Enregistrement
Universel pourraient se révéler erronées, sans que la Société se trouve soumise de quelque manière que ce soit à une obligation de
mise à jour, sous réserve de la réglementation applicable et notamment du Règlement général de l’Autorité des marchés financiers.
Les investisseurs sont invités à prendre attentivement en considération les facteurs de risques décrits au chapitre 3 « Facteurs de
risques » du présent Document d’Enregistrement Universel avant de prendre toute décision d’investissement. La réalisation de tout
ou partie de ces risques est susceptible d’avoir un effet négatif sur les activités, la situation, les résultats financiers de la Société ou
ses objectifs. Par ailleurs, d’autres risques, non encore actuellement identifiés ou considérés comme non significatifs par la Société,
pourraient avoir le même effet négatif et les investisseurs pourraient perdre tout ou partie de leur investissement.
Le présent Document d’Enregistrement Universel contient en outre des informations relatives à l’activité de la Société ainsi qu’au
marché et à l’industrie dans lesquels elle opère. Ces informations proviennent notamment d’études réalisées par des sources internes
et externes (rapports d’analystes, études spécialisées, publications du secteur, toutes autres informations publiées par des Sociétés
d’études de marché, de sociétés et d’organismes publics). La Société estime que ces informations donnent une image fidèle du marché
et de l’industrie dans lesquels elle opère et reflètent fidèlement sa position concurrentielle ; cependant bien que ces informations
soient considérées comme fiables, ces dernières n’ont pas été vérifiées de manière indépendante par la Société et la Société ne peut
pas garantir qu’un tiers utilisant des méthodes différentes pour réunir, analyser ou calculer des données sur les marchés obtiendrait
les mêmes résultats. La Société, les actionnaires directs ou indirects de la Société et les prestataires de services d’investissement ne
prennent aucun engagement ni ne donnent aucune garantie quant à l’exactitude de ces informations.
L’épidémie mondiale du coronavirus Covid-19 continue d’évoluer rapidement. La mesure dans laquelle le coronavirus Covid-19 est
susceptible d’avoir un effet sur l'activité et les essais cliniques de la Société dépendra des développements futurs, qui ne peuvent être
prédits avec certitude, tels que la répartition géographique finale de la maladie, sa durée, les restrictions sur les voyages et les mesures
de distanciation sociale dans l’Union Européenne, les États-Unis et dans d'autres pays, les fermetures ou perturbations d’entreprises
et l’efficacité des mesures prises dans ces pays pour contenir et traiter la maladie. De plus, l’ampleur de l’impact négatif de cette
épidémie sur les marchés financiers et sur le cours de l’action de la Société est inconnue à ce jour. A la date du Document
d'Enregistrement Universel, l'économie mondiale est impactée par l'épidémie.
* * *
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Table des matières
1
PERSONNES RESPONSABLES, INFORMATIONS PROVENANT DE TIERS, RAPPORTS D’EXPERTS ET APPROBATION DE
L’AUTORITE COMPETENTE.............................................................................................................................................................9
1.1
1.2
1.3
1.4
1.5
PERSONNE RESPONSABLE DU DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL .................................................................................................9
ATTESTATION DU RESPONSABLE DU DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL.......................................................................................10
DECLARATION D’UN EXPERT INTERVENANT DANS CE DOCUMENT .............................................................................................................11
INFORMATIONS PROVENANT DE TIERS ...............................................................................................................................................11
APPROBATION DU DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL .............................................................................................................11
2
3
CONTROLEURS LEGAUX DES COMPTES.................................................................................................................................12
2.1
2.2
COMMISSAIRES AUX COMPTES ........................................................................................................................................................12
INFORMATION SUR LES CONTROLEURS LEGAUX AYANT DEMISSIONNE, AYANT ETE ECARTES OU N’AYANT PAS ETE RENOUVELES................................12
FACTEURS DE RISQUES......................................................................................................................................................... 13
3.1
RISQUES LIES AU DEVELOPPEMENT DE NOS CANDIDATS-MEDICAMENTS.....................................................................................................15
3.3.1 Risques liés au développement des produits.....................................................................................................................15
3.1.2 Risques liés à la réalisation de phases cliniques et précliniques de ses produits en développement................................18
3.1.3 Risques de défaut de sous-traitance (et notamment ceux liés à l’externalisation des études cliniques et de la fabrication
des produits) ..................................................................................................................................................................................24
3.1.4 Risque de dépendance ou de retard opérationnel vis-à-vis des programmes en développement....................................25
3.1.5 Risques liés aux approches immuno-thérapeutiques retenues par la Société...................................................................28
3.2
RISQUES LIES A LA STRATEGIE DE PARTENARIAT....................................................................................................................................31
3.2.1 Risques liés à la recherche et à la dépendance vis-à-vis de partenariats actuels et futurs...............................................31
3.2.2 Risques liés à des conflits potentiels pouvant affecter les relations de la Société avec ses licenciés ................................36
3.3
RISQUES LIES A LA COMMERCIALISATION............................................................................................................................................36
3.3.1 Risques liés à l’obtention d’une Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) ...................................................................36
3.3.2 Risques liés à l’absence de réussite commerciale des produits.........................................................................................36
3.3.3 Risques liés à l’évolution des politiques de remboursement des médicaments................................................................38
3.4
RISQUES LIES AU DROIT DE PROPRIETE INTELLECTUELLE .........................................................................................................................38
3.4.1 Risques liés à une protection incertaine des brevets et autres droits de propriété intellectuelle .....................................38
3.4.2 Risques liés à la mise en jeu de la responsabilité en particulier en matière de responsabilité du fait des produits..........39
3.4.3 Risques liés à des brevets et des droits de propriété intellectuelle détenus par des tiers.................................................40
3.5
RISQUES LIES AUX BESOINS EN CAPITAL..............................................................................................................................................40
3.5.1 Risques liés à des financements complémentaires incertains...........................................................................................41
3.5.2 Risques liés à l’accès aux subventions publiques et au crédit d’impôt recherche .............................................................44
3.5.3 Valorisation des actifs incorporels et tests de dépréciation..............................................................................................44
3.6
3.7
ASSURANCES ET COUVERTURE DES RISQUES .......................................................................................................................................44
FAITS EXCEPTIONNELS ET LITIGES .....................................................................................................................................................45
4
INFORMATIONS CONCERNANT L'EMETTEUR........................................................................................................................ 46
4.1
4.2
RAISON SOCIALE ..........................................................................................................................................................................46
LIEU ET NUMERO D'ENREGISTREMENT...............................................................................................................................................46
Page 4 / 370
4.3
4.4
DATE DE CONSTITUTION ET DUREE ...................................................................................................................................................46
SIEGE SOCIAL, FORME JURIDIQUE ET LEGISLATION ................................................................................................................................46
5
APERÇU DES ACTIVITES ........................................................................................................................................................ 47
5.1
PRINCIPALES ACTIVITES..................................................................................................................................................................47
5.1.1 Immuno-Oncologie ...........................................................................................................................................................47
5.1.2 Immuno-Inflammation......................................................................................................................................................61
5.1.3
CoVepiT, vaccin prophylactique multi-cibles et de protection à long terme contre la Covid-19, ............68
5.1.4 Recherche et développement............................................................................................................................................71
5.2
PRINCIPAUX MARCHES ..................................................................................................................................................................71
5.2.1 Marché de l’immuno-oncologie ........................................................................................................................................71
5.2.2 Marché des maladies immuno-Inflammatoires ................................................................................................................75
5.2.3 Marché de la transplantation rénale ................................................................................................................................75
5.2.4 Marché de l’inflammation chronique................................................................................................................................76
5.2.5 Marché des vaccins anti-Covid..........................................................................................................................................76
5.3
5.4
EVENEMENTS IMPORTANTS DANS LE DEVELOPPEMENT DES ACTIVITES DE LA SOCIETE....................................................................................77
STRATEGIE ET OBJECTIFS ................................................................................................................................................................81
5.4.1 Une stratégie dynamique de développement en partenariat basée sur un portefeuille de produits innovants ...............81
5.4.2 Recherche & Développement : poursuite active de nouveaux programmes de recherche innovants, évolution du
portefeuille de produits en phase clinique .....................................................................................................................................84
5.5
RECHERCHE ET DEVELOPPEMENT, BREVETS ET LICENCES ........................................................................................................................84
5.5.1 Propriété industrielle.........................................................................................................................................................84
5.5.2 Marques et noms de domaine ........................................................................................................................................104
5.6
POSITION CONCURRENTIELLE ........................................................................................................................................................105
5.6.1 Les traitements du cancer du poumon non à petites cellules .........................................................................................105
5.6.2 Traitements actuels du cancer du poumon avancé en 2ème ligne thérapeutique et choix du comparateur pour la phase
3
107
5.6.3 Immuno-Inflammation....................................................................................................................................................115
5.7
INVESTISSEMENTS ......................................................................................................................................................................126
5.7.1 Principaux investissements réalisés par la Société..........................................................................................................126
5.7.2 Principaux investissements à venir .................................................................................................................................126
5.7.3 Informations concernant les coentreprises ou les entreprises dans lesquelles la Société détient une part de capital
susceptible d’avoir une incidence significative sur l’évaluation de son actif et passif, sa situation financière ou ses résultats ..126
5.7.4 Impacts environnementaux des investissements réalisés par la Société ........................................................................127
6
7
STRUCTURE ORGANISATIONNELLE..................................................................................................................................... 128
6.1
6.2
PRESENTATION GENERALE DE LA SOCIETE ........................................................................................................................................128
FILIALES ET PARTICIPATIONS..........................................................................................................................................................128
EXAMEN DE LA SITUATION FINANCIERE ET RESULTAT........................................................................................................ 129
7.1
7.2
SITUATION FINANCIERE................................................................................................................................................................129
RESULTAT D’EXPLOITATION ..........................................................................................................................................................130
7.2.1 Principaux facteurs ayant une incidence sur le revenu d’exploitation ............................................................................130
7.2.2 Explication des changements importants du chiffre d’affaires ou produit nets Etats financiers annuels comparés ......131
TRESORERIE ET CAPITAUX.................................................................................................................................................. 133
8
Page 5 / 370
8.1
8.2
INFORMATIONS SUR LES CAPITAUX DE L'EMETTEUR ............................................................................................................................133
FLUX DE TRESORERIE...................................................................................................................................................................134
Tableau de flux de trésorerie........................................................................................................................................................134
8.3
BESOINS DE FINANCEMENT ET STRUCTURE DE FINANCEMENT................................................................................................................135
8.3.1 Besoins en financement ..................................................................................................................................................135
Structure du financement.............................................................................................................................................................136
8.4
RESTRICTION A L’UTILISATION DES CAPITAUX AYANT INFLUE SENSIBLEMENT OU POUVANT INFLUER SENSIBLEMENT, DE MANIERE DIRECTE OU INDIRECTE,
SUR LES ACTIVITES DE L’EMETTEUR .............................................................................................................................................................139
8.5
SOURCES DE FINANCEMENT ATTENDUES ..........................................................................................................................................140
9
ENVIRONNEMENT REGLEMENTAIRE................................................................................................................................... 141
9.1
INTRODUCTION .........................................................................................................................................................................141
ETUDES PRECLINIQUES ................................................................................................................................................................141
CONDUITE ET REGLEMENTATION DES ESSAIS CLINIQUES .......................................................................................................................142
9.2
9.3
9.3.1 L’autorisation d’essai clinique dans l’Union Européenne................................................................................................142
9.3.2 L’autorisation d’essai clinique aux Etats-Unis................................................................................................................144
9.3.3 Publication des informations relatives aux essais cliniques............................................................................................144
9.4
REGLEMENTATION DES AUTORISATIONS DE MISE SUR LE MARCHE ..........................................................................................................144
9.4.1 Procédures communautaires ..........................................................................................................................................145
9.4.2 Procédures d’enregistrement hors Union européenne ...................................................................................................146
9.4.3 Dérogations aux procédures d’enregistrement usuelles.................................................................................................146
9.4.4 Médicaments orphelins...................................................................................................................................................147
9.5
TRANSPARENCE DES LIENS D’INTERET OU SUNSHINE ACT A LA FRANÇAISE................................................................................................148
INFORMATIONS SUR LES TENDANCES......................................................................................................................... 149
10.1 PRINCIPALES TENDANCES DEPUIS LA FIN DU DERNIER EXERCICE..............................................................................................................149
10
10.2 EXISTENCE DE TOUTE TENDANCE CONNUE, INCERTITUDE OU DEMANDE OU TOUT ENGAGEMENT OU EVENEMENT RAISONNABLEMENT SUSCEPTIBLE
D’INFLUER SENSIBLEMENT SUR LES PERSPECTIVES DE LA SOCIETE .......................................................................................................................153
11
PREVISION OU ESTIMATION DU BENEFICE.................................................................................................................. 155
ORGANES D’ADMINISTRATION, DE DIRECTION ET DE SURVEILLANCE ET DIRECTION GENERALE.................................. 156
12.1 DIRIGEANTS ET ADMINISTRATEURS .................................................................................................................................................156
12
12.1.1
12.1.2
Composition du Conseil d’Administration..................................................................................................................156
Composition de l’équipe dirigeante opérationnelle...................................................................................................160
Déclarations relatives aux membres de la Direction et aux administrateurs...............................................................................161
12.1.3
CONFLITS D’INTERETS POTENTIELS AU NIVEAU DES MEMBRES DU CONSEIL D’ADMINISTRATION ET DE LA DIRECTION GENERALE .....................161
REMUNERATION ET AVANTAGES................................................................................................................................ 163
13.1 REMUNERATION BRUTE GLOBALE DES MEMBRES DU CONSEIL D’ADMINISTRATION ET DE LA DIRECTION GENERALE ...........................................163
13
13.2 SOMMES PROVISIONNEES OU CONSTATEES PAR AILLEURS PAR LA SOCIETE AUX FINS DU VERSEMENT DE PENSIONS, DE RETRAITES OU D’AUTRES
AVANTAGES..........................................................................................................................................................................................172
14
FONCTIONNEMENT DES ORGANES D’ADMINISTRATION ET DE DIRECTION ................................................................. 173
14.1 FONCTIONNEMENT ET MANDATS DES MEMBRES DU CONSEIL D’ADMINISTRATION ET DE LA DIRECTION GENERALE............................................173
14.1.2
14.1.2
Le Conseil d’Administration (articles 19 à 22 des statuts) .........................................................................................173
La Direction Générale (articles 23 à 26 des statuts) ..................................................................................................177
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14.2 INFORMATIONS SUR LES CONTRATS DE SERVICES LIANT LES MEMBRES DU CONSEIL D’ADMINISTRATION ET DE LA DIRECTION GENERALE A LA SOCIETE OU
L’UNE DE SES FILIALES .............................................................................................................................................................................178
14.2.1 Conventions entre la Société, un administrateur, le Directeur Général ou un Directeur Général Délégué .......................178
14.3 COMITES .................................................................................................................................................................................178
14.3.1
14.3.2
14.3.3
Comité d’audit ...........................................................................................................................................................179
Comité des rémunérations et des nominations ..........................................................................................................180
Conseil scientifique consultatif ..................................................................................................................................181
14.4 DECLARATION RELATIVE AU GOUVERNEMENT D’ENTREPRISE.................................................................................................................181
14.5 MODIFICATIONS DANS LA GOUVERNANCE D’ENTREPRISE .....................................................................................................................182
SALARIES.................................................................................................................................................................... 183
15.1 RESSOURCES HUMAINES ..............................................................................................................................................................183
15
15.1.1
Nombre de salariés....................................................................................................................................................183
15.2 PARTICIPATION ET STOCK OPTIONS.................................................................................................................................................183
15.2.1
15.2.2
Bons de souscription d’actions (BSA) et Bons de souscription de parts de créateur d’entreprise (BSPCE) ................183
Attributions gratuites d’actions.................................................................................................................................186
15.3 CONTRATS D’INTERESSEMENT ET DE PARTICIPATION ...........................................................................................................................186
PRINCIPAUX ACTIONNAIRES....................................................................................................................................... 187
16.1 EVOLUTION DE L’ACTIONNARIAT....................................................................................................................................................187
16
16.1.1
16.1.2
Evolution de l’actionnariat sur 2 ans .........................................................................................................................187
Répartition du capital à la date d’enregistrement du présent Document d’Enregistrement Universel.....................187
16.2 DROITS DE VOTE DOUBLE.............................................................................................................................................................187
16.3 CONTROLE DE L’EMETTEUR ..........................................................................................................................................................187
16.4 ACCORDS POUVANT ENTRAINER UN CHANGEMENT DE CONTROLE ..........................................................................................................187
OPERATIONS AVEC DES PARTIES LIEES........................................................................................................................ 188
17.1 CONVENTIONS SIGNIFICATIVES CONCLUES AVEC DES APPARENTES ..........................................................................................................188
17
17.1.1
17.1.2
Convention entre les filiales de la Société et des actionnaires...................................................................................188
Transactions entre parties liées.................................................................................................................................188
18
INFORMATIONS FINANCIERES CONCERNANT L’ACTIF ET LE PASSIF, LA SITUATION FINANCIERE ET LES RESULTATS DE
L’EMETTEUR.............................................................................................................................................................................. 190
18.1 INFORMATIONS FINANCIERES HISTORIQUES ......................................................................................................................................190
18.1.1
18.1.2
18.1.3
18.1.4
18.1.5
18.1.6
Informations financières historiques .........................................................................................................................190
Changement de date de référence comptable..........................................................................................................210
Normes comptables..................................................................................................................................................210
Changement de référentiel comptable .....................................................................................................................210
Comptes annuels pour l’exercice clos le 31 décembre 2021......................................................................................210
Comptes consolidés pour l’exercice clos le 31 décembre 2021..................................................................................213
18.2 INFORMATIONS FINANCIERES INTERMEDIAIRES..................................................................................................................................264
18.3 AUDIT DES INFORMATIONS FINANCIERES ANNUELLES HISTORIQUES ........................................................................................................264
18.3.1
18.3.2
18.3.3
Audit des informations financières annuelles historiques .........................................................................................264
Autres informations auditées par les contrôleurs légaux ..........................................................................................264
Autres informations non-auditées par les contrôleurs légaux...................................................................................264
18.3 INFORMATIONS FINANCIERES PRO FORMA........................................................................................................................................264
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18.5 POLITIQUE EN MATIERE DE DIVIDENDES ...........................................................................................................................................264
18.5.1
18.5.2
Politique de distribution de dividendes......................................................................................................................264
Dividendes versés au cours des trois derniers exercices ............................................................................................265
18.6 PROCEDURES JUDICIAIRES ET D'ARBITRAGE.......................................................................................................................................265
18.7 CHANGEMENT SIGNIFICATIF DE LA SITUATION FINANCIERE....................................................................................................................265
INFORMATIONS COMPLEMENTAIRES ......................................................................................................................... 266
19.1 CAPITAL SOCIAL .........................................................................................................................................................................266
19
19.1.1
19.1.2
19.1.3
19.1.4
19.1.5
Capital émis ...............................................................................................................................................................266
Actions non représentatives du capital.....................................................................................................................266
Autocontrôle.............................................................................................................................................................266
Capital potentiel ........................................................................................................................................................266
Informations sur les conditions régissant tout droit d’acquisition et/ou toute obligation attachée au capital autorisé
mais non émis, ou sur toute entreprise visant à augmenter le capital ........................................................................................274
19.1.6 Informations sur le capital de tout membre du groupe faisant l’objet d’une option d’un accord conditionnel ou
inconditionnel prévoyant de le placer sous option.......................................................................................................................274
19.1.7 Tableau d’historique du capital de la Société ............................................................................................................275
19.2 ACTE CONSTITUTIF ET STATUTS A LA DATE DU PRESENT DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL .............................................................276
19.2.1
19.2.2
19.2.3
Objet social (article 2)................................................................................................................................................276
Droits attachés aux actions (articles 11 à 18)............................................................................................................276
Dispositions des statuts, d’une charte ou d’un règlement de la Société qui pourraient avoir pour effet de retarder, de
différer ou d’empêcher un changement de son contrôle. ............................................................................................................280
CONTRATS IMPORTANTS............................................................................................................................................ 281
DOCUMENTS ACCESSIBLES AU PUBLIC........................................................................................................................ 282
GLOSSAIRE ................................................................................................................................................................. 283
20
21
22
ANNEXE A – RAPPORT DE GESTION DU CONSEIL D’ADMINISTRATION ....................................................................................... 288
ANNEXE B – RESULTATS DE LA SOCIETE AU COURS DES CINQ DERNIERES ANNEES..................................................................... 324
ANNEXE C – RAPPORT SUR LE GOUVERNEMENT D’ENTREPRISE................................................................................................. 326
ANNEXE D – TABLES DE CONCORDANCE .................................................................................................................................... 366
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1 Personnes Responsables, informations provenant de
tiers, rapports d’experts et approbation de l’autorité
compétente
1.1 Personne responsable du Document d’Enregistrement Universel
Madame Dominique Costantini
Présidente Directrice Générale
Siège social OSE Immunotherapeutics : 22 Boulevard Benoni Goullin, 44200 Nantes
Téléphone : +33 (0)2 28 29 10 10
Email : dominique.costantini@ose-immuno.com
Bureau de Paris : 10, place de Catalogne, 75014 Paris
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1.2 Attestation du Responsable du Document d’Enregistrement Universel
« J'atteste que les informations contenues dans le présent Document d’Enregistrement Universel sont, à ma connaissance, conformes
à la réalité et ne comportent pas d'omission de nature à en altérer la portée.
J’atteste, à ma connaissance, que les comptes sont établis conformément aux normes comptables applicables et donnent une image
fidèle du patrimoine, de la situation financière et du résultat de la Société et de l’ensemble des entreprises comprises dans la
consolidation, et que le rapport de gestion figurant en page 326 présente un tableau fidèle de l’évolution des affaires, des résultats
et de la situation financière de la Société et de l’ensemble des entreprises comprises dans la consolidation et qu’il décrit les principaux
risques et incertitudes auxquels elles sont confrontées. »
A Nantes, le 14 avril 2022
Madame Dominique Costantini Présidente Directrice Générale
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1.3 Déclaration d’un expert intervenant dans ce document
Néant
1.4 Informations provenant de tiers
A la date du présent document, la Société ne dispose d’aucune information provenant de tiers, n’a reçu ou ne lui a été communiquée
aucune déclaration d’expert ou déclaration d’intérêt.
1.5 Approbation du Document d’Enregistrement Universel
La Société ayant fait approuver par l’AMF un document de référence au moins deux exercices financiers de suite et ayant par la suite
déposé un tel document tous les ans, le présent document d’enregistrement universel a été déposé sans approbation préalable de
l’AMF, conformément à l’article 9.3 du Règlement (UE) 2017/1129 du Parlement Européen et du Conseil du 14 juin 2017. Il peut
cependant être revu a posteriori par l’Autorité des marchés financiers, autorité compétente, lorsque cette dernière l’estime
nécessaire.
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2 Contrôleurs légaux des comptes
2.1 Commissaires aux comptes
Co-Commissaire aux comptes titulaire
Ernst & Young et Autres
Représenté par Monsieur Cédric Garcia
Tour First - 1-2 place des Saisons
92037 Paris La Défense Cedex
Date de début du premier mandat : nomination lors des décisions de l’associé unique du 27 avril 2012
Durée du mandat en cours : 6 exercices à compter du jour de son renouvellement (décisions de l’assemblée générale mixte du 13
juin 2018)
Date d'expiration du mandat en cours : à l'issue de l'assemblée générale des actionnaires statuant sur les comptes de l'exercice clos
le 31 décembre 2023.
Co-Commissaire aux comptes titulaire
SA RBB business advisors
Représenté par Monsieur Marc Baijot
133 bis rue de l'Université, 75007 Paris
Date de début du premier mandat : nomination lors de l'assemblée générale des actionnaires du 17 septembre 2014
Durée du mandat en cours : 6 exercices à compter du jour de son renouvellement (décision de l’assemblée générale mixte du 16 juin
2020)
Date d'expiration du mandat en cours : à l'issue de l'assemblée générale des actionnaires statuant sur les comptes de l'exercice clos
le 31 décembre 2025.
2.2 Information sur les contrôleurs légaux ayant démissionné, ayant été écartés ou
n’ayant pas été renouvelés
Néant
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3 FACTEURS DE RISQUES
La Société exerce ses activités dans un environnement en constante évolution, qui comporte de nombreux risques, dont certains
échappent à son contrôle.
Les investisseurs sont invités à prendre en considération l’ensemble des informations figurant dans le présent Document
d’Enregistrement Universel, y compris les facteurs de risques décrits dans le présent chapitre, avant de décider d’acquérir ou de
souscrire des actions de la Société.
Les facteurs de risque figurant dans le présent Document d’Enregistrement Universel se limitent aux seuls risques que la Société
estime, à la date du présent document, comme lui étant spécifiques et/ou à ses valeurs mobilières et qui sont importants pour la
prise d’une décision d’investissement en connaissance de cause, tels que corroborés par le contenu du présent Document
d’Enregistrement Universel et tels qu’ils pourront être corroborés par ceux indiqués dans une future note relative aux valeurs
mobilières.
Lors de l’établissement du présent document, la Société a évalué l’importance des facteurs de risque en fonction de la probabilité de
les voir se matérialiser et de l’ampleur estimée de leur impact négatif. Elle a ainsi catégorisé les différents risques selon son modèle
scientifique et économique, à savoir :
-
-
-
Les risques liés au développement de ses candidats-médicaments : la Société travaille sur des candidats-médicaments aux
stades pré-clinique et clinique, ce qui implique certains risques spécifiques liés à de la recherche expérimentale et théorique,
ou à des phases précoces de vérification des propriétés d’un possible futur médicament ;
Les risques liés à la stratégie de partenariat : la Société dispose à ce jour de trois produits en partenariat (avec Boehringer
Ingelheim, Servier et Veloxis), ce qui implique différents risques inhérents aux relations avec ses partenaires et aux phases de
développement à mener ;
Les risques liés à la commercialisation de médicaments : la Société travaille dans la perspective d’une future commercialisation
de candidats-médicaments, dans le cadre de ses partenariats ou pour des produits qu’elle pourrait commercialiser elle-même
sur certaines zones géographiques ; dans tous les cas, cela suppose d’obtenir les autorisations réglementaires nécessaires à
cette commercialisation ;
-
-
Les risques liés aux droits de propriété intellectuelle : étant dans un domaine de recherche, la Société est très exposée aux
risques relatifs à la protection de sa propriété intellectuelle, principalement à ses brevets mais aussi aux autres éléments de
propriété intellectuelle ;
Les risques liés aux besoins en capital : les programmes de recherche sont très consommateurs de capitaux et sans argent frais,
la Société ne pourrait pas poursuivre l’ensemble de ses programmes et projets. Si la Société a pu profiter des ressources
générées par les accords de licences, elle a également choisi de saisir les opportunités de marché en réalisant, fin 2020, une
levée de fonds à destination des investisseurs institutionnels pour 18,6 millions d’euros. Compte-tenu de ses projets, la Société
aura probablement besoin de capitaux supplémentaires et un financement sur les marchés pourrait entrainer une nouvelle
dilution actionnariale.
Les risques décrits dans le Document d’enregistrement universel sont ceux identifiés par la Société comme susceptibles d’affecter de
manière significative son activité, ses perspectives, sa situation financière, ses résultats ou sa capacité à réaliser ses objectifs.
Le comité d’audit a ainsi revu la cartographie des risques établie par la Direction de la Société. Le présent chapitre, établi en cohérence
avec cette cartographie, a été soumis au comité d’audit lors de sa réunion du 28 mars 2022.
La Société attire toutefois l’attention des investisseurs sur le fait que, en application de l’article 16 du Règlement Prospectus
n°2017/1129, seuls les risques les plus significatifs sont cités et donc la liste des risques présentée dans cette section n’est pas
exhaustive et que d’autres risques, actuellement inconnus ou jugés peu susceptibles, à la date du présent Document
d’Enregistrement Universel, d’avoir un effet défavorable significatif sur la Société, son activité, ses perspectives, sa situation
financière, ses résultats et son développement, peuvent exister ou pourraient survenir.
Le tableau ci-dessous présente de manière synthétique les principaux risques organisés selon les 5 catégories décrites ci-dessus. Dans
chacune des catégories, les risques résiduels demeurant après mise en oeuvre de mesures de gestion, sont classés selon le niveau de
criticité (combinaison de la probabilité d’occurrence et de l’impact estimé) évalué lors de la cartographie des risques. Seuls les risques
évalués avec un niveau de criticité « significatifs » sont détaillés dans le présent chapitre.
L'appréciation de ce niveau d'importance peut être modifiée à tout moment, notamment en raison de la survenance de faits
nouveaux.
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Note importante
À la date du présent Document d’enregistrement universel, la Société considère être exposée de manière limitée à des risques sur ses
opérations en raison de l’épidémie dite Covid-19 (ou tout autre risque de nature pandémique) et du conflit russo-ukrainien.
Cependant, elle n’exclut pas qu’une réactivation des mesures de confinement prises par les états et gouvernements ou qu’un maintien ou un
accroissement des sanctions mises en place contre la Russie, ou une extension plus large du conflit impliquant d’autres pays puissent affecter
la bonne marche de ses activités sous-traitées, notamment la conduite des essais cliniques et les opérations de production. Par ailleurs, l’effet
de ces évènements sur les marchés financiers mondiaux pourrait impacter à court-terme sa capacité à se financer sur les marchés de capitaux
et, de ce fait, la conduite de ses activités. La Société a ainsi identifié quatre risques susceptibles d’être aggravés par ce contexte : ils sont
indiqués par un astérisque (*) dans la matrice et le tableau ci-dessous, et les circonstances d’aggravation sont détaillées dans la section
correspondante.
Risques liés au développement de nos candidats-
médicaments
Probabilité
d’occurence
3.1
Impact estimé
3.1.1
3.1.2
Risques liés au développement des produits
Élevée
Élevée
Élevé*
Élevé*
Risques liés
à la réalisation de phases cliniques et
précliniques de ses produits en développement
Risques de défaut de sous-traitance (et notamment ceux liés
3.1.3
3.1.4
3.1.5
à
l’externalisation des études cliniques et de la Élevée
Élevé
fabrication des produits)
Risque de dépendance ou de retard opérationnel vis-à-vis
des programmes en développement
Élevée
Modéré
Élevé
Risques liés aux approches immuno-thérapeutiques
retenues par la Société
Modérée
3.2
Risques liés à la stratégie de partenariat
Risques liés à la recherche et à la dépendance vis-à-vis de
partenariats actuels et futurs
3.2.1
Élevée
Faible
Élevé*
Risques liés à des conflits potentiels pouvant affecter les
relations de la Société avec ses licenciés
3.2.2
Modéré
3.3
Risques liés à la commercialisation
Risques liés à l’obtention d’une Autorisation de Mise sur le
Marché (AMM)
Risques liés à l’absence de réussite commerciale des produits Élevée
3.3.1
3.3.2
Élevée
Modéré
Modéré
Risques liés à l’évolution des politiques de remboursement
3.3.3
Élevée
Modéré
des médicaments
3.4
Risques liés aux droits de propriété intellectuelle
Risques liés à une protection incertaine des brevets et autres
Modéré
3.4.1
3.4.2
Élevé
droits de propriété intellectuelle
Risques liés à la mise en jeu de la responsabilité en particulier
Modéré
Élevé
Élevé
en matière de responsabilité du fait des produits
Risques liés à des brevets et des droits de propriété
3.4.3
Faible
intellectuelle détenus par des tiers
3.5
Risques liés aux besoins en capital
3.5.1
Risques liés au besoin de financement de l’activité
Élevée
Critique*
Risques liés à l’accès aux subventions publiques et au crédit
d’impôt recherche
Valorisation des actifs incorporels et tests de dépréciation
3.5.2
3.5.3
Modéré
Modéré
Modéré
Modéré
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La situation décrite est toutefois soumise à des évolutions en cours et peut évoluer, même de manière significative, à tout moment.
Notamment, l’émergence et l’expansion du coronavirus début 2020 ont affecté l’environnement économique mondial. A ce stade, la
direction ne peut évaluer de façon fiable les impacts que pourrait avoir cette crise sur l’activité du Groupe si elle venait à perdurer
dans le temps. Toutefois, selon la Direction, l’impact moyen terme devrait être modéré et ne remettrait pas en cause la continuité
d’exploitation. Si la crise perdurait encore, les impacts pourraient être les suivants :
-
Le rythme de recrutement dans le cadre des essais cliniques pourrait de nouveau être réduit compte tenu des dispositions
prises dans les hôpitaux qui se dédient à la lutte contre la Covid-19 ;
-
La Société pourrait également subir les politiques de priorisation de sous-traitants, notamment pour la production de lots
cliniques de ses produits.
Outre ce risque, il convient de préciser certains risques au regard des évolutions de la Société depuis la publication de son Document
d’enregistrement universel :
3.1 Risques liés au développement de nos candidats-médicaments
L’activité de la Société OSE Immunotherapeutics se situe dans le secteur des biotechnologies et en particulier dans le domaine de
l'immunothérapie. La Société développe des néoépitopes stimulant spécifiquement les lymphocytes T (petits peptides d’intérêt issus
d’antigènes tumoraux – Tedopi®, CoVepiT) et des biothérapies agonistes ou antagonistes de cibles immunologiques permettant un
blocage ou une activation des réponses immunes. Elle combine ainsi une expertise en recherche et en développement dans les
domaines de l'Immunorégulation et de l'Immunoactivation, avec des équipes complémentaires développant des projets aux stades
de démarrage et plus avancés en clinique.
3.3.1 Risques liés au développement des produits
La capacité de la Société à effectuer des choix stratégiques et scientifiques judicieux tels que le choix d’une indication pour un
médicament donné, le choix d’un partenaire ou bien encore le choix d’un médicament aux passages des stades de développement,
est primordiale pour assurer la poursuite des activités de la Société. L’organisation des différents organes de direction, ainsi que
l’appel à des expertises externes, visent à limiter le risque et donc à optimiser la prise de décision.
La Société mène des programmes précliniques et cliniques devant conduire à terme à la commercialisation d’options thérapeutiques
en immuno-oncologie et dans les maladies auto-immunes. Le développement d’un produit est un processus long et coûteux se
déroulant en plusieurs phases, et dont l’issue est incertaine. L’objectif est de démontrer le bénéfice thérapeutique apporté par le
produit avec une bonne tolérance pour une ou plusieurs indications données, par rapport aux produits existants ou en
développement.
Chaque essai clinique chez l’homme fait l’objet d’une autorisation préalable et/ou d’un contrôle a posteriori et l’ensemble des
données de développement est évalué par les autorités règlementaires compétentes, selon son plan de développement (notamment
l’EMA - European Medicines Agency, et la FDA – Food & Drug Administration).
Ces autorités réglementaires pourraient empêcher la Société d’entreprendre des essais cliniques ou de poursuivre un développement
clinique s’il est avéré que les données présentées n’ont pas été produites en conformité avec la règlementation applicable ou si elles
considèrent que le rapport entre les bénéfices escomptés du produit et ses risques éventuels n’est pas suffisant pour justifier l’essai.
A titre d’exemple, la Société entend discuter avec les autorités de santé réglementaires (FDA et EMA) pour analyser les résultats
cliniques positifs de l’étude Atalante 1, et déterminer les meilleures options pour poursuivre le développement de Tedopi® et
maximiser les données positives obtenues en matière de ratio bénéfice/risque.
De plus, la Société pourrait choisir, ou les autorités réglementaires pourraient demander à la Société, de suspendre ou de mettre fin
à des essais cliniques si les patients étaient exposés à des risques imprévus et graves. Des décès et d’autres événements indésirables,
liés ou non au traitement faisant l’objet de l’essai, pourraient se produire et imposer à la Société de retarder ou d’interrompre cet
essai et ainsi l’empêcher de poursuivre le développement de son produit dans l’indication ciblée, voire dans d’autres indications.
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Par ailleurs, la réalisation des essais cliniques et la capacité à recruter des patients dans ces essais dépendent de nombreux facteurs
comme :
-
-
-
-
-
-
-
La nature de l’indication ciblée ;
Le nombre de patients affectés par la pathologie ciblée et éligibles au traitement ;
L’évolution de la pathologie des patients inclus dans les essais ;
L’existence d’autres essais cliniques visant la même population ;
La capacité à convaincre des investigateurs cliniques à recruter des patients dans les essais ;
La possibilité de recruter et de traiter des patients sur un centre d’investigation clinique donné ;
La disponibilité de quantités suffisantes du produit à l’étude.
Le nombre de patients pouvant et souhaitant participer à un essai clinique est limité et le recrutement peut se révéler difficile et lent,
entraînant des délais excessifs de réalisation de l’essai. Afin de pallier cette difficulté, la Société peut être amenée à multiplier les
centres cliniques ou les prestataires, ce qui est un facteur de complexité du suivi et de renchérissement du coût de l’essai.
Par ailleurs, la souche de coronavirus Covid-19, qui se propage dans de nombreux pays dont la France, ou une crise équivalente,
pourrait entraîner un prolongement de la durée des essais cliniques en cours ou plus largement des perturbations qui seraient
susceptibles d'avoir un effet défavorable significatif sur l’activité de la Société et sur ses essais cliniques, notamment :
-
-
Des retards ou difficultés dans le recrutement des patients pour ses essais cliniques ;
Des retards ou difficultés dans le lancement de sites cliniques, y compris des difficultés dans le recrutement d’investigateurs et
du personnel des sites cliniques ;
-
Le détournement des ressources de soins de santé de la conduite des essais cliniques, notamment le détournement des
hôpitaux servant de sites pour les essais cliniques de la Société et du personnel hospitalier soutenant la conduite de ces essais
cliniques ;
-
-
L’interruption d’activités clés liées aux essais cliniques, telles que la surveillance des sites d’essais cliniques, en raison des
restrictions de voyages imposées ou recommandées par les autorités fédérales ou étatiques, employeurs ou autres ;
Des limitations dans les ressources humaines qui seraient habituellement concentrées sur la conduite des essais cliniques de la
Société, notamment en raison de la maladie d’employés ou de membres de leur famille ou la volonté des employés d’éviter
tout contact avec d'importants groupes de personnes.
C’est par exemple ce que la Société a dû décider lorsqu’elle a, conjointement avec le Comité indépendant d’experts scientifiques
(IDMC, Independant Data Monitoring Committee)1 et le Comité de pilotage de l’essai, analysé l’impact potentiel de l’épidémie de
Covid-19 sur l’essai Atalante 1. En raison du risque accru de la Covid-19 sur les patients atteints d’un cancer du poumon avancé et de
l’impact potentiel sur les données de l’essai, sur la recommandation de l’IDMC et du Comité de pilotage d’Atalante 1, OSE
Immunotherapeutics a décidé, en avril 2020, l’arrêt volontaire et définitif du screening et de l’inclusion de nouveaux patients dans
l’étape 2 initialement prévue dans l’essai et qui n’a donc pas été conduite. Cet essai a été ensuite analysé par étapes prévues dans
le protocole. La société a pu analyser les résultats de l’étape 1 de l’étude, présentés lors du congrès de l’ESMO ( congrès Européen
d’oncologie clinique ) en septembre 2020. L’atteinte du critère principal de l’étude en termes de taux de survie à 12 mois, était au-
dessus des seuils définis dans cette première étape (suivant une méthode d’analyse en deux étapes dites de Fleming) avec 46% de
survie à un an pour le groupe Tedopi® versus 36 % dans le bras chimiothérapie (docetaxel / pemetrexed) avec un bon rapport
bénéfices/risques. L’analyse de cette étape 1 a permis d’identifier une population d’intérêt dans l’étape 2, ceux en résistance
secondaire aux traitements par checkppoint inhibiteurs qui stimulent les Lymphocytes T de façon non spécifique. Le rationnel
scientifique d’activité était logique du fait de l’activité de Tedopi® capable de restimuler des réponses T spécifiques ( présentation
des résultats en septembre 2021 au congrès de l’ESMO). Il s’agit donc des patients en résistance secondaire (après échec d’une
séquence de chimiothérapie à base de platine suivi d’un échec d’un checkpoint inhibiteur donné en deuxième ligne). Ces patients
ayant eu un bénéfice clinique sous checkpoint sont définis comme en résistance secondaire (un traitement par Checkpoint Inhibiteur
donné plus de 12 semaines avec un bénéfice clinique, suivant les recommandations d’un Task-force d’un groupe d’experts
internationaux spécialisés dans l’immunothérapie du cancer (SITC :Society for Immunotherapy of Cancer ), la résistance primaire à
ces traitements immunologiques par checkpoints inhibiteurs étant définie par pas de bénéfice clinique et un traitement donné
moins de 12 semaines. .
1Comme prévu dans le protocole de l’essai Atalante 1, un « Independant Data Monitoring Committee » (IDMC) est en charge de revoir
régulièrement les données collectées tout au long de l’essai. Ce comité indépendant d’experts scientifiques, habituel dans les grands
essais cliniques multicentriques randomisés, est chargé d’évaluer l’avancement de l’étude, les données de tolérance et les principaux
critères d’efficacité dans l’intérêt des patients.
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C’est également la pandémie de Covid-19 qui a obligé à suspendre temporairement en mars 2020 le screening et le recrutement de
nouveaux patients dans TEDOPaM. Après une revue des données collectées avant fin mars 2020 selon le protocole initial (Tedopi®
seul ou en combinaison avec un checkpoint inhibiteur Opdivo® ou seul ou versus chimiothérapie par FOLFIRI), les inclusions ont repris
au 2ème trimestre 2021 selon un protocole amendé comparant Tedopi® en combinaison avec FOLFIRI versus FOLFIRI, après
traitement par FOLFIRINOX .
Outre les risques listés ci-dessus, et dans le cadre des essais cliniques menés par la Société dans des pays qui subissent un effet accru
du coronavirus Covid-19, la Société pourrait également rencontrer les effets défavorables suivants :
-
-
-
Des retards, de la part des autorités administratives, dans l’obtention d'autorisations nécessaires au lancement des essais
cliniques prévus par la Société ;
Des retards de réception par les sites cliniques des fournitures et du matériel nécessaires à la réalisation des essais cliniques de
la Société ;
L’interruption du commerce maritime mondial qui pourrait affecter le transport des matériaux d'essais cliniques, tels que les
médicaments expérimentaux et les médicaments servant de base de comparaison utilisés pour les essais cliniques de la
Société ;
-
-
-
Des changements de réglementations locales en raison des mesures prises au regard de l’épidémie de coronavirus COVID-19,
qui pourraient obliger la Société à modifier les modalités de ses essais cliniques, pouvant ainsi entraîner des coûts imprévus,
voire l’interruption de ces derniers ;
Des retards au niveau des interactions nécessaires avec les autorités locales, les comités d’éthique ou d’autres organismes
importants et tiers cocontractants en raison de limitations au niveau des ressources humaines ou de congés forcés d’employés
d’État ;
Le refus des autorités réglementaires d’accepter les données provenant d'essais cliniques menés dans ces zones géographiques
touchées.
Ces mêmes perturbations pourraient se matérialiser en cas d’apparition d’une autre maladie contagieuse ou d’une autre souche d’un
virus.
Pour les essais dont tout ou partie de la réalisation est confiée à des prestataires, la Société dépend de la capacité de ceux-ci à
effectuer leurs prestations dans les conditions et les délais convenus. L’éloignement ou la distribution géographique des centres
d’investigation clinique peuvent soulever des difficultés opérationnelles et logistiques, ce qui pourrait entraîner des coûts et délais.
Les perturbations liées à la crise sanitaire de la Covid-19 décrites ci-dessus ou une crise équivalente pourraient affecter de la même
manière les prestataires de la Société (cf. également 3.1.3 ci-dessous).
Les essais cliniques sont coûteux. Si les résultats de ces essais ne sont pas satisfaisants ou concluants, la Société pourrait être amenée
à devoir choisir entre l’abandon du programme, entraînant la perte de l’investissement financier et le temps correspondant, ou sa
poursuite, sans garantie que les dépenses supplémentaires ainsi engagées permettent d’aboutir.
De nombreuses Sociétés pharmaceutiques ont subi d’importants revers lors d’essais cliniques, y compris à un stade avancé ou lors
de la procédure d’autorisation réglementaire, même après des résultats prometteurs.
L’incapacité de la Société à réaliser et à achever des essais cliniques avec succès pourrait avoir un effet défavorable significatif sur
son activité, ses perspectives, sa situation financière, ses résultats et son développement. Bien qu’il s’agisse de risques communs à
tous les acteurs de l’industrie pharmaceutique, ils sont d’autant plus significatifs pour la Société que ses capacités financières et
humaines sont limitées.
Par ailleurs, la communication de résultats intermédiaires ou finaux erronés d’études cliniques pourrait avoir des conséquences
importantes sur la réputation de la Société vis-à-vis de publics clefs tels que le monde scientifique et médical, les sociétés
pharmaceutiques ou les marchés financiers. La définition et la mise en œuvre d’un plan de communication intégrant un processus
de revue des données sortantes limitent ce risque.
Ce risque est particulièrement sensible aux risques géopolitiques, notamment en ce qui concerne l’accès aux matières premières à
des coûts raisonnables, ou le renchérissement du coût de l'énergie. Une aggravation de la situation de crise sanitaire en 2022 de
même qu’un maintien ou un accroissement des sanctions économiques mises en place contre la Russie dans le cadre du conflit russo-
ukrainien, ou une extension plus large du conflit impliquant d’autres pays pourraient amplifier ce risque de manière significative. Ces
facteurs externes pourraient avoir un impact significatif à court-terme sur la capacité de la Société à achever ses essais cliniques et,
de ce fait, sur la conduite de ses activités.
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3.1.2 Risques liés à la réalisation de phases cliniques et précliniques de ses produits en développement
Les risques rencontrés sont liés aux risques de recherche et développement de produits innovants – néoépitopes (petits peptides
selectifs), anticorps monoclonaux ou anticorps bi-spécifiques agonistes ou antagonistes, en immuno-oncologie et dans les maladies
Immuno -inflammatoires .
Les risques de développement pour ces produits de biotechnologie sont liés à des étapes de développement à franchir : humanisation
de l’anticorps et bioproduction - étapes de développement pharmaceutique - étapes de pharmaco-toxicologie - différentes étapes
cliniques en vue de réaliser un dossier d’enregistrement dans une indication clinique précise.
EN PHASE CLINIQUE
COMBINAISON D’EPITOPES POUR UNE ACTIVATION SPECIFIQUE DES LYMPHOCYTES T :TEDOPI® en IMMUNO -
ONCOLOGIE
Résultats positifs de l’essai clinique de phase 3 dans le cancer du poumon non à petites cellules
Tedopi®, une association innovante de néo-épitopes (peptides) pour une activation spécifique des lymphocytes T :thérapeutique,
est une combinaison brevetée de 10 néo-épitopes sélectionnés et optimisés à partir de 5 antigènes tumoraux (technologie
Memopi®). Ces 10 néo-épitopes génèrent une réponse spécifique des cellules T cytotoxiques dirigées contre les cellules cancéreuses
qui expriment au moins un de ces antigènes tumoraux. Les épitopes sélectionnés sont optimisés chimiquement et combinés pour
éviter des phénomènes de tolérance immune (on parle alors de « néo-épitopes »). Tedopi® est un traitement qui s’adresse
uniquement aux patients HLA–A2+, un des récepteurs clés de la réponse T cytotoxique avec le récepteur des cellules T (TCR). Ce
récepteur HLA A2 est responsable de la reconnaissance des épitopes avec le récepteur TCR et entraîne l’activation du lymphocyte T
cytotoxique
L’essai international de Phase 3 de Tedopi®, Atalante 1, visait à évaluer les bénéfices du produit chez des patients HLA-A2 positifs en
2ème ou 3ème ligne de traitement versus une chimiothérapie de 2ème ou 3ème ligne (docetaxel ou pemetrexed) dans le cancer du
poumon non à petites cellules, en stade IIIB invasif ou IV métastatique, après échec d’un traitement par checkpoint inhibiteur (ou
inhibiteur de point de contrôle) anti-PD-1 et anti-PD-L1. Le critère d’évaluation principal est la survie globale.
Les résultats positifs de l’étape 1 de l’essai de Phase 3 de Tedopi® (Atalante 1), présentés à l’ESMO (European Society for Medical
Oncology) 2020 (Giaconne et al, ESMO 2020 #1260MO), ont permis d’identifier une « population d’intérêt » (PoI : Population of
Interest) en résistance secondaire, définie par un échec après un minimum de 12 semaines après un traitement par checkpoint
inhibiteur immunitaire administré en séquentiel avec une chimiothérapie à base de platine. Cette population d’intérêt a été
sélectionnée comme la population principale pour l’analyse finale.
Les résultats finaux positifs de l’essai Atalante 1 ont été présentés en session oraleau congrès de l’ESMO 2021 septembre 2021 :
“Activity of OSE-2101 in HLA-A2+ non-small cell lung cancer (NSCLC) patients after failure to immune checkpoint inhibitors (IO): Final
results of Phase 3 Atalante-1 randomised trial”
Au total, 219 patients ont été inclus dans l’étude Atalante 1. Parmi ces patients, 183 (84 %) ont reçu un traitement séquentiel
immunothérapie / chimiothérapie dont 118 (54 %) répondaient à la définition de « population d’intérêt en résistance secondaire»
et, par ailleurs, présentaient d’autres caractéristiques cliniques de référence similaires à celles de la population globale d’Atalante 1.
La survie globale était significativement améliorée par rapport à une chimiothérapie (docetaxel /pemetrexed) avec un ratio
bénéfice/risque favorable et une bonne qualité de vie chez des patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules, en
résistance secondaire aux checkpoints inhibiteurs immunitaires donnés en dexuième ligne, une population de patients difficiles à
traiter et à fort besoin médical
Sur la base de ces résultats, OSE Immunotherapeutics prépare un dossier d’accès précoce qui sera proposé aux Agences
réglementaires en 2022, et leur présentera également un projet d’essai additionnel de phase 3 en résistance secondaire après échec
d’un checkpoint inhibiteur, cette fois en première ligne de traitement, une indication devenue la plus fréquente, mais toujours à fort
besoin médical.
En parallèle, compte tenu d’un renforcement significatif de la valeur de Tedopi® grâce à ces résultats positifs de phase 3, la Société
poursuit l’exploration d’opportunités de partenariats potentiels pour le produit.
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Cancer du poumon non à petites cellules après une première ligne de chimio-immunothérapie
En parallèle, en mai 2021, OSE Immunotherapeutics a obtenu l’autorisation de l’Agence Italienne du médicament (Agenzia Italiana
del Farmaco, AIFA) et du Comité d’éthique pour démarrer un nouvel essai clinique de phase 2 évaluant Tedopi® en combinaison avec
Opdivo® (nivolumab), un checkpoint inhibiteur ciblant le récepteur PD-1 de Bristol Myers Squibb, ou avec une chimiothérapie en
traitement de deuxième ligne chez les patients HLA-A2 positifs atteints d’un cancer du poumon métastatique non à petites cellules
après une première ligne de chimio-immunothérapie. Cet essai clinique est mené sous la promotion de la fondation italienne en
oncologie, FoRT, avec le soutien de Bristol Myers Squibb et d’OSE Immunotherapeutics.
L’essai est en cours et le premier patient a été inclus dans l’étude en novembre 2021.
Cancer du pancréas
Tedopi® est évalué dans un essai clinique de phase 2, essai TEDOPaM mené sous la promotion du groupe coopérateur en oncologie
GERCOR chez des patients HLA-A2 positifs atteints d’un cancer du pancréas localement avancé.
En raison de la pandémie de Covid-19, le screening et le recrutement de nouveaux patients dans TEDOPaM avaient été suspendus
temporairement en mars 2020. Après une revue des données collectées avant fin mars 2020 selon le protocole initial (Tedopi® seul
ou en combinaison avec Opdivo® versus chimiothérapie par FOLFIRI), le Comité indépendant d’experts scientifiques de l’essai
(IDMC, « Independent Data Monitoring Committee ») avait recommandé d’arrêter l’évaluation du traitement par Opdivo® dans le
bras en combinaison avec Tedopi® et d’introduire un bras de traitement par chimiothérapie (FOLFIRI) en combinaison avec Tedopi®.
Les inclusions ont repris au 2ème trimestre 2021 selon un protocole amendé comparant Tedopi® en combinaison avec FOLFIRI versus
FOLFIRI, après traitement par FOLFIRINOX. Le critère principal de l’essai reste le taux de survie à un an.
* FOLFIRINOX : chimiothérapie associant acide folinique, fluorouracile, irinotecan et oxaliplatine
** FOLFIRI : chimiothérapie associant acide folinique, fluorouracile et irinotecan
Cancer de l’ovaire
En mars 2021, l’Agence Nationale de Sécurité du Médicament (ANSM) et le Comité de Protection des Personnes (CPP) ont donné leur
autorisation pour démarrer un nouvel essai clinique de Phase 2 évaluant Tedopi® en monothérapie et en combinaison avec Keytruda®
(pembrolizumab), un checkpoint inhibiteur immunitaire anti-PD-1 de Merck, en traitement de maintenance après chimiothérapie
chez des patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire, en situation de première ou de deuxième rechute platine sensible, dont la
maladie est contrôlée après chimiothérapie avec platine et ayant déjà reçu un traitement par bevacizumab et inhibiteur de PARP.
L’essai TEDOVA est mené sous la promotion du groupe coopérateur ARCAGY-GINECO.
Il est prévu d’inclure 180 patientes dans l’étude, dont la première a été randomisée en août 2021, et les données sont attendues
début 2025.
Le risque principal sur Tedopi® malgré une survie globale significativement améliorée par rapport à une chimiothérapie est lié
plus spécifiquement à l’essai de phase 3 interrompu du fait de la pandémie de COVID 19, avec un rapport bénéfices/risques sur
une population particulière en résistance secondaire aux checkpoints inhibiteurs pouvant donner lieu à des demandes
supplémentaires des agences du médicament en Europe et aux Etats-Unis.
CoVepiT : COMBINAISON D’EPITOPES VIRAUX POUR UNE ACTIVATION SPECIFIQUE DES LYMPHOCYTES T
CoVepiT, vaccin prophylactique multi-cibles et de protection à long terme, a été développé à partir d’épitopes issus de
protéines virales pour lutter contre les infections au SARS-CoV-2, le virus responsable de la Covid-19. Ce vaccin est
composé de fragments de peptides sélectionnés (épitopes) et optimisés par des algorithmes d’intelligence artificielle pour accroître
la réponse immune et induire une forte réponse mémoire des cellules T.
CoVepiT s’appuie sur la technologie propriétaire Memopi®, dont l’efficacité et la tolérance ont déjà été validées pour un autre produit
l’étude clinique de phase 3 de Tedopi®, combinaison de néo-épitopes antitumorale, chez des patients atteints de cancer du poumon
non à petites cellules.
Les résultats des études précliniques et ex vivo chez l’homme menées avec CoVepiT ont montré :
-
Des données qui soutiennent le potentiel de CoVepiT à devenir un vaccin innovant et différencié contre la Covid-19, basé sur
une technologie d’induction des lymphocytes T mémoires contre des cibles multiples du virus SARS-CoV-2.
-
Des résultats qui démontrent que CoVepiT permet de générer des cellules T mémoires sentinelles résidentes des tissus
barrières, comme les voies respiratoires et le poumon, associées à une immunité protectrice à long terme.
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-
-
Des signaux prometteurs d’efficacité orientent le développement chez les patients immunodéprimés présentant une faible
réponse anticorps aux vaccins anti-COVID déjà présents sur le marché.
L’émergence de nouveaux variants mutés du coronavirus renforce l’approche multi-épitopes contre 11 protéines du virus pour
générer une réponse des lymphocytes T.
Ces résultats d’études précliniques et ex vivo chez l’homme, et l’émergence probable de nouveaux variants de SARS-CoV-2,
constituaient un rationnel solide pour poursuivre le développement de CoVepiT, un vaccin contre la Covid-19 basé sur une
technologie vaccinale qui induit une réponse durable des lymphocytes T mémoires contre des cibles multiples du coronavirus. Le 1er
avril 2021, OSE Immunotherapeutics a reçu l’autorisation de l’Agence Fédérale des Médicaments et des Produits de Santé (AFMPS)
et du Comité d’éthique belges pour démarrer un essai clinique de Phase 1 évaluant la tolérance, la réactogénicité et l’immunogénicité
du vaccin chez 48 adultes volontaires sains précédemment vaccinés ou non par un vaccin déjà autorisé contre la COVID-19.
En juillet 2021, la Société a suspendu volontairement, par précaution, le recrutement et l’administration de CoVepiT dans cet essai
en raison d’un nombre limité d’effets indésirables (indurations de type nodules au point d’injection) de grade 1 et d’un effet
indésirable de grade 2 chez un participant. Les données ont ensuite été analysées régulièrement avec le Comité indépendant en
charge de l’évaluation de la sécurité de l’essai (Safety Monitoring Committee) et le centre investigateur de Gand (Belgique). Les
indurations ont été résolues en quelques semaines pour la plupart des participants (sans réaction systémique, sans fièvre, ni
inflammation, sans ulcération locale), le suivi se poursuit témoignant d’un bon profil de tolérance. Ce profil avec des indurations
fréquentes est proche de celui des vaccins qui induisent une réponse des cellules T (1, 2 , 3) et il est régulièrement lié à ce mécanisme
d’action T.
L’analyse positive de la réponse T immunitaire à long terme de CoVepiT a montré des résultats immunologiques à 6 mois positifs sur
la réponse T mémoire chez les sujets vaccinés (résultats annoncés le 16 mars 2022) :
-
-
-
Des résultats immunologiques long terme positifs à 6 mois chez des volontaires sains avec des fortes réponses T mémoires
contre les protéines du virus.
CoVepiT, à base de 13 peptides, induit une immunité durable contre une grande variété de protéines virales structurales et
non structurales.
Le vaccin reste indépendant des mutations identifiées dans les variants actuels et émergents.
En parallèle, la résolution des indurations locales liées au mécanisme d’action des cellules T et un bon profil de tolérance ont été
confirmés.
Pour les patients immunodéprimés, des nouveaux traitements comme les anticorps monoclonaux ou des traitements antiviraux sont
disponibles. Il est également recommandé d’effectuer régulièrement des injections de rappel des vaccins enregistrés chez cette
population fragile dont la réponse anticorps est déficiente. Avec ces nouveaux traitements disponibles et ces multiples rappels
vaccinaux recommandés chez ces patients, la poursuite du développement clinique de CoVepiT est rendue actuellement difficile.
S’appuyant sur les résultats positifs de réponse T à long terme, la stratégie de la Société est maintenant de sélectionner les peptides
les plus pertinents pour permettre une transposition industrielle plus simple pour pouvoir être prête face à une autre vague
pandémique liée à un nouveau variant préoccupant.
Les risques principaux sur CoVepiT sont liés à la sélection des peptides les plus pertinents et à la transposition industrielle.
(1) Pleguezuelos et al. 2020
(2) Rodo et al. PLoS Pathog 2019
(3) Heitmann, J. S. et al. Nature 2021
IMMUNO-ONCOLOGIE
BI 765063 (OSE-172) checkpoint inhibiteur myéloïde développé en partenariat de licence avec Boehringer Ingelheim
En phase 1 clinique d’expansion dans les tumeurs solides avancées,
BI 765063 (OSE-172) est un anticorps monoclonal antagoniste de la cible SIRPα, un récepteur fortement exprimé par les cellules
myéloïdes et les cellules macrophagiques suppressives présentes dans le microenvironnement tumoral et favorisant la croissance
tumorale. Ce checkpoint inhibiteur s’inscrit dans la transformation des cellules décrites comme « TAM » (Tumor-Associated
Macrophages), macrophages associés à la tumeur, et des cellules myéloïdes suppressives « MDSC » (Myeloid-Derived Suppressor
Cells) pour bloquer ces cellules à mauvais pronostic et les transformer en cellules de bon pronostic favorisant la pénétration des
cellules lymphocytaires T dans la tumeur. BI 765063 est en cours de phase 1 clinique dans les tumeurs solides avancées, le premier
patient ayant été inclus en juin 2019.
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Des résultats sur la Phase 1 d’escalade de dose en monothérapie présentés à l’ASCO le 20 mai 2021 ont montré une bonne tolérance
de BI 765063, inhibiteur firstin-class de SIRPα (signal regulatory protein α), une saturation durable de l’occupation des récepteurs
et une efficacité du produit en monothérapie. Un bénéfice clinique a été observé chez 45 % des patients évaluables selon les critères
RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours - critères d’évaluation de la réponse dans les tumeurs solides). Une réponse
partielle durable a été rapportée chez un patient atteint d’un carcinome hépatocellulaire avancé et une biopsie réalisée au cours du
traitement du répondeur a montré une augmentation de l’infiltration et de l’activation des cellules T CD8 ainsi qu’une augmentation
de l’expression de PD-L1 sur les cellules tumorales. Une étude d’escalade de dose de BI 765063 en combinaison avec Ezabenlimab
(antagoniste de PD1 de Boehringer Ingelheim) a permis de déterminer la dose recommandée pour la suite du développement en
Phase 2 clinique dans les tumeurs solides avancées. Sur cette base, la Société, avec son partenaire Boehringer Ingelheim, envisage
de poursuivre le développement clinique du produit en expansion de la phase 1 dans des tumeurs d’intérêt puis en phase 2.
Les risques sur BI 765063 sont liés aux résultats de son développement clinique et à la poursuite de son développement dans le
cadre d’un partenariat.
IIMMUNO --INFLAMMATION
FR104 projet mené en partenariat de licence avec la société Veloxis dans le domaine de la transplantation
En phase 1/2 clinique dans la transplantation rénale
FR104 est un immunomodulateur composé d’un fragment d’anticorps monoclonal optimisé ciblant le récepteur CD28, un élément
clé de la fonction de destruction des lymphocytes T effecteurs qui sont cette fois, délétères dans les maladies Immuno-
inflammatoires et la transplantation.
Les résultats de l’étude clinique de Phase 1 de FR104 ont montré une bonne tolérance clinique et biologique du produit. Son activité
immunosuppressive chez l’homme a démontré que le produit avait tout le potentiel pour montrer une activité clinique dans le
traitement de la transplantation et dans les maladies médiées par le système immunitaire.
En décembre 2020, l’Agence Nationale de Sécurité du Médicament et le Comité de Protection des Personnes ont donné leur
autorisation d’essai clinique de phase 1/2 évaluant FR104, administré pour la première fois chez des patients ayant reçu une
transplantation rénale de novo. Cette étude est menée dans le cadre d’un accord de collaboration entre OSE Immunotherapeutics et
le Centre Hospitalier Universitaire de Nantes qui en est le promoteur ( avec un soutien financier de la Société fournissant le produit
FR104 et assurant en particulier les frais de développement de pharmacocinétique et de pharmacodynamie).
Cette étude clinique de phase 1/2 vise à évaluer la sécurité, la tolérance, la pharmacocinétique, la pharmacodynamique et l’efficacité
de FR104 chez des patients ayant reçu une transplantation rénale de novo. Un suivi à long terme sera assuré pendant un an après la
fin de l’étude. L’efficacité et la tolérance à long terme du produit seront mesurées selon des critères de fonction rénale, d’incidence
de rejet et d’effets indésirables potentiels du FR104.
Cet essai sera mené sous la promotion du Centre Hospitalier Universitaire de Nantes. Le Professeur Gilles Blancho, qui dirige l’Institut
de Transplantation Urologie-Néphrologie (ITUN) au sein du CHU, en sera l’Investigateur Coordonnateur.
Le 26 avril 2021, OSE Immunotherapeutics a conclu un accord de licence mondial avec la société Veloxis Pharmaceuticals pour le
développement, la fabrication et la commercialisation de FR104, antagoniste de CD28, sur le marché de la transplantation d’organes.
Par cet accord, Veloxis prévoit de développer FR104 pour proposer une nouvelle option thérapeutique dans la prophylaxie du rejet
d’organe chez les patients ayant reçu une transplantation d’organe solide. Veloxis prendra en charge tous les coûts de production,
de développement et de commercialisation de FR104 dans les indications de transplantation.
Les risques sur FR104 sont liés aux résultats de son développement clinique dans la transplantation rénale et à la mise en place et
aux résultats d’un développement clinique dans une indication de maladie auto-immune. Les risques sur FR104 dans la
transplantation sont transférés à Veloxis dans le cadre du contrat de licence, OSE fournissant les premières doses nécessaires
(contre rémunération) et bénéficiant de milestones potentiels selon les différentes phases du développement, enregistrement et
commercialisation du produit.
OSE-127/S95011
En cours d’étude de phase 2 clinique dans la rectocolite hémorragique (promoteur OSE) et une autre étude de phase 2 dans la
maladie de Sjögren ( promoteur Servier), développé en partenariat avec Servier dans le cadre d’une option de licence
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OSE-127/S95011 est un anticorps monoclonal immunomodulateur qui vise le récepteur CD127, la chaîne alpha du récepteur de
l’Interleukine 7.
OSE-127/S95011 fait l’objet d’une option de licence en 2 étapes accordée à Servier fin 2016 pour son développement et sa
commercialisation dans les maladies auto-immunes. Cette option de licence permet de développer le produit jusqu’à la finalisation
d’une phase 2 clinique. Après des résultats cliniques positifs de phase 1 d’OSE-127/S95011 et l’exercice de l’option après l’étape 1 en
février 2019, une étude de phase 2 est en cours dans la rectocolite hémorragique depuis décembre 2020 sous la promotion d’OSE
Immunotherapeutics et une autre étude de phase 2 dans le syndrome de Sjögren, sous la promotion de Servier, dont le démarrage a
eu lieu en août 2021 avec l’iinclusion du premier patient dans l’essai de phase 2 évaluant l’efficacité et la tolérance d’OSE-127/S95011
dans le syndrome de Sjögren (promotion Servier).. L’exercice de l’option 2 est prévu à la finalisation de ces deux études de phase 2.
Servier, promoteur de l’étude Sjögren, est intéressé en priorité par les résultats de cette étude dans le syndrome de Sjögren.
Néanmoins, toutes les possibilités restent ouvertes en fonction des résultats dans les deux études sur la décision de Servier.
Le critère d'efficacité primaire de l’étude Sjögren est l’évolution du score total de l’indice ESSDAI entre le début de l'étude et la
semaine 13. L’indice ESSDAI (Eular Sjögren Syndrome Disease Activity Index) est un indice clinique administré par un médecin qui a
été validé pour évaluer objectivement les manifestations systémiques chez les patients atteints du syndrome de Sjögren primaire. Le
critère d'évaluation primaire de l’étude dans la rectocolite hémorragique est la modification du score Mayo modifié entre le début
de l'étude et les symptômes cliniques de la semaine 10 (sous-scores de la fréquence des selles et des saignements rectaux) en plus
du sous-score endoscopique. (cf www.clinicaltrials.gov)
La poursuite du développement après la phase 2, si l’étape 2 de cette option de licence est validée, sera assurée par Servier.
Les résultats de l’étude clinique de Phase 1 d’OSE-127/S95011 ont montré un bon profil de sécurité et de tolérance du produit. Tous
les paramètres de pharmacocinétique et de pharmacodynamique étaient cohérents et ont démontré une proportionnalité des doses
tout au long de l’escalade de doses jusqu’à 10 mg/kg. Néanmoins, l’efficacité d’OSE-127/S95011 devra être démontrée dans la suite
du développement clinique : dans la phase 2 en cours dans la rectocolite hémorragique sous la promotion d’OSE, et dans l’autre
phase 2 en cours dans le syndrome de Sjögren, sous la promotion de Servier.
Une analyse de futilité intérimaire a été menée, selon le protocole, chez les 50 premiers patients (soit 33 % du nombre total de
patients prévus dans l’étude) ayant terminé la phase d’induction de l’essai. Le critère principal de cette analyse portait sur l’efficacité
d’OSE-127/S95011 versus placebo évaluée selon la réduction du Score Mayo modifié (un index permettant d’évaluer l’activité de la
rectocolite hémorragique). En décembre 2021, sur la base des résultats d’efficacité et de tolérance de cette analyse, le Comité
indépendant d’experts scientifiques (IDMC, « Independant Data Monitoring Committee ») de l’essai a recommandé la poursuite de
l’étude évaluant OSE-127/S95011 chez des patients atteints de rectocolite hémorragique. En parallèle, comme déjà observé dans
l’essai de Phase 1 chez le volontaire sain, OSE-127/S95011 a montré un bon profil de sécurité et de tolérance chez tous les patients.
Suite à la recommandation de l’IDMC de l’essai, OSE Immunotherapeutics poursuit donc l’étude en cours.
Par ailleurs la présentation des premières données précliniques d’efficacité d’OSE-127 dans des modèles PDX (Patient- Derived
Xenograft) de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) à précurseurs B au congrès annuel d’un congrès d’hématologie , l’ASH
(American Society of Hematology) en décembre 2021.
Par ailleurs, si Servier décide de ne pas lever l’option 2 à l’issue de la phase 2 clinique, la poursuite du développement du produit
pourrait être compromise pour des raisons scientifiques (comme des nouvelles données non prévisibles à ce jour) ou non
scientifiques (liées par exemple à une nouvelle orientation stratégique de Servier).
Les risques sur OSE-127/S95011 sont liés aux résultats de son développement clinique et à la poursuite de son développement
dans le cadre d’un partenariat.
EN PHASE PRECLINIQUE
IMMUNO-ONCOLOGIE
CLEC-1
CLEC-1 (parmi les récepteurs CLR – C-type lectin receptors) est un point de contrôle myéloïde et une nouvelle cible thérapeutique
d’intérêt en immuno-oncologie. Des anticorps monoclonaux antagonistes qui bloquent ce nouveau signal « Don’t Eat Me » ont été
identifiés.
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Ces anticorps monoclonaux antagonistes de CLEC-1 permettent de lever des nouveaux freins sur la phagocytose des macrophages et
sur la présentation d’antigènes par les cellules dendritiques avec des effets antitumoraux établis, en particulier en synergie avec la
chimiothérapie.
Ce programme de recherche est mené en collaboration avec le Dr Elise Chiffoleau (CRTI, Centre de Recherche en Transplantation et
Immunologie, UMR - INSERM 1064, Centre Universitaire de Nantes).
Des premières données précliniques positives d’efficacité de CLEC-1 ont été présentées au 36ème congrès annuel du SITC (Society
for Immunotherapy of Cancer) en novembre 2021. Le poster, intitulé : “Preclinical efficacy of CLEC-1 antagonist as novel myeloid
immune checkpoint therapy for oncology”, décrit les résultats de ce programme de recherche : pour la première fois, une efficacité
préclinique significative des anticorps antagonistes de CLEC-1 est démontrée in vivo et en monothérapie dans un modèle tumoral
d’hépatocarcinome étudié sur des souris immunocompétentes.
BiCKI®
BiCKI® est une nouvelle plateforme d’inhibiteurs bispécifiques de points de contrôle visant le récepteur PD-1 et d’autres cibles
innovantes.
La nouvelle plateforme de protéines de fusion bispécifiques est construite autour d’une ossature centrale anti-PD-1 (OSE-279),
nouveau traitement de référence en oncologie, fusionnée à de nouvelles cibles d’immunothérapies, encore non divulguées à ce jour,
à l’exception du premier produit, une immunocytokine issu de cette plateforme : ciblant à la fois le récepteur PD-1 et l’interleukine
7 -l’IL-7 pour restaurer la fonction des cellules T épuisées, désarmer l’activité suppressive des cellules T régulatrices et pour accroître
les cellules souches T capables de reconstituer les cellules T mémoires et T effectrices au cœur de la tumeur. Cette thérapie pourra
répondre au fort besoin médical d’une population de patients atteints d’un cancer en résistance primaire ou secondaire aux
inhibiteurs de points de contrôle.. D’autres modalités thérapeutiques sont aussi en préparation pour modifier le micro-
environnement tumoral en délivrant, par exemple, des signaux de costimulation pour restaurer l’activité des lymphocytes T
antitumoraux ou encore rétablir les fonctions phagocytaires et de polarisation des macrophages.
Basée sur une technologie de plateforme d’anticorps bifonctionnels anti-PD-1, BiCKI® est conçue pour élargir le type de patients
répondeurs aux immunothérapies. Il s’agit de la deuxième génération d’inhibiteurs PD-(L)1 utilisés pour augmenter l’efficacité
antitumorale dans les cancers difficiles à traiter en visant des mécanismes d’échappement immunitaire non exploités.
OSE-279
OSE-279 est un anticorps monoclonal humanisé anti-PD-1. Il devrait entrer en phase clinique 1/2 en 2021 en immuno-oncologie.
Cela permettrait à la Société de détenir en propre un anti-PD-1 breveté qu’elle pourrait par la suite par exemple développer en
combinaison avec d’autres produits de son portefeuille.
IIMMUNO -INFLAMMATION
OSE-230
OSE-230 est un anticorps agoniste de ChemR23, ou « chemerin chemokine-like receptor 1 » (CMKLR1), un récepteur couplé aux
protéines G (GPCR) exprimé sur les cellules immunitaires myéloïdes modulatrices de l’inflammation. OSE-230 a le potentiel d’activer
les voies de résolution physiologiques de l’inflammation chronique et de restaurer l’intégrité du tissu pathologique.
Des données précliniques d’efficacité ont montré qu’OSE-230 est le premier anticorps monoclonal activateur de récepteurs
spécialisés de la résolution qui restaure l’hémostasie du tissu pathologique, son intégrité et ses fonctions. Le produit dispose d’un
fort potentiel thérapeutique dans de nombreuses pathologies chroniques.
Pour ces produits en développement préclinique, il existe un risque que leur évaluation ne permette pas de poursuivre leur
développement en clinique.
EN RECHERCHE & DEVELOPPEMENT
En R&D, la Société développe d’autres anticorps monoclonaux ou bifonctionnels agonistes ou antagonistes, visant de nouveaux
récepteurs d’intérêt en immuno-oncologie, dans les maladies auto-immunes et inflammatoires.
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Les risques liés à ces produits sont les risques habituels de la recherche et développement.
Pour identifier et valider des nouvelles cibles thérapeutiques, la Société travaille en étroite collaboration avec des centres de
recherche académiques et universitaires.
Les risques liés à ces collaborations académiques sont les risques habituels liés à la recherche.
3.1.3 Risques de défaut de sous-traitance (et notamment ceux liés à l’externalisation des études
cliniques et de la fabrication des produits)
La Société recourt à la sous-traitance dans le cadre de ses activités et notamment pour la réalisation des études cliniques en cours
pour les différents métiers impliqués ( suivi des essais, recrutement , suivi des bases de données, des analyses statistiques, de la
pharmacovigilance, des données d’analyses translationnelles etc.. ). En particulier pour les essais suivants : l’essai de phase 3 avec
Tedopi® dans le cancer du poumon dont l’étape 1 et l’étape 2 ont été positives dans la résistance secondaire, les essais sponsorisés
par des groupes d’investigateurs cliniques spécialisés : l’essai de phase 2 avec Tedopi® en combinaison thérapeutique dans le cancer
du poumon ( sponsor FoRT), dans le cancer du pancréas (sponsor Gercor), l’essai de phase 2 de Tedopi® en combinaison dans le
cancer de l’ovaire (sponsor Arcagy Gineco). l’essai de phase 2 d’OSE-127/S95011 dans la rectocolite hémorragique, l’essai de phase
1 et d’expansion de BI 765063 (OSE-172) dans les tumeurs solides avancées. La société sous-traite égalementla production de lots
cliniques de ces produits en cours de développement clinique dans des sociétés spécialisées .
La Société est amenée à confier à des sous-traitants la réalisation de certaines tâches y compris la gestion de ces essais cliniques ou
la fabrication des lots cliniques et le développement de procédés complexes qui doivent être très surveillés. Si ces sous-traitants
étaient défaillants dans le traitement de leurs tâches, les réalisaient de manière non efficace ou de manière plus lente que ce qui est
prévu ou habituellement nécessaire, la Société ne sera pas capable de produire, développer et commercialiser ses produits avec
succès.
Les principaux sous-traitants en charge de la gestion des essais cliniques ou la fabrication des lots cliniques sont des experts du
domaine, choisis après appel d’offres :
De plus, la dépendance vis-à-vis de fabricants tiers pose des risques supplémentaires auxquels la Société ne serait pas confrontée si
elle produisait elle-même ses produits, à savoir :
-
-
-
-
La non-conformité de ces tiers avec les normes réglementaires et de contrôle qualité ;
La violation des accords par ces tiers ;
La rupture ou le non-renouvellement de ces accords pour des raisons échappant à son contrôle ;
La faillite des sous-traitants arrêtant les prestations sans que la Société ait le temps de trouver une solution pour se retourner.
Si des produits fabriqués par des fournisseurs tiers s’avéraient non conformes aux normes réglementaires, des sanctions pourraient
être imposées à la Société. Ces sanctions pourraient inclure des amendes, des injonctions, des pénalités civiles, le refus des instances
réglementaires d’accorder l’AMM de ses produits, des retards, la suspension ou le retrait des autorisations, des révocations de
licence, la saisie ou le rappel de ses produits, des restrictions opérationnelles et des poursuites pénales, toutes ces mesures pouvant
avoir un impact négatif et considérable sur l’activité de la Société.
De plus, les contrats conclus avec les sous-traitants contiennent habituellement des clauses limitatives de responsabilité en leur
faveur, ce qui signifie que la Société pourrait ne pas obtenir de dédommagement complet des pertes éventuelles qu’elle pourrait
subir en cas de violation de ces engagements par les sous-traitants concernés.
Dans la mesure où la Société changerait de fabricants pour ses produits, il lui serait demandé de procéder à la revalidation du procédé
et des procédures de fabrication en conformité avec les normes de Bonnes Pratiques de Fabrication (« BPF ») en vigueur. Cette
revalidation pourrait être coûteuse, consommatrice de temps et pourrait requérir l’attention du personnel le plus qualifié de la
Société. Si la revalidation était refusée, la Société pourrait être contrainte de chercher un autre fournisseur, ce qui pourrait retarder
la production, le développement et la commercialisation de ses produits et accroître leurs coûts de fabrication.
De tels évènements pourraient avoir un effet défavorable significatif sur l’activité, les perspectives, la situation financière, les résultats
et le développement de la Société. Afin de limiter ces risques, la Société accorde la plus grande importance à la relation ainsi qu’à la
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communication avec ses sous-traitants. Les sous-traitants sont évalués et soumis à des audits stricts par les agences réglementaires
et par la Société.
Par ailleurs, la Société est dépendante de tiers pour l’approvisionnement de certains produits biologiques (y compris les
peptides/adjuvants) nécessaires à la fabrication de ses médicaments.
Même si la Société a pour politique de nouer des relations contractuelles à long terme avec ses fournisseurs stratégiques et de se
baser sur des fournisseurs de poids dans l’industrie pharmaceutique, son approvisionnement sur certains produits biologiques
pourrait être limité, interrompu, ou restreint. De plus, si tel était le cas, la Société pourrait ne pas être capable de trouver d’autres
fournisseurs de produits biologiques de qualité acceptable, dans des volumes appropriés et à un coût acceptable. Si ses principaux
fournisseurs ou fabricants lui faisaient défaut ou si son approvisionnement en produits était réduit ou interrompu, la Société pourrait
ne pas être capable de continuer de développer, de produire puis de commercialiser ses produits à temps et de manière
concurrentielle.
Si la Société rencontrait des difficultés dans l’approvisionnement de ses produits biologiques, si elle n’était pas en mesure de
maintenir ses accords de sous-traitance, de nouer de nouveaux accords, ou d’obtenir les produits biologiques nécessaires pour
développer et fabriquer ses produits dans le futur, son activité, ses perspectives, sa situation financière, ses résultats et son
développement pourraient en être significativement affectés.
Enfin, la crise sanitaire actuelle de la Covid-19, une guerre telle que celle entre l’Ukraine et la Russie, l’apparition d’une autre maladie
contagieuse ou une autre souche d’un virus pourrait également créer des perturbations chez les sous-traitants de la Société qui
seraient susceptibles d'avoir un effet défavorable significatif sur l’activité de la Société et sur ses essais cliniques, notamment :
-
Des retards ou difficultés dans l’approvisionnement, la fabrication ou le transport de produits biologiques, fournitures ou
matériel nécessaires à la réalisation des essais cliniques de la Société ;
-
-
Le détournement des ressources pour produire des procédés complexes ;
Des modifications dans les normes réglementaires et de contrôle qualité auxquelles ces sous-traitants sont soumis, aboutissant
à rendre leurs prestations plus longues, ou plus couteuses ou irréalisables ; et
-
Des limitations dans les ressources humaines qui seraient habituellement dévolues à la Société, notamment en raison de la
maladie d’employés ou de membres de leurs familles ou la volonté des employés d’éviter tout contact avec d'importants
groupes de personnes.
Il est délicat de prédire l’évolution de l’épidémie et la manière dont les restrictions des individus ou les mesures gouvernementales
supplémentaires pourraient impacter le futur recrutement de patients dans les sites participant aux études en cours.
Pour les patients qui participent déjà aux différents essais cliniques, il existe un risque que certains participants ne puissent pas
assister aux visites de suivi prévues par le protocole des études en raison de restrictions gouvernementales ou locales. La Société
cherche à atténuer ce risque par le recours aux téléconférences et aux vidéoconférences dans le cadre du suivi des études cliniques
avec notamment les investigateurs cliniques. En outre, la pandémie pourrait entraîner des retards dans les études précliniques.
3.1.4 Risque de dépendance ou de retard opérationnel vis-à-vis des programmes en développement
OSE Immunotherapeutics est une société de biotechnologie dédiée au développement d’immunothérapies innovantes agissant sur
les cellules activatrices ou sur les cellules suppressives pour stimuler ou inhiber la réponse immune et restaurer les désordres
immunitaires en immuno-oncologie, dans les maladies auto immunes et en transplantation. Elle développe des produits de nouvelle
génération optimisés pour mieux cibler les récepteurs clés de la réponse immune activatrice ou régulatrice, permettant une
pérennisation de l’effet thérapeutique dans le temps. La Société vise à devenir un acteur international de premier plan dans le
domaine de l’immunothérapie en disposant d’un socle technologique innovant, d’un savoir-faire de sélection et d’optimisation du
ciblage de récepteurs permettant des avancées thérapeutiques significatives.
Elle maitrise les technologies d’immuno-régulation et d'immuno-activation du système immunitaire avec des équipes et des
expertises internationales complémentaires impliquées dans la recherche et l’optimisation des candidats médicaments, le
développement pharmaceutique, le développement clinique et l’enregistrement.
La Société dispose d’un portefeuille de produits diversifiés d’immunothérapie avancés en clinique allant de la phase 3 à la phase 1,
et en préclinique. Ces produits de nouvelle génération ont des risques de développement indépendants et pourraient être attractifs
pour des acteurs différents de l’industrie pharmaceutique. Ils pourront faire l’objet de licences précoces ou tardives sur des régions
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spécifiques et/ou avec des partenaires laboratoires pharmaceutiques intéressés par un des domaines cliniques visés par la Société
(immuno-oncologie, maladies auto-immunes, transplantation).
Les programmes de recherche et de développement visant à identifier de nouveaux produits candidats exigent d'importants moyens
techniques, financiers et humains. Si, dans un premier temps, les programmes de recherche peuvent s'avérer prometteurs dans
l'identification de possibles produits candidats, rien ne garantit pour autant qu'ils parviennent à générer des produits aptes au
développement clinique qui pourraient éveiller l'intérêt d'éventuels partenaires, notamment en raison des facteurs suivants :
La méthode de recherche employée pourrait ne pas permettre d’identifier d'éventuels produits candidats ;
Ou les produits candidats pourraient, à l'issue de nouvelles études ou dans des essais cliniques, être difficiles à produire, se révéler
inefficaces, instables, avoir des effets secondaires dangereux, présenter des propriétés indifférenciées ou d'autres caractéristiques
suggérant leur probable inefficacité ou leur éventuelle dangerosité.
Si la Société ne parvenait pas à mettre au point ces produits innovants pour différentes cibles immunologiques visées à l'issue de ses
programmes de recherche et développement, elle rencontrerait des difficultés pour trouver de nouveaux partenaires, et son activité,
sa situation financière, ses résultats, son développement et ses perspectives à moyen et long terme s'en trouveraient
significativement affectés.
Le développement d’un médicament exige l’implication d’un personnel très qualifié. Le départ d’experts de la recherche et du
développement pourrait présenter un risque pour la Société avec un éventuel retard du développement avant le recrutement
d’éléments clés complémentaires.
Le futur succès de la Société et sa capacité à générer des revenus à long terme dépendront de la réussite du développement ainsi
que du succès commercial de ses produits d’immunothérapie d’activation ou de régulation développés contre le cancer ou dans les
maladies auto-immunes et notamment de la survenance de nombreux facteurs, tels que :
-
Tedopi® : à partir des résultats finaux positifs de la phase 3 dans le cancer du poumon après échec d’un checkpoint
inhibiteur (publiés au congrès de l’ESMO - European Society for Medical Oncology - en septembre 2021), les résultats du travail
de préparation d’un dossier d’accès précoce qui sera proposé aux Agences réglementaires en 2022 et de la présentation d’un
projet d’essai additionnel de phase 3 en résistance secondaire après échec d’un checkpoint inhibiteur, cette fois en première
ligne de traitement, peuvent soutenir cet objectif . Les 3 essais suivants sont sponsorisés par des groupes d’investigateurs et la
Socété assure un soutien financier et/ ou technique sans en être le sponsor la réussite de l’essai clinique de phase 2 de Tedopi®
en cours en combinaison avec une chimiothérapie par FOLFIRI dans le cancer du pancréas versus chimiothérapie par FOLFIRI
(essai conduit sous la promotion du GERCOR) ; la réussite de l’essai clinique de phase 2 de Tedopi® en traitement de
maintenance en monothérapie ou en combinaison avec l’anti-PD-1 Keytruda® (pembrolizumab) versus le traitement de
référence chez des patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire en situation de rechute platine sensible, et dont la maladie est
contrôlée après chimiothérapie avec platine (essai conduit sous la promotion d’ARCAGY-GINECO) ; la réussite de l’essai clinique
de phase 2 évaluant Tedopi® en combinaison avec Opdivo® (nivolumab) dans le cancer du poumon non à petites cellules (essai
conduit sous la promotion de la fondation FoRT) .
CoVepiT : l’essai clinique de phase 1 de ce programme de vaccin contre la Covid-19 a démarré en avril 2021. En juillet 2021, la
Société a suspendu volontairement, par précaution, le recrutement et l’administration de CoVepiT dans cet essai en raison d’un
nombre limité d’effets indésirables (indurations de type nodules au point d’injection) de grade 1 et d’un effet indésirable de
grade 2 chez un participant. Les données ont ensuite été analysées régulièrement avec le Comité indépendant en charge de
l’évaluation de la sécurité de l’essai (Safety Monitoring Committee) et le centre investigateur de Gand (Belgique).
L’analyse positive de la réponse T immunitaire à long terme de CoVepiT a montré des résultats immunologiques à 6 mois positifs
sur la réponse T mémoire chez les sujets vaccinés (résultats annoncés le 16 mars 2022) :
-
-
-
Des résultats immunologiques long terme positifs à 6 mois chez des volontaires sains avec des fortes réponses T
mémoires contre les protéines du virus.
CoVepiT, à base de 13 peptides, induit une immunité durable contre une grande variété de protéines virales
structurales et non structurales.
Le vaccin reste indépendant des mutations identifiées dans les variants actuels et émergents.
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En parallèle, la résolution des indurations locales liées au mécanisme d’action des cellules T et un bon profil de tolérance ont
été confirmés.
En mars 2022, pour les patients immunodéprimés, des nouveaux traitements comme les anticorps monoclonaux ou des
traitements antiviraux sont disponibles. Il est également recommandé d’effectuer régulièrement des injections de rappel des
vaccins enregistrés chez cette population fragile dont la réponse anticorps est déficiente. Avec ces nouveaux traitements
disponibles et ces multiples rappels vaccinaux recommandés chez ces patients, la poursuite du développement clinique de
CoVepiT est rendue actuellement difficile. S’appuyant sur les résultats positifs de réponse T à long terme, la stratégie de la
Société est maintenant de sélectionner les peptides les plus pertinents pour permettre une transposition industrielle plus
simple pour pouvoir être prête face à une autre vague pandémique liée à un nouveau variant préoccupant.
-
BI 765063 (OSE-172) : ce programme, développé dans le cadre d’un accord mondial de collaboration et de licence exclusive
avec Boehringer Ingelheim Internal GmbH, devra franchir avec succès sa phase 1 clinique en cours dans des tumeurs solides
avancées et les étapes ultérieures de son développement clinique en immuno-oncologie. Les données présentées en 2021 aux
congrès de l’ASCO (American Society of Clinical Oncology) et de l’ESMO (European Society for Medical Oncology), issues de
l’escalade dose (étape 1) de l’essai, ont montré des premiers signes d’efficacité clinique de BI 765063 en combinaison avec
l’anti-PD-1 BI 754091 chez des patients souffrant de tumeurs à microsatellites stables (MSS). Les traitements par anti-PD-1 en
monothérapie ont montré une activité limitée chez ces patients MSS dont le besoin médical est donc très élevé. La partie
expansion de cette phase 1 (étape 2) est en cours chez des patients atteints de cancer avancé colorectal et de cancer avancé
de l’endomètre avec microsatellites stables.
-
CLEC-1, BiCKI®, OSE-279 : la poursuite ou non du développement clinique de ces produits dépendra des résultats des étapes
de leur développement préclinique pour les amener vers un programme clinique en immuno-oncologie.
En Immuno Inllammation :
-
-
OSE-127/S95011 : ce programme, développé dans le cadre de l’option de licence en 2 étapes avec Servier, après avoir franchi
avec succès sa phase 1 clinique pour évaluer son potentiel dans les maladies auto-immunes inflammatoires, devra franchir avec
succès l’étape de la phase 2 clinique, en priorité dans le syndrome de Sjögren (Phase 2a menée par Servier), ou dans la
rectocolite hémorragique (Phase 2 menée par OSE Immunotherapeutics), avant que ce programme puisse être pris en charge
par Servier.
FR104 : dans le domaine de la transplantation (hors phase 1/2 en cours dans la transplantation rénale, sponsorisée par le
Centre Hospitalier de Nantes avec le concours de la Société), Veloxis a indiqué vouloir développer FR104 pour proposer une
nouvelle option thérapeutique dans la prophylaxie du rejet d'organe chez les patients ayant reçu une transplantation d'organe
solide. OSE, qui a conservé tous les droits pour développer FR104 dans les maladies auto-immunes, pourra s’appuyer sur des
résultats cliniques de phase 1 positifs chez des volontaires sains pour envisager un nouvel essai clinique de phase 2, a priori
dans la maladie de Graves.
-
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OSE-230 : la poursuite ou non du développement préclinique dépendra des résultats des étapes de développement préclinique
pour amener OSE-230 vers un programme clinique dans la résolution de l’inflammation.
Pour les programmes de recherche et développement sur d’autres produits développés par la Société, la mise en place de
partenariats et/ou d’accords de licence ;
-
-
-
L’autorisation de mise sur le marché (« AMM ») accordée ou non par les autorités réglementaires ;
La production à l’échelle industrielle et en quantités suffisantes de lots pharmaceutiques de qualité constante et reproductible ;
L’acceptation ou non des produits de la Société par la communauté médicale, les prescripteurs de soins et les tiers payants (tels
que les systèmes de sécurité sociale), et leur succès commercial effectif.
Ainsi les risques les plus courants rencontrés sont les suivants :
-
En règle générale, comme pour tout développement de nouveaux médicaments, il existe un risque significatif si le manque
d'efficacité du produit est avéré, ou en cas de survenance d‘événements indésirables graves, ce qui aurait un effet négatif sur
l’issue de l’étude. De même, le projet pourrait ne pas aboutir si le nombre de patients admis dans les études cliniques était
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insuffisant pour conclure à une efficacité. En outre, des risques d’intolérance imprévus, ou des modifications des dispositions
réglementaires applicables pourraient avoir une influence sur le calendrier et la nature des activités de développement clinique,
les coûts relatifs ainsi que sur les échéances de paiement conditionnées à la réalisation des différentes phases et les
remboursements de frais.
-
-
Si les produits de la Société se révélaient inefficaces ou s’ils entraînaient des effets secondaires inacceptables, il serait
impossible de les commercialiser, ce qui pourrait avoir un effet défavorable significatif sur l’activité ou les perspectives de la
Société, sa situation financière, ses résultats et son développement.
Le risque lié à l’échec du développement de ses produits est hautement lié au stade de maturité du médicament et est
nécessairement inhérent à l’activité de la Société. Pour le développement du médicament en Phase 3 sur le cancer du poumon,
la Société estime qu’il existe un risque plus réduit en phase 3 (par rapport aux projets en Phase 2) de ne pas atteindre le stade
de l’AMM.
-
Pour Tedopi®, des autorisations réglementaires pourraient ne pas être obtenues, retardées dans l’attente de nouveaux essais
cliniques, ou obtenues qu’à des conditions plus restrictives
-
La crise sanitaire actuelle de la Covid-19, l’apparition d’une autre maladie contagieuse ou une autre souche d’un virus menant
à un confinement, la paralysie totale ou partielle de l’économie et/ou du système hospitalier sous quelque forme que ce soit,
notamment dans les pays dans lesquels la Société réalise ou prévoit de réaliser des essais cliniques, pourrait amener une
suspension, voire un arrêt total des recrutements, ce qui pourrait remettre en cause la stratégie initiale de développement du
produit ; ou retarder le déroulement des essais cliniques en tant que tel ou un retard dans la revue réglementaire par les
autorités compétentes ;
-
-
Les partenaires laboratoires pharmaceutiques en place déjà signés pourraient décider de ne pas terminer le développement et
la commercialisation des médicaments candidats en raison de priorités internes, ou ne pas disposer des ressources adéquates,
pour les terminer ;
Les droits de propriété exclusifs de tiers pourraient empêcher la Société et ses partenaires de commercialiser les médicaments
candidats ;
-
-
Les produits autorisés pourraient ne pas trouver leur place sur le marché et/ou être limités dans leur prix de vente ;
Le cas échéant, les estimations effectuées sur les perspectives commerciales offertes par le marché pourraient se révéler trop
optimistes.
-
En l'absence d’aboutissement du développement, de l’autorisation de mise sur le marché, ou de la commercialisation de ses
médicaments, la Société serait dans l'incapacité de générer un chiffre d'affaires significatif. En cas de retard des programmes
de développement, la Société pourrait être obligée de lever des capitaux supplémentaires, ou encore de réduire ou d'arrêter,
totalement ou en partie, ses activités d'exploitation, ses projets de recherche ou ses programmes de développement.
3.1.5 Risques liés aux approches immuno-thérapeutiques retenues par la Société
La Société développe des produits d’immunothérapie agonistes ou antagonistes permettant une activation ou une régulation du
système immunitaire. Ils sont destinés à lutter contre les cancers en Immuno- Oncologie et contre les désordres immunitaires liés
aux maladies Immuno-Inflammatoires et à la transplantation.
EN IMMUNO-ONCOLOGIE
A la date du présent Document d’Enregistrement Universel, il existe plusieurs produits d’immunothérapie du cancer enregistrés sur
le marché.
Les premiers produits d’immunothérapie du cancer sont des checkpoints inhibiteurs agissant sur les cellules T (Yervoy® BMS, Opdivo®
BMS, Keytruda® Merck, Tecentriq® Roche, Imfinzi® Astra Zeneca, Pfizer/Merck Serono, Bavencio® Merck, et d’autres enregistrés ou
en cours d’enregistrement), et un vaccin Thérapeutique enregistré dans le cancer de la prostate, le Provenge®.
Le premier produit d’activation immunitaire le Provenge® entré sur le marché dans ce domaine est un produit de thérapie cellulaire
contre le cancer de la prostate autorisé aux Etats-Unis en 2010 (le Provenge® ou sipuleucel-T, développé par la Société américaine
Dendreon achetée depuis par la société pharmaceutique Valeant).
Les checkpoints inhibiteurs agissant sur les lymphocytes T
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Une classe nouvelle de produits dits « checkpoints inhibiteurs » (levant de façon non spécifique les freins qui bloquent les cellules T
cytotoxiques) est également entrée sur le marché. Les checkpoints inhibiteurs ont été enregistrés d’abord dans le mélanome depuis
2011 puis dans le cancer du poumon de 2014 à 2018 et dans d’autres indications.
Yervoy® (ipilimumab, BMS et ONO) : ce premier entrant est un anticorps monoclonal (levant le frein immunosuppresseur des
lymphocytes T appelé CTLA4). Il est enregistré mondialement dans le mélanome métastatique depuis 2011. Une indication de
combinaison entre le Yervoy® et l’Opdivo® a été autorisée pour un type particulier de mélanome (par rapport à BRAF) ; ces deux
produits étaient déjà enregistrés dans cette indication. En 2018, le produit a été enregistré en combinaison avec nivolumab (Opdivo®)
dans le cancer colorectal métastatique et en 1ère ligne de traitement dans le cancer du rein.
Opdivo® (nivolumab, BMS et ONO) : un anticorps monoclonal / checkpoint inhibiteur agissant sur un autre frein des lymphocytes T
appelé PD-1. Première autorisation de mise sur le marché : décembre 2014 (mélanome métastatique). Depuis, Opdivo® a été
enregistré dans le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) métastatique ( en seconde ligne en 2015, en première ligne en
2020, en néoadjuvant en 2022), le cancer du rein (2015), le lymphome de Hodgkin (2016), le cancer tête et cou (2016), le cancer de
la vessie ou carcinome urothélial (2017), le cancer colorectal métastatique (MSH-H ou dmmr) (2017), le carcinome hépatocellulaire
(2017). En 2018, le produit a également été enregistré en combinaison avec ipilimumab (Yervoy®) dans le cancer colorectal
métastatique et en 1ère ligne de traitement dans le cancer du rein.
Keytruda® (pembrolizumab, Merck & co) : second anticorps monoclonal visant le même frein PD-1. Première autorisation de mise
sur le marché : en 2014 dans le mélanome métastatique. Depuis, Keytruda® a été enregistré dans le cancer du poumon non à petites
cellules (NSCLC) ( en seconde ligne en 2015 en première ligne en 2019), le cancer tête et cou (2016), le lymphome de Hodgkin (2017),
le cancer de la vessie ou carcinome urothélial (2017), le cancer gastrique ou de la junction gastro-oesophagienne (2017), le cancer
du col de l’utérus (2018), le lymphome diffus à grandes cellules B (juin 2018), le carcinome hépatocellulaire (2018), le carcinome à
cellules de Merkel (une tumeur agressive de la peau) (2018), le cancer du rein (2019), le cancer de l’œsophage (2019), le cancer de
l’endomètre (2019).
Après un enregistrement en 2015 en 2ème ligne pour les patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC)
métastatique avec une expression du biomarqueur PD-1, en octobre 2016, Keytruda® a été autorisé en 1ère ligne dans le NSCLC pour
des patients exprimant fortement le marqueur PD-1 (proportion du facteur PD-L1 exprimé à plus de 50 % au niveau tumoral). En mai
2017, Keytruda® a obtenu son enregistrement conditionnel en 1ère ligne (en combinaison avec pemetrexed et carboplatine) dans le
NSCLC, quelle que soit l’expression du PD-L1. En août 2018, Keytruda® a été enregistré en 1ère ligne (en combinaison avec
pemetrexed et chimiothérapie à base de platines) dans le NSCLC métastatique non épithélial sans aberration génomique tumorale
du gène EGFR ou ALK. En octobre de la même année, en 1ère ligne (en combinaison avec carboplatine et paclitaxel) dans le NSCLC,
quelle que soit l’expression du PD-L1. En avril 2019, le produit a été enregistré en 1ère ligne en monothérapie du NSCLC de stade III
(proportion du facteur PD-L1 exprimé à plus de 1% au niveau tumoral).
Tecentriq® (atezolizumab, Genentech - Roche) : conçu pour cibler la protéine PD-L1 (un ligand de PD -1 agissant sur le même axe des
freins des lymphocytes T), a été homologué aux Etats-Unis dans le cancer de la vessie en mai 2016 avec un test companion permettant
d’identifier les patients PD-L1 positifs (test Ventana PD-L1 -SP142). En octobre 2016, ce produit a été enregistré également dans le
traitement du cancer du poumon en 2ème ligne pour des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC)
métastatique ayant vu leur maladie progresser pendant ou après une chimiothérapie à base de platine, et durant un traitement ciblé
approprié en présence d’une tumeur avec mutation du gène EGFR ou ALK. En décembre 2018, Tecentriq® a reçu l’enregistrement en
première ligne de traitement du NSCLC métastatique non épithélial, en combination avec Avastin® et une chimiothérapie. En mars
2019, le produit a été enregistré dans le cancer du sein triple négatif métastatique et en 1ère ligne dans le cancer du poumon à
petites cellules. En 2020, il a été enregistré en combinaison avec Avastin® dans le carcinome hépatocellulaire. En octobre 2021,
Tecentriq® a obtenu l’enregistrement comme traitement adjuvant après chirurgie et chimiothérapie à base de platine dans le NSCLC
chez des patients au stade II-IIIA avec une expression tumorale de PD-L1 ≥ 1%.
Bavencio® (avelumab, Merck Darmstadt ou EMD Serono en collaboration avec Pfizer -programme Javelin) est un anticorps
monoclonal visant la cible anti-PD-L1, cet anticorps est une IgG1, un anticorps cytotoxique. Bavencio® a été enregistré en mars 2017
dans le carcinome cellulaire de Merkel (une tumeur agressive de la peau) et en mai 2017 dans le cancer de la vessie appelé carcinome
urothélial.
Imfinzi® (durvalumab, Astra Zeneca) est un anticorps monoclonal humanisé visant le ligand PD-L1. Il a été enregistré dans le cancer
de la vessie (mai 2017) et dans le cancer du poumon non à petites cellules non résécable (février 2018) chez les patients n’ayant pas
progressé après chimio et radiothérapie. Tremelemumab, un anti-CTLA-4 (Astra), est développé en combinaison avec le durvalumab,
de la même Société, dans différentes indications.
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De nombreux autres anticorps monoclonaux visant PD-1 ou son ligand PD-L1 sont en cours de développement aux Etats-Unis, en
Europe et en particulier en Chine.
En 3ème ligne dans le cancer du poumon avancé, des traitements sont proposés mais essentiellement à titre palliatif. Chez les
patients en échec à un traitement par checkpoint inhibiteur, aucun traitement validé n’est disponible à ce jour.
La Société développe, en partenariat avec Boehringer Ingelheim International, un checkpoint inhibiteur de nouvelle génération, BI
765063 (OSE-172), qui agit sur des cellules myéloïdes suppressives et les macrophages. En mars 2019, la Société a reçu des agences
de santé en France et en Belgique l’autorisation d’essai clinique de phase 1 du produit dans différents types de cancers solides et a
publié ses premiers résultats en 2021. Les données d’escalade de dose (Etape 1) de l’essai de phase 1 ont été présentées à l’ASCO en
juin 21 et à l’ESMO en septembre 2021 en monothérapie et en combinaison avec l’anti-PD-1 BI 745091 (ezabenlimab). Ils montrent
une bonne tolérance du produit et une activité clinique prometteuse, dont une réponse partielle en monothérapie et trois réponses
partielles en combinaison chez des patients atteints de tumeurs solides avancées et lourdement prétraités. En septembre 2021, le
traitement des premiers patients dans la phase d’expansion de l’essai clinique de phase 1 évaluant BI 765063 en combinaison avec
l’anti-PD-1 BI 745091 (ezabenlimab), a été mis en route chez des patients atteints d’un cancer avancé MSS (Microsatellite Stable)
de l’endomètre ou colorectal . Aucune certitude n’existe pour l’instant pour l’obtention de résultats cliniques appropriés pour la suite
du développement avec des atouts concurrentiels qui restent à démontrer cliniquement.
Les produits développés par la Société sont des immunothérapies pour lesquelles les données précliniques et cliniques sur leur
sécurité et leur efficacité sont encore limitées. De ce fait, de nombreuses incertitudes pèsent encore sur les perspectives de
développement et de rentabilité de produits issus de ces technologies tant que leur innocuité, leur efficacité et leur acceptation par
les patients, les médecins et les organismes payeurs de la santé n’auront pas été établies.
Si la Société a réalisé avec succès sa phase 2 et sur sa phase 3 Atalante -1 pour le traitement du cancer du poumon pour son produit
Tedopi® (résultats positifs obtenus sur un nombre limité de patients), ils peuvent ne pas être confirmés par les phases ultérieures sur
un plus grand nombre de patients (les essais de phase 3 nécessitent un plus grand nombre de patients que les essais de phase 2). Les
résultats positifs de l’étape 1 et de l’étape 2 de l’essai clinique de phase 3 (N = 118 patients), mené dans le cancer du poumon non
à petites cellules après échec d’un traitement par checkpoint inhibiteur en résistance secondaire, ont montré que le critère principal
de cette étape avait été atteint avec une survie globale significativement augmentéepar Tedopi® par rapport à la chimiothérapie
par docetaxel ou pemetrexed. Ces résultats confirment l’intérêt thérapeutique de Tedopi®.
A ce jour, sur la base des résultats finaux positifs de Phase 3 de Tedopi®, la Société prépare un dossier d’accès précoce qui sera
proposé aux Agences réglementaires en 2022, et leur présentera également un projet d’essai additionnel de phase 3 en résistance
secondaire après échec d’un checkpoint inhibiteur, cette fois en première ligne de traitement, une indication devenue la plus
fréquente, mais toujours à fort besoin médical.
Les données issues des essais cliniques pourraient être fortement impactées par la pandémie mondiale de la Covid-19 et par le risque
accru qu’elle fait peser sur les patients atteints d’un cancer du poumon avancé, la Covid-19 pouvant provoquer de graves
complications pulmonaires chez ces patients particulièrement fragilisés. De plus, pour la sécurité des patients, les recommandations
de plusieurs sociétés savantes médicales préconisent, pour le moment, la suspension volontaire du recrutement de nouveaux
patients dans les essais cliniques en cancérologie.
De plus, comme cela devient de plus en plus fréquemment le cas en oncologie, les produits de la Société devront être administrés en
combinaison avec d’autres traitements. De ce fait, de nombreuses incertitudes pèsent encore sur les perspectives de développement
et de rentabilité de produits issus de ces technologies, tant que leur inocuité, leur efficacité et leur acceptation par les patients, les
médecins et les organismes payeurs de la santé n’auront pas été établies.
DANS LES MALADIES IMMUNO -INFLAMMATOIRES
Le traitement immunologique des maladies immuno -Inflammatoires repose sur trois points :
Supprimer les auto-anticorps pathogènes, moduler l’activation des lymphocytes et la synthèse de cytokines (immunosuppresseurs
tels que les corticoïdes, cyclosporine A, les molécules interférant avec le métabolisme des purines telles que l’azathioprine (Imurel®)
ou le mycophénolatemofétil (Cellcept®) et, de façon plus ciblée, modifier la réponse immune pour la rendre non-pathogène (principe
de l’immunomodulation par exemple en inhibant l’action cytotoxique du TNFα par des anticorps anti-TNFα ou en bloquant les
lymphocytes B par des anti-CD20).
Les principaux acteurs dans le marché des maladies auto immunes sont des groupes pharmaceutiques Johnson & Johnson (J&J),
AbbVie, Amgen, Genentech / Roche, Astellas, UCB, Eli Lilly, Sanofi, Astra- Zeneca, Novartis, Biogen.
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Les produits de la Société sont développés sur de nouvelles cibles :
FR104 a finalisé positivement l’étude de phase 1, toutefois les premiers résultats peuvent ne pas être confirmés par les phases
cliniques ultérieures en cours dans la transplantation en phase ½ avec le CHU de Nantes.
OSE-127/S95011 a montré des résultats de phase 1 (évalué chez des volontaires sains) positifs avec notamment un bon profil de
sécurité et de tolérance et un schéma d’administration défini pour la phase 2 clinique . Ces essais en cours devront démontrer
l’efficacité du produit dans le syndrome de Sjögren ou la rectocolite hémorragique ; aucune certitude n’existe pour l’instant pour
l’obtention de résultats cliniques appropriés pour la suite de leur développement avec des atouts concurrentiels qui restent à
démontrer cliniquement.
Dans de tels cas, le développement des produits ne pourrait pas être poursuivi et ceci aurait un impact significatif sur l’activité, les
résultats, la situation financière et le développement de la Société.
3.2 Risques liés à la stratégie de partenariat
3.2.1 Risques liés à la recherche et à la dépendance vis-à-vis de partenariats actuels et futurs
3.2.1.1 Accords de licence et d’option de licence
Afin de développer et de commercialiser des produits, la Société cherche à conclure des accords de collaboration et de licence avec
des Sociétés pharmaceutiques pouvant l’assister dans le développement des médicaments et son financement. Au jour du présent
Document d’enregistrement universel, la Société a cinq accords de licence et d’option de licence.
Un premier accord de licence et de distribution pour Tedopi® en Israël a été signé en mai 2015 avec Rafa Laboratories, société
pharmaceutique spécialisée en oncologie et maladies pulmonaires rares, implantée de longue date sur ce marché favorisant
l’innovation. Cet accord exclusif de long-terme comprend la licence, la distribution et la vente de Tedopi® en Israël. Selon les termes
de cet accord, la commercialisation et la distribution seront réalisées sur le territoire sur le long-terme. Rafa Laboratories a effectué
un versement numéraire de 100 000 euros à la signature. Des paiements d’étape sont prévus au fur et à mesure du développement
du produit, étapes qui n’ont pas été réalisées à ce jour. RAFA partagera à égalité avec OSE Immunotherapeutics les profits liés aux
ventes de Tedopi® en Israël.
Selon l’accord initial signé en décembre 2016, OSE Immunotherapeutics a accordé à Servier une option de licence en deux étapes
pour acquérir les droits mondiaux exclusifs pour le développement et la commercialisation d’OSE-127/S95011 jusqu’à la finalisation
d’une étude de phase 2 prévue dans la rectocolite hémorragique, une maladie auto-immune de l’intestin. Cet accord porte sur un
montant total pouvant atteindre 272 millions d’euros dont un paiement de 10,25 millions d’euros à la signature (reçu début 2017) et
un paiement de 30 millions d’euros à l’exercice d’une option de licence en 2 étapes (dont 10 millions d’euros à l’option 1 – exercée
en février 2019 et payé en mars 2019 - et 20 millions d’euros à l’exercice de l’option 2). Un avenant de mars 2020 a modifié les
modalités d’exercice potentiel de l’étape 2 de l’option de licence en 2 parties auxquelles sont associés deux paiements :
-
Un 1er paiement d’étape de 5 M€, versé 3ème trimestre 2021, à l’inclusion du premier patient dans l’étude clinique de phase 2a
en cours (sous la promotion de Servier) dans le syndrome de Sjögren, une maladie auto-immune systémique caractérisée par
une atteinte des glandes exocrines, en particulier des glandes lacrymales et salivaires.
-
Un 2ème paiement potentiel de 15 M€ à l’exercice de l’option, à l’issue des deux études de phase 2 prévues. Servier, promoteur
de l’étude Sjögren, est intéressé en priorité par les résultats de cette étude dans le syndrome de Sjögren. Néanmoins, toutes
les possibilités restent ouvertes en fonction des résultats dans les deux études sur la décision de Servier. Le 2ème paiement de
15 M€ est indivisible.
Le critère d'efficacité primaire de l’étude Sjögren est l’évolution du score total de l’indice ESSDAI entre le début de l'étude et la
semaine 13. L’indice ESSDAI (Eular Sjögren Syndrome Disease Activity Index) est un indice clinique administré par un médecin qui a
été validé pour évaluer objectivement les manifestations systémiques chez les patients atteints du syndrome de Sjögren primaire. Le
critère d'évaluation primaire de l’étude dans la rectocolite hémorragique est la modification du score Mayo modifié entre le début
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de l'étude et les symptômes cliniques de la semaine 10 (sous-scores de la fréquence des selles et des saignements rectaux) en plus
du sous-score endoscopique. (cf www.clinicaltrials.gov)
Les paiements ultérieurs seront liés à des étapes de développement clinique, à l’enregistrement dans plusieurs indications, puis à
des étapes de ventes avec des redevances à deux chiffres.
Un accord mondial de collaboration et de licence exclusive a été conclu en avril 2018 avec Boehringer Ingelheim International pour
développer conjointement BI 765063 (OSE-172) dans le traitement de tumeurs solides avancées. Boehringer Ingelheim a acquis les
droits mondiaux pour le développement, l’enregistrement et la mise sur le marché de BI 765063. Selon les termes de l’accord, OSE
Immunotherapeutics a reçu de Boehringer Ingelheim un montant de 15 millions d’euros à la signature du contrat, un total de 15
millions d’euros de paiements d’étapes à la suite de l’accord des autorités réglementaires pour le lancement de la phase 1 en mars
2019 et à l’inclusion du 1er patient dans cette étude, et un montant de 8 millions d’euros au traitement du premier patient de la phase
1 d’expansion (4ème trimestre 2021).
Au total, l’accord porte sur un montant potentiel de plus de 1,1 milliard d’euros en fonction d’étapes prédéfinies de développement,
de mise sur le marché et de ventes, plus des royalties sur les ventes mondiales nettes du produit.
Un accord de licence et de distribution pour Tedopi® en Corée a été signé en novembre 2019 avec Chong Kun Dang Pharmaceutical
Corporation (CKD), société pharmaceutique implantée de longue date sur ce marché favorisant l’innovation.
Selon les termes de l’accord, OSE Immunotherapeutics recevra des paiements d’étapes d’un montant total de 4,3 millions d’euros,
dont 1,2 million d’euros à la signature (700 000 euros) et au résultat positif de l’étape-1 d’Atalante (500 000 euros déjà versés suite
aux résultats positifs de l’étape 1 d’Atalante). Les paiements d’étape pour 3,1 millions d’euros supplémentaires sont liés à des
milestones d’enregistrement et de commercialisation Tedopi®. L’accord prévoit également des royautés sur les ventes du produit et
une marge dans le cadre du prix de transfert à un niveau légèrement inférieur à une trentaine de pourcents. L’accord porte sur le
développement et la licence de Tedopi® sur le marché coréen qui représente environ 1 % du marché mondial de l’oncologie.
Enfin, en avril 2021, OSE Immunotherapeutics a conclu un accord de licence mondial Veloxis Pharmaceuticals pour le
développement, la fabrication et la commercialisation de FR104, antagoniste de CD28, sur le marché de la greffe et de la
transplantation d’organes. En parallèle, OSE Immunotherapeutics conserve tous les droits pour développer FR104 dans les maladies
auto-immunes. Par cet accord, Veloxis prévoit de développer FR104 pour proposer une nouvelle option thérapeutique dans la
prophylaxie du rejet d’organe chez les patients ayant reçu une transplantation d’organe solide. Veloxis prendra en charge tous les
coûts de production, de développement et de commercialisation de FR104 dans les indications de transplantation. Selon cet accord,
OSE Immunotherapeutics pourra recevoir jusqu’à 315 millions d’euros en paiements d’étapes potentiels, dont un paiement de 7
millions d’euros versé à la signature et des redevances échelonnées sur les ventes. Début 2022, l’acceptation de la demande d’IND
formulée par Veloxis Pharmaceuticals, Inc. aux Etats-Unis a déclenché le versement d’un paiement d’étape de 5 millions d’euros.
A noter qu’au 31 décembre 2018, OSE a repris les droits mondiaux de FR104 auprès de Janssen Biotech dans le cadre d’un accord de
licence mondial conclu en 2013 suivi d’une levée d’option de licence en juillet 2016. La décision de Janssen Biotech de rendre le
programme à la Société avait été motivée par une révision interne de sa propre stratégie et une priorisation de son portefeuille de
produits.
La Société ne peut cependant pas garantir que ces accords mèneront à l’enregistrement de ces produits actuellement en phase de
développement clinique.
Par ailleurs, dans le cas de la crise sanitaire actuelle de la Covid-19, de l’apparition d’une autre maladie contagieuse ou une autre
souche d’un virus menant à une situation équivalente (confinement, paralysie totale ou partielle de l’économie et/ou du système
hospitalier sous quelque forme que ce soit), la Société ne peut garantir que les projections d’étapes clés seront effectives, et par
conséquent que les versements liés aux étapes clés seront versés selon le planning anticipé par la Société. De même, de tels
événements pourraient gravement perturber l’activité des partenaires actuels ou futurs, et notamment les empêcher d’utiliser la
totalité ou une partie importante de leurs infrastructures essentielles, remettre en cause leur volonté de poursuivre les accords
conclus avec la Société, arrêter les développements ou co-développements, détourner ou limiter les ressources affectées à la
conduite des essais cliniques au profit d’autres programmes de recherche ou retarder le déroulement des essais cliniques qu’ils
doivent assurer pour que la Société perçoive des paiement d’étape et des royautés.
De tels événements pourraient gravement perturber l’activité de la Société et avoir un effet négatif important sur ses activités y
compris ses études cliniques en cours, son calendrier d’obtention des autorisations de mise sur le marché, sa situation financière et
ses perspectives.
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Lorsque la Société conduit des projets de recherche et commercialise ses produits dans le cadre d’accords de collaboration, certaines
tâches ou fonctions clés sont sous la responsabilité de ses partenaires. Par conséquent, la Société encourt le risque qu’ils ne s’en
acquittent pas correctement. Par ailleurs, les décisions peuvent être sous le contrôle de ses partenaires, ou soumises à leur
approbation. La Société et ses partenaires peuvent également avoir des visions divergentes. Des échecs dans le processus de
développement ou des désaccords en termes de priorité peuvent survenir et nuire aux activités conduites dans le cadre de ces
accords de collaboration. La Société peut également rencontrer des conflits ou des difficultés éventuels avec ses partenaires pendant
la durée de ses accords ou au moment de leur renouvellement ou de leur renégociation. La relation avec ses partenaires peut aussi
connaitre des aléas.
De plus, si un partenaire actuel ou futur rencontrait des difficultés dans l’approvisionnement de ses propres produits biologiques
nécessaires pour développer et fabriquer ses propres produits ou dans les autorisations réglementaires requises à cet effet (par
exemple pour le checkpoint inhibiteur BI 754091 de Boehringer Ingelheim pour le checkpoint inhibiteur myéloïde), il en résulterait
un retard, un arrêt ou une réorientation du partenariat qui pourrait affecter significativement l’activité, les perspectives, la situation
financière, les résultats et le développement d’OSE Immunotherapeutics.
Tous ces évènements peuvent affecter le développement, le lancement et/ou la commercialisation de certains de ses produits ou de
ses produits candidats, et peuvent causer une baisse de son chiffre d’affaires et affecter défavorablement son résultat opérationnel.
En outre, la Société est confrontée aux risques commerciaux standards dans le domaine biopharmaceutique, y compris, sans que
cette liste ne soit limitative :
-
-
-
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-
-
La concurrence résultant de traitements existants et/ou de nouveaux médicaments ;
La taille du marché des indications du produit chef de file ;
La tarification des produits et les politiques de remboursement ;
Les intérêts émanant des partenaires et investisseurs potentiels ;
Le délai de développement de nouveaux essais cliniques ;
La protection donnée par les brevets et la capacité à empêcher les contrefaçons.
Plus largement, la Société peut mal estimer les résultats scientifiques et médicaux des opérations de développement au moment de
la conclusion d’un accord de partenariat, et donc la rémunération liée à ces partenariats, ou ne pas avoir les moyens ou l’accès à
toutes les informations nécessaires pour les apprécier pleinement, notamment en ce qui concerne le potentiel des portefeuilles de
recherche et développement, les difficultés liées à la production, les questions de conformité (compliance) ou le suivi de l’issue des
contentieux en cours.
3.1.1.2 Accords de consortium
Afin d’obtenir un soutien financier et des collaborations scientifiques public-privé pour développer ses programmes de recherche, la
Société cherche à s’inscrire dans des programmes collaboratifs sous accords de consortium. A la date du présent Document
d’Enregistrement Universel, plusieurs programmes sont développés dans le cadre d’accords de consortium français :
-
OSE-127/S95011 au sein du consortium EFFIMab, un programme préclinique et clinique de 20 M€ visant à établir la preuve de
concept clinique du produit dans la rectocolite hémorragique, une maladie auto-immune du côlon. EFFIMab est financé en
partie par la banque publique d’investissement Bpifrance dans le programme Industrial-Strategic-Innovation (ISI). Le
consortium est composé de plusieurs partenaires privés et publics. En cas d’échec d’un des partenaires sans alternative possible
malgré les meilleurs efforts des autres partenaires, ceci pourrait conduire à l’échec du programme dans son ensemble.
En janvier 2021, un nouveau financement de 1,3 million d’euros a été déclenché par le franchissement de plusieurs étapes clés
du produit OSE-127/S95011 incluant le renforcement des données précliniques et translationnelles dans l’indication rectocolite
hémorragique (RCH), la fin de l’étude clinique de phase 1, la première autorisation réglementaire d’étude clinique de la phase
2 dans la RCH et des étapes spécifiques de fabrication du produit.
-
BI 765063 (OSE-172) au sein du consortium EFFI-CLIN (juillet 2017) un programme financé à hauteur de 9,2 M€ visant à étudier
la tolérance et l’efficacité clinique d’BI 765063 (OSE-172), nouvelle immunothérapie du cancer qui sera évaluée en
monothérapie ou en combinaison dans plusieurs indications où la présence de cellules myéloïdes est un facteur de mauvais
pronostic. Ce projet collaboratif est financé par le Commissariat général à l’investissement (CGI) et opéré par Bpifrance. Le
consortium est composé de partenaires publics et privés. OSE Immunotherapeutics a perçu ce financement à hauteur de 6,9
M€ ; les 2,3M€ étant débloqués à l’atteinte de certains critères (inclusion de patients et résultats intermédiaires de l’étude de
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phase I/II, validation de l’efficacité de l’ACM de sirpα dans l’indication choisie) et en fonction de la nature des dépenses liées à
ces critères.
-
OSE-703 a obtenu un financement de 386 milliers euros (décembre 2017) dans le cadre d’un appel à projets du Fonds Unique
Interministériel (FUI) - Régions, dédié au financement de projets des pôles de compétitivité, pour identifier de nouveaux
anticorps monoclonaux et de nouvelles cibles thérapeutiques au sein d’un programme collaboratif portant sur le
développement d’un test innovant permettant d’explorer et de mesurer la cytotoxicité d’anticorps monoclonaux. Ce projet de
recherche, appelé HybridADCC, d’un coût total de 2,4 millions d’euros, est financé par le FUI à hauteur de 1,2 million d’euros
et a été labellisé par le pôle Atlanpole Biotherapies. La Société a obtenu une prolongation de 6 mois sur ce projet, l’amenant à
fin juin 2022.
-
-
Immunomonitor (« Treatment Response Monitoring for Cancer Immunotherapies Using Immune Repertoire Analysis »), un
projet de recherche financé à hauteur 435 milliers euros par Bpifrance (juillet 2018) dans le cadre d’un appel à projets européen,
Eurostars mené au sein d’un consortium européen de cinq partenaires. L’objectif de ce projet collaboratif est de valider
cliniquement une plateforme d’analyse des données de séquençage du répertoire immunitaire (TCR, récepteur T), issues de
patients traités avec l’immunothérapie Tedopi®. Ce programme de financement est terminé au 31 décembre 2021.
CoVepiT : en décembre 2020, un financement de 5,2 millions d’euros avait été accordé à la Société dans le cadre de l’appel à
projets PSPC-COVID, opéré pour le compte de l’Etat par Bpifrance dans le cadre du Programme d’investissements d’avenir (PIA).
Le financement de l’Etat français, d’un montant total de 5,8 M€ pour l’ensemble du consortium, prévoyait 5,2 M€ pour OSE
Immunotherapeutics, en particulier pour soutenir l’étude CoVepiT 1, la fabrication d’un lot clinique selon les Bonnes Pratiques
de Fabrication et la phase 1 clinique visant à évaluer la sécurité et l’immunogénicité de CoVepiT chez des adultes volontaires
sains.
Par ailleurs, la Société a obtenu le 18 mai 2021 un financement public de 10,7 millions d’euros dans le cadre de l’appel à
manifestation d’intérêt « Capacity Building », opéré pour le compte de l’état par Bpifrance dans le cadre du Programme
d’investissements d’avenir (PIA) et du plan France Relance, afin de soutenir le programme de développement de CoVepiT, son
vaccin multi-variants contre la COVID-19. Ce financement supplémentaire a permis d’élargir le développement clinique de
CoVepiT.
Dans le cadre de ces accords de consortium, en cas d’échec d’un des partenaires sans alternative possible et malgré les meilleurs
efforts des autres partenaires, ceci pourrait conduire à l’échec du programme dans son ensemble.
La Société pourrait ne pas trouver de partenaires ou ne pas trouver les bons partenaires pour développer ses produits. Si elle trouve
ces partenaires, ils pourraient décider de se retirer des accords. La Société pourrait également ne pas réussir à conclure de nouveaux
accords sur ses autres médicaments. De plus, ses accords de collaboration et de licence existants et futurs pourraient ne pas porter
leurs fruits.
Si la Société était dans l’incapacité de maintenir en vigueur ses accords de collaboration et de licence existants ou de conclure de
nouveaux accords, elle pourrait être amenée à étudier des conditions de développement alternatives, y compris abandonner ou
céder intégralement certains programmes, ce qui pourrait freiner, voire limiter sa croissance.
La Société ne peut contrôler ni l’importance ni le calendrier des ressources que ses partenaires existants ou futurs consacreront au
développement, à la fabrication et à la commercialisation de ses produits. Ces partenaires pourraient ne pas remplir leurs obligations
comme la Société l’anticipe. C’est pourquoi elle pourrait être confrontée à des retards significatifs ou ne pas réussir à introduire ses
produits sur certains marchés.
Par ailleurs, dans le cas de la crise sanitaire actuelle de la Covid-19, de l’apparition d’une autre maladie contagieuse ou une autre
souche d’un virus menant à une situation équivalente (confinement, paralysie totale ou partielle de l’économie et/ou du système
hospitalier sous quelque forme que ce soit), les partenaires pourraient voire leur activité gravement perturbée, et notamment être
empêchés d’utiliser la totalité ou une partie importante de leurs infrastructures essentielles, remettre en cause leur volonté de
poursuivre les accords conclus avec la Société, arrêter les développements ou co-développements, détourner ou limiter les
ressources affectées à la conduite des essais cliniques au profit d’autres programmes de recherche ou retarder le déroulement des
essais cliniques qu’ils doivent assurer pour que la Société percoive des paiement d’étape et des royautés.
Ce risque est particulièrement sensible aux risques sanitaires et géopolitiques, notamment en ce qui concerne les essais cliniques et
les opérations de production. Une aggravation de la situation de crise sanitaire en 2022 de même qu’un maintien ou un accroissement
des sanctions économiques mises en place contre la Russie dans le cadre du conflit russo-ukrainien, ou une extension plus large du
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conflit impliquant d’autres pays pourraient amplifier ce risque de manière significative, pour la Société directement ou par l’impact
que ce risque pourrait avoir sur ses partenaires et sous-traitants.
Par ailleurs, bien qu’elle cherche à inclure des clauses de non-concurrence dans ses accords de collaboration et de licence, ces
restrictions pourraient ne pas offrir à la Société une protection suffisante. Ses partenaires pourraient poursuivre des technologies
alternatives et concurrentielles, seuls ou en collaboration avec d’autres.
Pour mener à bien certaines tâches dans le cadre du développement de ses produits, la Société se repose sur un réseau d’experts
scientifiques intervenant comme consultants externes, y compris des chercheurs rattachés à des institutions académiques. Pour
construire et maintenir un tel réseau à des conditions acceptables, elle est confrontée à une concurrence intense. Ces collaborateurs
extérieurs peuvent mettre fin, à tout moment, à leurs engagements. La Société n’exerce qu’un contrôle limité sur leurs activités.
Cependant, la plupart de ces conseillers scientifiques sont également actionnaires de la Société, ou bénéficient d’un intéressement
au capital sous forme de BSA, de BSPCE ou de contrats de consultant, renforçant ainsi leur intérêt au succès de la Société. D’autre
part, la Société considère que ses programmes de développement dans le secteur de l’immunothérapie du cancer, son expérience
dans le domaine des greffes, des maladies auto-immunes, de ses plateformes d’optimisation de produits et l’expérience et le réseau
professionnels de ses dirigeants constituent des moyens d’attirer et de retenir des partenaires scientifiques de qualité.
La réalisation de l’un ou de plusieurs de ces risques pourrait avoir un effet défavorable significatif sur l’activité, les perspectives, la
situation financière, les résultats et le développement de la Société. Afin de limiter les risques liés à ses partenariats actuels et futurs,
les stratégies de partenariat, de croissance et d’acquisition de nouveaux candidats sont maintenues.
3.1.1.3 Partenariats initiaux
Risques liés aux engagements hors bilan générés par l’acquisition des droits auprès de Takeda pour Memopi®
et de l’INSERM pour FR104 et MD707
Dans le cadre de l’opération initiale d’acquisition des actifs Tedopi® (technologie Memopi®) auprès de la Société pharmaceutique
Takeda, la Société s’est engagée à verser un complément de prix lors de l’enregistrement de son produit, puis des royautés sur les
ventes futures, limitées à un seul chiffre (voir Section 20 – Contrats importants).
Par ailleurs, les chercheurs d’OSE Immunotherapeutics travaillent en étroite collaboration avec les chercheurs de l’lNSERM. Parfois,
le résultat de leurs travaux fait l’objet de dépôt de brevet en copropriété, Effimune/OSE et l’INSERM, et font l’objet de contrat
d’exploitation.
Deux contrats d’exploitation ont été établis avec l’INSERM du fait de recherches menées en collaboration avec des brevets déposés
en copropriété pour le compte d’Effimune et de l’INSERM. Ces contrats accordent les droits d’exploitation mondiaux sur la licence
de brevet pour chacun des contrats :
En octobre 2011, un contrat d’exploitation a été signé avec l’INSERM pour le projet d’anticorps monoclonal issu du clone MD707
visant l’Interleukine 7 récepteur alpha. Ces recherches communes ont fait l’objet d’un dépôt d’un brevet en copropriété. Ce brevet
2011 et les anticorps issus de ce brevet ont été étudiés dans différents modèles de maladies auto-immunes mais au vu des résultats,
n’ont finalement pas été retenus pour la suite du développement. Ce brevet 2011 n’est donc pas exploité dans le cadre du consortium
EFFIMab pour le développement du produit OSE-127/S95011 dans les maladies auto-immunes.
En mars 2013, un contrat d’exploitation a été signé avec l’INSERM pour l’anticorps FR104 incluant le dépôt d’un brevet en copropriété.
Pour le produit FR104, l’exercice de la licence par Janssen Biotech en juillet 2016 a donné lieu à des règlements financiers auprès de
l’INSERM. Suite à la signature du contrat avec Veloxis, de nouveaux règlements financiers auront lieu.
En fonction des résultats et des avancées des différents produits en copropriété, des divergences de vue et de répartition pourraient
apparaitre, entrainant des conflits ou des difficultés éventuels avec ces instances pendant la durée de ses accords ou au moment de
leur renouvellement ou de leur renégociation. La relation avec ses instances peut aussi connaitre des aléas. Plus largement, la Société
peut mal estimer les résultats scientifiques et médicaux des opérations de développement au moment de la conclusion d’un contrat
d’exploitation, et donc la rémunération liée à ces contrats, ou ne pas avoir les moyens ou l’accès à toutes les informations nécessaires
pour les apprécier pleinement, notamment en ce qui concerne le potentiel des portefeuilles de recherche et développement, les
difficultés liées à la production, les questions de conformité (compliance) ou le suivi de l’issue des contentieux en cours.
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3.2.2 Risques liés à des conflits potentiels pouvant affecter les relations de la Société avec ses licenciés
La stratégie de la Société pour certains de ses produits en développement, notamment OSE-127/S95011 (accord d’option de licence
en 2 étapes avec Servier), BI 765063 (OSE-172) (accord de collaboration et de licence avec Boehringer Ingelheim International) ou
encore FR104 (accord de collaboration et de licence avec Veloxis), est de licencier ces derniers à des laboratoires pharmaceutiques.
La conclusion de contrats de licence et leur devenir sont donc importants pour la Société.
Or, des conflits peuvent apparaître avec les licenciés durant l'exécution des contrats les liant à la Société, qui sont susceptibles
d'affecter leur poursuite et par conséquent la fabrication et la commercialisation des produits développés par la Société. Il pourrait
s'agir de conflits concernant les conditions de conclusion des contrats ou la bonne exécution, par l'une ou l'autre des parties, de ses
obligations au titre de ces contrats. Par exemple, les contrats conclus avec les licenciés contiennent habituellement des clauses de
prise en charge des coûts et frais qui pourraient être sujettes à interprétation ou contestation, remettant en cause le bénéfice que la
Société pourrait attendre dudit partenariat. De tels conflits pourraient affecter significativement l’activité, la situation financière, les
résultats, le développement et les perspectives de la Société.
3.3 Risques liés à la commercialisation
3.3.1 Risques liés à l’obtention d’une Autorisation de Mise sur le Marché (AMM)
Pour obtenir l’AMM pour l’un ou plusieurs de ses produits, la Société, ou ses partenaires, devront démontrer auprès des autorités
réglementaires compétentes leur qualité pharmaceutique, leur sécurité d’emploi et leur efficacité dans les indications ciblées.
La capacité de la Société à obtenir une AMM pour ses produits dépendra de plusieurs facteurs, notamment :
-
La possibilité de poursuivre le développement de ses produits (fabrication des lots et tests), et en premier lieu sur le
médicament Tedopi®, qui a validé les résultats de sa phase 3 malgré l’interruption de cet essai du fait de la COVID 19, dans un
groupe d’intérêt identifié en résistance secondaire après échec d’un checkpoint inhibiteur. La phase 3 est la dernière phase
d’étude clinique avant enregistrement mais du fait de l’interruption de cet ’essai, une demande d’essai supplémentaire
pourrait s’avérer nécessaire;
-
Le fait que la Société ou ses partenaires parviennent à mener à bien les essais cliniques, et dans les délais impartis et avec les
moyens humains, techniques et financiers prévus initialement ;
-
-
Le fait que ses produits soient approuvés ou non pour une autre indication ayant déjà fait l’objet d’une AMM ; et
Le fait que ses concurrents n’annoncent pas de résultats cliniques susceptibles de modifier les critères d’évaluation utilisés par
les autorités réglementaires compétentes.
Si la Société n’obtient aucune AMM, elle ne pourra pas commercialiser ses produits. En outre, ses produits pourraient ne pas obtenir
une AMM sur une zone géographique donnée, ce qui pourrait en restreindre significativement la commercialisation.
La réalisation de l’un ou de plusieurs de ces risques pourrait avoir un effet défavorable significatif sur l’activité de la Société, ses
perspectives, sa situation financière, ses résultats et son développement.
3.3.2 Risques liés à l’absence de réussite commerciale des produits
3.3.2.1 Risques liés aux difficultés de pénétration de marché
Si la Société réussit à obtenir une AMM ou à trouver des partenaires commerciaux en cours de développement lui permettant à
terme de commercialiser ses produits, il pourrait lui falloir du temps pour gagner l’adhésion de la communauté médicale, des
prescripteurs de soins et des tiers payants. Le degré d’acceptation du marché dépendra de plusieurs facteurs, notamment :
-
-
De la perception du bénéfice thérapeutique du produit par les prescripteurs ;
Des développements cliniques effectués après l’AMM ;
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-
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-
De la survenance d’effets indésirables postérieurs à l’AMM ;
De l’existence d’options thérapeutiques alternatives ;
De la facilité d’utilisation du produit, liée notamment au mode d’administration ;
Du coût du traitement ;
Des politiques de remboursement des gouvernements et autres tiers ;
De la mise en œuvre efficace d’une stratégie de publication scientifique ;
Du soutien d’experts reconnus.
Une mauvaise pénétration du marché par la société ou par ses partenaires i pharmaceutiques, résultant de l’un de ces facteurs,
pourrait avoir un effet défavorable sur l’activité, les perspectives, la situation financière, les résultats et le développement de la
Société.
Ce risque ne se présentera cependant que lorsque les produits de la Société seront enregistrés et commercialisés ou proches de la
commercialisation.
3.3.2.1 Risques liés à l’environnement concurrentiel et aux évolutions technologiques
Le marché pharmaceutique se caractérise par l’évolution rapide des technologies, la prédominance de produits protégés par des
droits de propriété intellectuelle et une concurrence intense. De nombreuses structures, laboratoires pharmaceutiques, sociétés de
biotechnologie, institutions académiques et autres organismes de recherche, sont activement engagés dans la découverte, la
recherche, le développement et la commercialisation de médicaments, dont des produits d’immunothérapie dans le cancer et dans
les maladies auto immunes (voir paragraphe 6.2.2, Les pathologies ciblées et traitements en immuno-oncologie). Si la Société obtient
l’AMM de l’un de ses produits, il pourrait entrer en concurrence avec un certain nombre de thérapies établies. Ce produit pourrait
aussi concurrencer un certain nombre de thérapies innovantes en cours de développement ou récemment commercialisées, telles
que les thérapies ciblées, les anticorps monoclonaux, la thérapie cellulaire, la thérapie génique, les checkpoints inhibiteurs.
Tedopi®, FR104, OSE-127/S95011 et BI 765063 (OSE-172) sont des médicaments « First-in-class », qui n’ont pas d’équivalent
actuellement sur le marché. D’autres sociétés, en particulier les grands laboratoires pharmaceutiques, développent également des
First-in-class dont certains ciblent le système immunitaire de manière similaire et ont donc le potentiel de concurrencer la Société
sur les marchés visés.
Un grand nombre des concurrents de la Société développant des thérapies anti-cancer bénéficient de ressources et d’une expérience
en matière de gestion, de recherche, d’accès aux patients dans les essais cliniques, de fabrication et de commercialisation beaucoup
plus importantes que celles de la Société. En particulier, les grands laboratoires pharmaceutiques ont une bien plus grande expérience
que la Société de la conduite des essais cliniques et de l’obtention des autorisations réglementaires. Des Sociétés plus petites ou plus
jeunes, surtout dans le domaine de l’immunothérapie, peuvent également se révéler être des concurrents non négligeables. Toutes
ces Sociétés sont également susceptibles de concurrencer la Société pour acquérir des droits sur des produits prometteurs, ainsi que
sur d’autres technologies complémentaires.
Le produit Tedopi®, via des néoépitopes sélectionnés et optimisés à partir de cinq antigènes tumoraux, vise d’autres cancers
exprimant les mêmes antigènes tumoraux pouvant bénéficier de ce produit d’immunothérapie T spécifique. Ainsi, Tedopi® ne
s’opposera pas forcément aux autres techniques existantes ou en cours de développement par d’autres acteurs de l’industrie
pharmaceutique (comme les checkpoints inhibiteurs), mais dans certains cas, pourrait entrer dans des combinaisons thérapeutiques
pertinentes dans ce domaine innovant de l’immunothérapie.
Enfin, la Société ne peut garantir que ses produits :
-
-
Obtiennent les autorisations réglementaires ou soient mis sur le marché plus rapidement que ceux de ses concurrents ;
Restent concurrentiels face à d’autres produits développés par ses concurrents et qui s’avèreraient plus sûrs, plus efficaces ou
moins coûteux ;
-
-
-
Restent concurrentiels face aux produits de concurrents, plus efficaces dans leur production et leur commercialisation ;
Soient un succès commercial ; ou
Ne soient pas rendus obsolètes ou non rentables par les progrès technologiques ou d’autres thérapies développées par des
concurrents.
De tels évènements pourraient avoir un effet défavorable significatif sur l’activité, les perspectives, la situation financière, les résultats
et le développement de la Société.
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La Société estime que le risque concurrentiel est relativement élevé pour son activité, en particulier compte tenu de la taille de
certains de ses concurrents potentiels. La problématique concurrentielle est intégrée dans les choix de développement de la Société,
c’est pourquoi elle surveille avec attention le développement des médicaments concurrents. Le fait par exemple que les traitements
oncologiques peuvent se combiner les uns aux autres (checkpoints inhibiteurs, combinaisons de checkpoints inhibiteurs, de
chimiothérapie, de thérapies ciblées, d’immunothérapies agissant sur des cibles différentes ou sur des acteurs cellulaires différents)
permet de limiter le risque de concurrence car le développement d’un médicament ne rend pas pour autant un autre médicament
sans intérêt.
3.3.3 Risques liés à l’évolution des politiques de remboursement des médicaments
Une fois commercialisés, l’acceptation par le marché des produits de la Société dépendra, en partie, du taux auquel les caisses
publiques d’assurance maladie et les assureurs privés les rembourseront. Les caisses primaires d’assurance maladie et autres tiers-
payants chercheront à limiter le coût des soins en restreignant ou en refusant de couvrir le remboursement des produits et des
protocoles de traitement coûteux. Ce risque se trouve actuellement accru en Europe du fait de la crise budgétaire de certains Etats
et, plus généralement, de la faible croissance économique.
La capacité de la Société à commercialiser ses produits avec succès dépendra en partie de la fixation, par les autorités publiques, les
assureurs privés et d’autres organismes en Europe et aux États-Unis, de taux de remboursement suffisants de ses médicaments et
des traitements qui y sont associés. Les tiers-payants remettent en cause de plus en plus fréquemment les prix des produits
thérapeutiques et des services médicaux. Les mesures de maîtrise des coûts mis en place par les prestataires de soins et les
organismes de remboursement et l’effet des éventuelles réformes des systèmes de santé pourraient affecter les résultats
opérationnels de la Société de manière défavorable. Elle pourrait ainsi ne pas obtenir de remboursement satisfaisant pour ses
produits, ce qui nuirait à leur acceptation par le marché, auquel cas la Société serait dans l’incapacité de réaliser un retour suffisant
sur ses investissements.
La réalisation de l’un ou de plusieurs de ces risques pourrait avoir un effet défavorable significatif sur l’activité de la Société, ses
perspectives, sa situation financière, ses résultats et son développement.
3.4 Risques liés au droit de propriété intellectuelle
3.4.1 Risques liés à une protection incertaine des brevets et autres droits de propriété intellectuelle
OSE Immunotherapeutics détient directement et indirectement au travers de sa filiale à 100%, la Société OSE Pharma International,
les droits mondiaux sur sa technologie d’immunothérapie T-spécifique contre le cancer.
La Société a obtenu le statut de médicament orphelin pour Tedopi® aux Etats-Unis en 2013 dans le cancer pulmonaire dit « non à
petites cellules » chez les patients exprimant positivement le marqueur HLA-A2. Cette technologie dirigée contre cinq antigènes
tumoraux bénéficie d’une protection étendue dans le cadre de ce statut orphelin américain conférant 7 ans de protection
additionnelle après l’AMM. Les antigènes tumoraux qu’elle couvre étant présents notamment dans d’autres cancers, les applications
cliniques de la technologie de la Société permettent des développements dans ces différents types de cancer ou selon différentes
combinaisons avec d’autres produits.
La Société détient notamment directement les droits de propriété intellectuelle sur 5 familles de brevets concernant le FR104, 2
familles de brevets pour OSE-127/S95011, 5 familles de brevets pour BI 765063 (OSE-172) et 3 familles de brevets pour OSE-703. Ces
derniers sont développés dans le paragraphe 5.5 du présent Document d’Enregistrement Universel.
La capacité à se protéger en cas de procès portant sur des brevets représente un risque significatif, notamment dans les cas où la
propriété intellectuelle ne serait pas suffisamment protégée ou si les produits portaient atteinte aux droits de propriété intellectuelle
d’un concurrent. Par conséquent, la Société s’efforcera de déposer toutes les demandes de brevets nécessaires afin de protéger au
mieux les produits et les technologies qu’elle développe. En outre, elle veillera au maintien de normes de confidentialité très strictes
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et à l’application des accords de confidentialité conclus avec ses salariés et toutes les parties avec qui elle collabore pour protéger
les secrets inhérents à son activité.
Il est important pour la réussite de l'activité de la Société, que celle-ci et ses concédants et concessionnaires de licences, soient en
mesure d’obtenir, de maintenir et de faire respecter ses brevets et ses droits de propriété intellectuelle en Europe, aux États-Unis et
dans d’autres pays. Il ne peut être exclu que :
-
Les brevets accordés ou licenciés à ses partenaires ou à elle-même soient contestés, réputés non valables, ou que la Société ne
puisse pas les faire respecter ;
-
-
L’étendue de la protection conférée par un brevet soit insuffisante pour protéger la Société de ses concurrents ; ou
Des tiers revendiquent des droits sur des brevets ou d’autres droits de propriété intellectuelle que la Société détient en propre.
La délivrance d’un brevet ne garantit pas sa validité ou son applicabilité et des tiers peuvent mettre en doute ces deux aspects. La
délivrance et l’applicabilité d’un brevet dans le domaine des biotechnologies sont hautement incertaines et soulèvent des questions
juridiques et scientifiques complexes. Jusqu’ici, aucune politique uniforme n’a émergé au niveau mondial en termes de contenu des
brevets octroyés dans le domaine des biotechnologies et d’étendue des revendications autorisées. Une action en justice pourrait
s’avérer nécessaire pour faire respecter les droits de propriété intellectuelle de la Société, protéger ses secrets commerciaux ou
déterminer la validité et l’étendue de ses droits de propriété intellectuelle. Tout litige pourrait entraîner des dépenses considérables,
réduire ses bénéfices et ne pas lui apporter la protection recherchée. Les concurrents pourraient contester avec succès les brevets
de la Société, qu’ils aient été délivrés ou licenciés, devant un tribunal ou dans le cadre d’autres procédures, ce qui pourrait avoir pour
conséquence de réduire l’étendue de ses brevets. De plus, ces brevets pourraient être contrefaits ou contournés avec succès grâce
à des innovations.
Par ailleurs, certains pays peuvent envisager d’accorder des licences obligatoires à des tiers sur des brevets protégeant les produits
princeps, ce qui limite la valeur de la protection brevetaire accordée à ces produits.
La survenance de l’un de ces éléments concernant l’un de ses brevets ou droits de propriété intellectuelle pourrait avoir un effet
défavorable sur l’activité, les perspectives, la situation financière, les résultats et le développement de la Société. Ces risques sont
d’autant plus élevés pour la Société compte tenu de ses capacités financières et humaines limitées. Afin de limiter ce risque, le
processus de gestion des brevets et des droits de la Société a été structuré et organisé.
3.4.2 Risques liés à la mise en jeu de la responsabilité en particulier en matière de responsabilité du fait
des produits
La Société est exposée à des risques de mise en jeu de sa responsabilité, en particulier la responsabilité du fait des produits, liée aux
essais cliniques, à la fabrication et à la commercialisation de produits thérapeutiques chez l’homme. Sa responsabilité peut également
être engagée au titre des essais cliniques dans le cadre de la préparation des produits thérapeutiques testés et des effets secondaires
inattendus résultant de l’administration de ces produits. Des plaintes ou des poursuites pourraient être déposées ou engagées contre
la Société par des patients, les agences réglementaires, des Sociétés pharmaceutiques et tout autre tiers utilisant ou commercialisant
ses produits. Ces actions peuvent inclure des plaintes résultant d’actes de ses partenaires, licenciés et sous-traitants, sur lesquels la
Société n’exerce peu ou pas de contrôle. La Société ne peut garantir que sa couverture d’assurance actuelle soit suffisante pour
répondre aux actions en responsabilité qui pourraient être engagées contre elle ou pour répondre à une situation exceptionnelle ou
inattendue. Si sa responsabilité ou celle de ses partenaires, licenciés et sous-traitants était ainsi mise en cause, si elle-même ou si ses
partenaires, licenciés et sous-traitants n’étaient pas en mesure d’obtenir et de maintenir une couverture d’assurance appropriée à
un coût acceptable, ou de se prémunir d’une manière quelconque contre des actions en responsabilité du fait des produits, ceci
aurait pour conséquence d’affecter gravement la commercialisation de ses produits et plus généralement nuire à ses activités, ses
perspectives, sa situation financière, ses résultats et son développement. La Société pourrait également faire l’objet de poursuites
civiles ou pénales, l’image de la Société serait alors altérée. Afin de limiter ce risque, la Société a souscrit des polices d’assurances
détaillées dans la présente section et prendra les assurances nécessaires lors de l’avancement de ses produits.
L’activité de la Société est soumise à un cadre réglementaire de plus en plus contraignant. Ce cadre réglementaire peut lui-même
être impacté en raison des mesures prises au regard de l’épidémie de Covid-19 ou toute épidémie de nature équivalente, qui
pourraient obliger la Société à modifier les modalités de ses essais cliniques, retarder les interactions nécessaires avec les autorités
locales, les comités d’éthique ou d’autres organismes importants et tiers cocontractants ou modifier les critères retenus par les
autorités de santé pour accepter les données provenant d'essais cliniques menés dans ces zones géographiques touchées.
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Dans le monde entier, l’industrie pharmaceutique est confrontée à une évolution permanente de son environnement légal et
réglementaire et à la surveillance accrue de la part des autorités compétentes et du public qui exigent davantage de garanties quant
à la sécurité et l’efficacité des médicaments ou à l’exercice de leur activité. Par ailleurs, les mesures d’incitation à la recherche se
trouvent réduites.
Les autorités de santé et notamment la Food and Drug Administration (FDA) aux États-Unis ont imposé des exigences de plus en plus
lourdes en termes de volume de données demandées afin de démontrer l’efficacité et la sécurité d’un produit. Ces exigences ont
réduit le nombre de produits autorisés. Les produits commercialisés font en outre l’objet d’une réévaluation régulière du rapport
bénéfice/risque après leur autorisation. La découverte tardive de problèmes non décelés au stade de la recherche peut conduire à
des restrictions de commercialisation, à la suspension ou au retrait du produit et à un risque de contentieux accru.
Dans la mesure où de nouvelles réglementations entraînent des contraintes additionnelles à l’exercice de l’activité, une augmentation
des coûts d’obtention et de maintien des autorisations de commercialisation des produits ou limitent la valeur économique d’un
nouveau produit pour son inventeur, les perspectives de croissance de l’industrie pharmaceutique et médicale et de la Société
pourraient s’en trouver réduites.
Par ailleurs, toute étude clinique est soumise à l’accord préalable des autorités de santé des pays dans lesquels il est prévu de mener
l’étude et de comités d’éthique ; un avis négatif pourrait entraver ou stopper le programme de développement clinique de la Société.
De même, la Société réalise dans le cadre des études menées, un suivi des données et de la sécurité qui pourrait le cas échéant,
conduire la Société à décider de l’arrêt prématuré, définitif ou non, du développement des produits.
De plus, en fonction des informations qui leur seraient communiquées en cours d’étude, notamment sur la survenue d’événements
indésirables graves, les autorités de santé pourraient décider de la suspension ou de l’arrêt prématuré de l’étude.
La réalisation de l’un ou de plusieurs de ces risques pourrait avoir un effet défavorable significatif sur l’activité, les perspectives, la
situation financière, les résultats et le développement de la Société.
3.4.3 Risques liés à des brevets et des droits de propriété intellectuelle détenus par des tiers
L’essor de l’industrie des biotechnologies et la multiplication du nombre de brevets délivrés augmentent le risque que des tiers
considèrent que les produits de la Société enfreignent leurs droits de propriété intellectuelle. En général, les demandes de brevet ne
sont publiées que 18 mois après la date des demandes de priorité. Aux États-Unis, certaines demandes de brevet ne sont pas publiées
avant la délivrance du brevet lui-même. Par ailleurs, toujours aux États-Unis, les brevets peuvent être accordés sur la base de leur
date d’invention, selon la règle du « premier inventeur – premier déposant », ce qui n’entraîne pas toujours la délivrance d’un brevet
à la partie qui a été la première à déposer la demande. Les découvertes ne font parfois l’objet d’une publication ou d’une demande
de brevet que des mois, voire souvent des années plus tard. C’est pourquoi la Société ne peut être certaine que des tiers n’aient pas
été les premiers à inventer des produits ou à déposer des demandes de brevet relatives à des inventions également couvertes par
ses propres demandes de brevet ou celles de ses partenaires. Dans un tel cas, la Société pourrait avoir besoin d’obtenir des licences
sur les brevets de ces tiers (licences qui pourraient ne pas être obtenues à des conditions raisonnables, voire pas du tout), cesser la
production et la commercialisation de certaines lignes de produits ou développer des technologies alternatives.
Tout litige ou revendication intenté contre la Société, quelle qu’en soit l’issue, pourrait entraîner des coûts substantiels et
compromettre sa réputation. Certains de ses concurrents disposant de ressources plus importantes que les siennes pourraient être
capables de mieux supporter qu’elle les coûts d’une procédure complexe. Tout litige de ce type pourrait gravement affecter la faculté
de la Société à poursuivre son activité. Plus spécifiquement, des litiges sur la propriété intellectuelle pourraient l’obliger à :
-
-
Cesser de vendre ou utiliser l’un de ses produits qui dépendrait de la propriété intellectuelle contestée, ce qui pourrait réduire
ses revenus ;
Obtenir une licence de la part du détenteur des droits de propriété intellectuelle, licence qui pourrait ne pas être obtenue à
des conditions raisonnables, voire pas du tout.
Les activités de veille active en matière de propriété intellectuelle concourent à limiter ce risque.
3.5 Risques liés aux besoins en capital
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3.5.1 Risques liés à des financements complémentaires incertains
La Société dispose de la trésorerie nécessaire à la poursuite de ses activités dans les 12 prochains mois suivant la parution des comptes
de l’exercice clos le 31 décembre 2021 (33 579 K€ au 31/12/2021) lui permettant de financer la continuation de ses programmes
cliniques et précliniques (Tedopi® ; CoVepiT, dont le développement est soutenu par un financement obtenu dans le cadre de l’appel
à projets PSPC-COVID, opéré pour le compte de l’Etat par Bpifrance dans le cadre du Programme d’investissements d’avenir ; OSE-
279, dont le développement sera soutenu par la première tranche du prêt accordé par la Banque Européenne d’Investissement début
2021 ; OSE-230 ; CLEC-1 ; FR104 ; OSE-127/S95011 dont le développement est en partie pris en charge jusqu’en phase 2 dans le cadre
de l’accord d’option de licence avec Servier et du consortium EFFIMab ; BI 765063 (OSE-172), dont le développement est pris en
charge dans le cadre de l’accord de collaboration et de licence avec Boehringer Ingelheim (avril 2018) et du consortium EFFI-CLIN
prenant en charge plusieurs étapes de développement et un programme clinique prévu jusqu’en phase 2).
Les financements ainsi que l’échéancier de remboursement des prêts et avances remboursable dont dispose la société sont détaillés
en note 5 des états financiers consolidés.
Au-delà des produits en phase préclinique ou clinique, la Société considère que compte tenu de son activité, elle pourra, dans le
futur, avoir besoin d’obtenir de nouvelles sources de financement pour financer ses essais cliniques et sa croissance à long terme, en
particulier par le biais d’accords possibles comprenant des paiements d’étape en relation avec ses programmes en développement
qui pourront être licenciés à des partenaires, la signature de partenariats industriels et commerciaux et, le cas échéant, de nouvelles
augmentations de capital.
Au- delà du paiement par Veloxis de 5 millions d’euros, réalisé dans le cadre de l’accord de licence mondiale signé en avril 2021, à
l’acception de la demande d’IND aux Etats-Unis pour FR104/VEL-101, la Société attend un nouveau milestone significatif de la part
de son partenaire Boehringer Ingelheim sur le premier semestre 2022. A la date du présent Document d’Enregistrement Universel,
aucun des produits de la Société n’a été mis sur le marché et n’a donc généré de chiffre d’affaires commercial. La capacité de la
Société à générer du profit viendra de sa capacité à obtenir rapidement des AMM au plan international, afin de commercialiser avec
succès ses produits, seule ou en partenariat.
La Société prévoit que ses sources de revenus pour les quatre prochaines années seront :
-
-
-
-
Revenus liés à la réalisation des milestones ;
Levées d’options ;
Versements effectués par des futurs partenaires au titre de certains contrats ; et
Subventions publiques et remboursements de crédits d’impôt.
La Société ne peut garantir qu’elle génèrera dans un avenir proche des revenus provenant de la vente de produits permettant
d’atteindre la rentabilité. L’interruption de l’une de ces sources de revenus, ou une crise sanitaire ou géopolitique d’ampleur
mondiale, pourrait avoir un effet défavorable significatif sur son activité, ses perspectives, sa situation financière, ses résultats et son
développement. Ceci aurait un impact significatif sur l’activité, les résultats, la situation financière et le développement de la Société.
Afin d’y faire face, la Société pourrait alors signer des accords de partenariat plus en amont en fonction du développement, des
résultats et des perspectives de ses différents projets. Ces partenariats permettraient alors de générer des revenus complémentaires
pour finaliser ses essais précliniques et cliniques, ou entraîneraient une redéfinition de l’allocation des besoins de financement de la
Société en fonction de la potentialité des produits en développement clinique.
OSE Immunotherapeutics pourra également faire appel aux investisseurs et au marché selon ses besoins de développement et en
fonction des circonstances économiques favorables. Elle pourra également bénéficier d’aides publiques dans le cadre de consortium
de soutien à l’innovation, à titre d’exemple le consortium EFFIMab sur le programme OSE-127/S95011, le consortium EFFI-CLIN sur
le programme BI 765063 (OSE-172), ou le programme de financement HybridADCC sur le programme OSE-703.
Les besoins futurs en capitaux dépendront de nombreux facteurs qui échappent largement au contrôle de la Société, tels que :
-
-
Des coûts plus élevés et des progrès plus lents que ceux escomptés pour ses programmes de développement ;
Des coûts plus élevés et des délais plus longs que ceux escomptés pour l’obtention des autorisations réglementaires, y compris
le temps de préparation des dossiers de demande auprès des instances réglementaires ;
-
Des coûts de préparation, de dépôt, de défense et de maintenance de ses brevets et autres droits de propriété intellectuelle ;
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-
Des coûts pour répondre aux développements technologiques et du marché, pour conclure, dans les délais envisagés et
maintenir en vigueur des accords de collaboration et pour assurer la fabrication et la commercialisation efficaces de ses
produits;
-
-
Des coûts supplémentaires pour la commercialisation en propre de certains de ses produits, si la Société décidait d’assurer elle-
même cette commercialisation ; et
Des opportunités nouvelles de développement de nouveaux produits prometteurs ou d’acquisition de technologies, de produits
ou de sociétés.
La Société ne peut garantir que des fonds supplémentaires seront mis à sa disposition lorsqu’elle en aura besoin et, le cas échéant,
que lesdits fonds seront disponibles à des conditions acceptables. Si les fonds nécessaires ne sont pas disponibles, la Société pourrait
notamment devoir :
-
-
Retarder, réduire, voire supprimer des programmes de développement ;
Obtenir des fonds par le biais d’accords de partenariat qui pourraient la forcer à renoncer à des droits sur certaines de ses
technologies ou de ses produits, droits auxquels elle n’aurait pas renoncé dans un contexte différent ;
Acquérir des licences ou conclure de nouveaux accords de collaboration qui pourraient être moins attrayants pour elle que
ceux qu’il aurait été possible d’obtenir dans un contexte différent ; ou
-
-
Envisager des cessions d’actifs, voire un rapprochement avec une autre Société.
La facilité dont disposera la Société pour sécuriser des éventuels financements complémentaires dépend en grande partie de sa
situation financière historique, actuelle et future. Or à cet égard, depuis sa création et jusqu’à ce jour, la Société a majoritairement
dégagé des pertes opérationnelles.
La Société a réalisé une perte opérationnelle de 16,6 millions d’euros au titre de l’exercice clos au 31 décembre 2021, et elle anticipe
des potentielles pertes opérationnelles au cours des prochaines années, en relation avec ses activités de développement, et en
particulier du fait de la poursuite de ses investissements dans le développement de ses médicaments (fabrication des lots et conduite
des essais cliniques).
De plus, dans la mesure où la Société pourrait lever des capitaux par émission d’actions nouvelles ou d’autres instruments financiers
pouvant donner accès à terme au capital de la Société, la participation des actionnaires pourrait être diluée.
A cet égard, la Société a réalisé le 18 novembre 2020 une augmentation de capital avec suppression du droit préférentiel de
souscription par un placement privé auprès de 25 investisseurs qualifiés français et internationaux, dont une large majorité de
nouveaux actionnaires, et réalisée par la construction accélérée d'un livre d'ordres, pour un montant de 18,6 millions d'euros. Le
montant total de cette augmentation de capital correspond à l'émission de 2 517 589 actions ordinaires nouvelles à un prix de
souscription de 7,40 € par action ordinaire nouvelle (prime d'émission incluse), soit un taux de dilution de 16,3 % du capital avant
l'opération sur une base non diluée et de 14,0 % après l'opération. Le prix de souscription des Actions Nouvelles a été fixé à 7,40 €
soit une décote de 18,7 % par rapport au dernier prix de clôture boursière (au vendredi 13 novembre 2020)2.
La Société n’exclut pas de procéder à une nouvelle levée de fonds auprès d’investisseurs qualifiés ou plus largement auprès du marché
en fonction des opportunités de marché.
Le financement par endettement, dans la mesure où il serait disponible, pourrait également comprendre des conditions restrictives.
A titre d’exemple, la Société a signé le 15 février 2021 un contrat de financement avec la Banque Européenne d’Investissement
portant sur un montant maximum de 25 millions d’euros. La première tranche de 10 millions d’euros, non assortie de condition et
dont OSE Immunotherapeutics a demandé le versement courant juin 2021, a permis d’élargir le développement clinique de Tedopi®,
évalué en combinaison avec un checkpoint inhibiteur, à des nouvelles indications de cancer. L’accord de prêt est complété par un
accord d’émission de BSA en faveur de la BEI pour les deux premières tranches du financement, en particulier l’émission de 850 000
BSA au titre du tirage de la première tranche, qui est survenu le 8 juillet 2021 et entraine un effet dilutif pour les actionnaires en cas
d’exercice. L’accord prévoit également une clause d’anti-dilution de la BEI lui permettant de se maintenir à 4,44% du capital en cas
d’augmentation de capital ultérieure (après application d’une franchise de 1.500.000 actions et tant que le cours de l’action est
inférieur à 20 euros). Ainsi, en cas d’émission d’actions nouvelles au-delà de 1.500.000 actions à un cours inférieur à 20 euros par
action, la Société devra créer des BSA supplémentaires pour compenser cette dilution pour la BEI. A titre informatif, le cours de
clôture de l’action OSE Immunotherapeutics au 13 avril 2021 était de 8,08euros. Si la Société venait à procéder à une nouvelle levée
2 Le prix de souscription de 7,40 € par Action Ordinaire Nouvelle représente une décote de 19,9 % par rapport à la moyenne pondérée
par les volumes des cours de l’action de la Société des trois (3) dernières séances de bourse précédant la fixation du prix d’émission,
soit le 11, le 12 et le 13 novembre 2020.
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de fonds auprès d’investisseurs qualifiés ou plus largement auprès du marché, de telles opérations pourraient porter sur un montant
d’actions supérieur à 1.500.000 actions nouvelles à émettre, et ainsi déclencher la clause d’anti-dilution au bénéfice de la BEI. Enfin,
la Société indique qu’elle a déjà attribué, dans le cadre de son programme d’intéressement des salariés, un montant de 244.500
actions à titre gratuit aux salariés non-mandataires sociaux en poste, dont 231.000 ont été émises en décembre 2021 (expiration de
la période d’acquisition d’un an). Cette enveloppe d’actions gratuites viendra s’imputer sur la franchise de 1.500.000 actions dont
bénéficie la Société avant que la clause d’anti-dilution s’applique (sous réserve que le prix de l’action soit toujours inférieur à 20
euros).
En conséquence, la dilution ci-dessus pourrait être encore plus importante, si la Société venait à réaliser des augmentations de capital
amenant à devoir émettre des BSA complémentaires, et donc un droit à des actions supplémentaires, pour la BEI.
La réalisation de l’un ou de plusieurs de ces risques pourrait avoir un effet défavorable significatif sur l’activité, les perspectives, la
situation financière, les résultats et le développement de la Société, ainsi que sur la situation de ses actionnaires.
La Société intègre le risque de financement dans ses problématiques de gestion. La signature de partenariats comprenant des
paiements à la signature ainsi que tout au long du développement du produit, mais aussi des redevances sur les ventes, vise à
diminuer, avec le temps, le risque de financement et son besoin de recourir au financement par le capital. Néanmoins, la Société
considère que son exposition à l’environnement économique et boursier reste substantielle.
La Société a procédé à une revue spécifique de son risque de liquidité et, compte tenu de la levée de fonds réalisée en novembre
2020, des nouvelles aides publiques reçues, du prêt de la BEI et du récent paiement de 5 millions d’euros de son partenaire Veloxis,
OSE Immunotherapeutics a renforcé sa visibilité financière jusqu’au second trimestre 2023 et considère que sa trésorerie disponible
à la date du présent Document d’Enregistrement Universel lui permet donc de financer ses dépenses d’exploitation courante dans
les 12 prochains mois.
La trésorerie disponible au 31 mars 2022 est de 30,7 millions d’euros et ne tient pas compte du CIR 2021 de 4,3 millions d’euros, de
la deuxième tranche du prêt de la BEI de 10 millions d’euros que la société pourrait activer, ni du paiement de prochain milestone
attendu dans le cadre du contrat de licence sur OSE-172.
La Société a par ailleurs estimé l’impact de la crise de la Covid-19 et de la guerre entre la Russie et l’Ukraine sur sa trésorerie.
Elle considère que son risque de liquidité est sensible aux risques géopolitiques, notamment en ce qui concerne l’accès aux marchés
de capitaux et/ou de dettes. Une aggravation de la situation de crise sanitaire en 2022 de même qu’un maintien ou un accroissement
des sanctions économiques mises en place contre la Russie dans le cadre du conflit russo-ukrainien, ou une extension plus large du
conflit impliquant d’autres pays pourraient amplifier ce risque de manière significative. Ces facteurs externes pourraient avoir un
impact significatif à court-terme sur la capacité de la Société à achever ses essais cliniques et, de ce fait, sur la conduite de ses
activités. Dans ce contexte, bien que certains milestones pourraient être décalés de quelques mois suite au ralentissement des essais
cliniques, les charges devraient également être reportées.
Ainsi, la Société estime que sa trésorerie actuelle devrait lui permettre de financer à la fois les essais cliniques en cours et à venir, en
particulier la poursuite des développements cliniques et précliniques relatifs à Tedopi®, CoVepiT, BI 765063 (OSE-172), CLEC-1, OSE-
279, OSE-127/S95011, FR104, OSE-230 et la R&D en cours pendant les 12 prochains mois à compter de la date du présent Document
d’Enregistrement Universel.
La Société entend par ailleurs bénéficier des aides publiques existantes et notamment du crédit d’impôt.
Si la Société a, eu récemment recours à l’emprunt bancaire (financement BEI de 25 millions d’euros dont la première tranche a été
tirée en juillet 2021), elle reste à l’écoute du marché pour se financer via l’émission d’actions nouvelles. A cet égard, il est à noter
que la Société a benéficié de trois prêts pour un total de 7M€ en mai 2020 dans le cadre du PGE mis en place par l’Etat.
Dans ces conditions, par l’effet de l’emprunt BEI, la Société devient exposée à des risques de liquidité en cas de survenance d’un cas
de défaut usuel en pareille matière, entrainant le remboursement anticipé de cet emprunt bancaire et des intérêts.
Afin de couvrir les besoins de financement dont la Société pourrait avoir besoin pour accélérer le développement clinique de ses
produits ou en développer de nouveaux, l’Assemblée générale mixte du 23 juin 2021 a délégué au Conseil d’Administration les
pouvoirs pour réaliser des opérations de levées de fonds secondaires.
La Société pourrait faire appel à différentes sources de financement, soit via des investisseurs lors d’une opération sur les marchés
financiers, soit à des aides publiques, soit à des nouveaux accords industriels sur les produits du portefeuille. Cette source
additionnelle de financement servirait à financer la croissance de la Société pour de nouveaux projets ou de nouvelles indications sur
ses produits actuels.
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3.5.2 Risques liés à l’accès aux subventions publiques et au crédit d’impôt recherche
Depuis le début de ses activités, la Société a bénéficié de financements publics de dépenses de recherche, (cf. note 5 des états
financiers 2021), pour financer ses activités. OSE Pharma, devenue OSE Immunotherapeutics, a reçu 675 K€ au titre du Crédit Impôt
Recherche pour l’exercice 2015, 2 645 K€ pour l’exercice 2016, et 2 940 K€ pour l’exercice 2017, 4 487 K€ au titre de l’exercice 2018
et 3 059 K€ au titre de l’exercice 2019, 5 120 K€ au titre de 2020, et devrait recevoir 4 344 K€ au titre de 2021.
Le crédit d’impôt recherche est une des sources de financement. La Société ne peut pas être assurée qu’elle aura accès à ce
financement, ou qu’il sera maintenu dans le futur. Cette source pourrait en effet être remise en cause par un changement de
réglementation ou par une vérification des services fiscaux qui conduirait à une réduction des montants reçus ou à recevoir alors
même que la Société se conforme aux exigences de documentation et d’éligibilité des dépenses. Compte-tenu de l’état avancé des
programmes de développement de la Société, et de la part restreinte que représentent et représenteront ces aides par rapport au
budget global de la Société, le risque est limité.
3.5.3 Valorisation des actifs incorporels et tests de dépréciation
La Société OSE Immunotherapeutics, suite à l’opération d’acquisition par voie de fusion-absorption de la Société OSE Pharma avec
Effimune, a reconnu des actifs incorporels à son bilan. Dans le cadre des prochains arrêtés comptables de la Société, une évolution
défavorable des activités, des prévisions d’activité et des hypothèses de flux de trésorerie actualisés, pourrait se traduire par la
constatation de pertes de valeur susceptibles d’avoir des impacts significatifs sur les résultats d’OSE Immunotherapeutics. Ces tests
seront effectués dès lors que des événements ou des circonstances indiquent qu’une réduction de valeur est susceptible d’être
intervenue et au minimum une fois par an.
Ces tests ont été effectués à la clôture de l’exercice 2021 et n’ont pas donné lieu à la comptabilisation d’une dépréciation.
3.6 Assurances et couverture des risques
Les procédures internes de la Société en matière de sauvegarde et de prévention des risques, ainsi que les assurances qu’elle a
souscrites, constituent une réponse que la Société pense adaptée aux principaux risques pouvant faire l’objet d’une couverture
d’assurance qu’elle a identifiés.
La Société a mis en place une politique de couverture des principaux risques assurables avec des montants de garantie qu’elle estime
compatibles avec ses impératifs de consommation de trésorerie. Le total des primes versées au titre de l’ensemble des polices
d’assurances s’élevait à 116 K€ au cours de l’exercice 2021.
Compte tenu de la spécificité de ses activités - à ce stade concentrées sur le développement – et sur le caractère innovant de son
approche, la quantification de ses risques éventuels en l’absence d’une sinistralité directe ou d’indicateurs de sinistralité dans son
secteur d’activité, rend difficile la détermination d’un montant de garantie, notamment en matière de responsabilité civile mais la
Société estime que les polices d’assurance ci-dessous couvrent de manière adaptée les risques inhérents à ses activités et sa politique
d’assurance est cohérente avec les pratiques dans son secteur d’activité. La Société n’envisage pas de difficultés particulières pour
conserver, à l’avenir, des niveaux d’assurance adaptés dans la limite des conditions et des capacités du marché. Les polices
d’assurances sont souscrites auprès de compagnies bénéficiant d’une bonne notation financière et choisies pour leur capacité à
accompagner le développement de la Société. OSE Immunotherapeutics estime que sa couverture d’assurance et les limitations de
celle-ci sont raisonnables et prudentes compte tenu de ses activités et des risques liés.
La Société a souscrit plusieurs polices d’assurance dont les principales sont les suivantes :
-
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Une police « responsabilité civile d’exploitation et professionnelle » souscrites auprès de CNA (4 K€ versés sur 2021) ;
Une police « responsabilité des dirigeants » souscrite avec AIG qui couvre la responsabilité civile de ses dirigeants sociaux de droit
et de fait de la Société et de sa filiale, lorsque celle-ci est mise en cause dans l’exercice de leurs fonctions (13 K€ versés sur 2021) ;
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-
Une police d’assurance multirisque professionnelle, souscrite auprès de Generali (3 K€ payés en 2021) ainsi qu’une assurance
contre le risque d’attaque informatique (1 K€)
Compte tenu des investissements en matériel de laboratoire réalisés depuis 2018, la Société dispose dorénavant d’une assurance
spécifique sur ce matériel (5 K€ versés sur 2021) ;
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La Société a également contracté des assurances pour les phases 1 des produits OSE-127/S95011 (7 K€ comptabilisés au titre de
2021), BI 765063 (OSE-172) (1 K€ comptabilisés au titre de 2021) et 42 K€ pour Covepit.
La tarification et les montants garantis dépendent de la réglementation locale applicable au centre d’investigation clinique concerné,
comme c’est le cas par exemple pour la France où le Code de la santé publique prévoit une obligation d’assurance des promoteurs
d’essais cliniques ainsi que les conditions de cette assurance.
Ces contrats ne couvrent pas les éventuelles pertes opérationnelles. La Société estime que le rapport coût / bénéfice d’une couverture
des pertes opérationnelles en cas de sinistre à son stade de développement, et compte tenu de l’absence de chiffre d’affaires sur
ventes de ses produits, ne justifie pas la souscription d’une telle couverture. La responsabilité de la Société du fait des essais cliniques
sera couverte par des contrats spécifiques, dont la tarification et les montants garantis dépendent de la réglementation locale
applicable au centre d’investigation clinique concerné, comme c’est le cas par exemple pour la France où le Code de la santé publique
prévoit une obligation d’assurance des promoteurs d’essais cliniques ainsi que les conditions de cette assurance. Le montant global
des primes et des garanties souscrites pour les essais dépend donc du nombre d’essais, de leur localisation et du nombre prévisionnel
de patients à inclure dans l’essai.
La Société a également souscrit une assurance pour couvrir la responsabilité civile de ses dirigeants mandataires sociaux, lorsque
celle-ci est mise en cause dans l’exercice de leurs fonctions.
La Société ne peut garantir qu’elle sera toujours en mesure de conserver, et le cas échéant d’obtenir, des couvertures d’assurance
similaires à un coût acceptable, ce qui pourrait la conduire à accepter des polices d’assurance plus onéreuses et à assumer un niveau
de risque plus élevé. Ceci en particulier au fur et à mesure qu’elle développera son activité. Par ailleurs, l’occurrence d’un ou de
plusieurs sinistres importants, mêmes s’ils sont couverts par ces polices d’assurances, pourrait sérieusement affecter l’activité et la
situation financière de la Société compte-tenu de l’interruption de ses activités pouvant résulter d’un tel sinistre, des délais de
remboursement par les compagnies d’assurance, en cas de dépassement des limites fixées dans les polices et enfin en raison du
renchérissement des primes qui s’en suivrait.
La réalisation de l’un ou de plusieurs de ces risques pourrait avoir un effet défavorable significatif sur l’activité, les perspectives, la
situation financière, les résultats et le développement de la Société.
Compte tenu des perspectives de la Société, et dans la mesure où elle va être amenée à un plus grand nombre d’essais cliniques, la
Société anticipe que le montant de ses primes d’assurances pourrait croître tout en restant peu significatif au regard du montant de
ses dépenses de recherche et développement, de ses pertes annuelles et de la valeur de ses actifs.
3.7 Faits exceptionnels et litiges
La Société n’a été impliquée, au cours de l’exercice 2021 et jusqu’à la date d’enregistrement du présent Document d’Enregistrement
Universel, dans aucune procédure administrative, pénale, judiciaire ou d’arbitrage qui soit susceptible d’avoir un effet défavorable
significatif non reflété dans ses comptes sur la Société, son activité, sa situation financière, ses résultats ou son développement.
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4 Informations concernant l'émetteur
4.1 Raison sociale
La dénomination sociale de la Société est « OSE Immunotherapeutics » et son nom commercial est « OSE Immunotherapeutics ».
4.2 Lieu et numéro d'enregistrement
La Société est immatriculée au Registre du Commerce et des Sociétés de Nantes sous le numéro d’identification 479 457 715.
Le code activité de la Société est 7211Z. Il correspond à l’activité de recherche-développement en biotechnologie.
Le LEI de la Société est 969500HIUWVGY6NZSM05.
4.3 Date de constitution et durée
Initialement constituée sous forme de Société à responsabilité limitée le 17 novembre 2004, la Société a été transformée en Société
anonyme à Conseil d’Administration par décision de l’assemblée générale des actionnaires réunie le 27 avril 2012.
La Société a été constituée pour une durée de 99 années à compter de la date de son immatriculation au registre du commerce, sauf
prorogation ou dissolution anticipée.
La date de clôture des comptes est fixée au 31 décembre de chaque année depuis sa constitution.
4.4 Siège social, forme juridique et législation
Le siège social de la Société est situé 22 boulevard Benoni Goullin, 44200 Nantes.
La Société est une Société anonyme de droit français à Conseil d’Administration. Elle est régie par les dispositions législatives et
règlementaires en vigueur et à venir, notamment par le Code de Commerce et ses textes modificatifs, ainsi que par ses statuts.
Téléphone : +33 (0)2 28 29 10 10
Le site internet de la Société est : www.ose-immuno.com.
Nous attirons l’attention du lecteur sur le fait que, sauf s’il en est disposé autrement au sein du présent document d’enregistrement
universel, les informations figurant sur ce site internet ne font pas partie du présent document.
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5 Aperçu des Activités
OSE Immunotherapeutics est une société de biotechnologie qui développe des immunothérapies innovantes, en direct ou via des
partenariats, pour l’activation et la régulation immunitaire en immuno-oncologie et en immuno-inflammation.
Le portefeuille clinique d’OSE Immunotherapeutics a un profil de risque diversifié, avec des programmes de développement allant
de la recherche à la phase 3 clinique et présentant des risques indépendants. Cinq produits sont au stade de phase clinique.
5.1 Principales activités
Préclinique
Phase 1
Produit
Mono/ Combo
Indication
Phase 2
Phase 3
Partenaire
Ph1a
Ph1b
Monothérapie
CPNPC post-ICI
Tedopi®
(Vaccin à base de néo-
épitopes)
+ Opdivo®
+ Keytruda®
+ Chimio
CPNPC post-ICI
Cancer de l’ovaire/maintenance
Cancer du pancreas/maintenance
+ ezabenlimab
(anti PD-1)
+ ezabenlimab
(anti PD-1)
Cancer endomètre MSS
Cancer colorectal MSS
Divers cancers
BI 765063
(Antagoniste de SIRP⍺ )
OSE-279
(anti PD-1)
BiCKI®
(PD-1xIL-7)
Divers cancers
Rectocolite hémorragique
Syndrome de Sjögren
Transplantation rénale
Maladies Auto-Immunes
Maladies Auto-Immunes
COVID-19 patients immunodéprimés
OSE-127
(Antagoniste de IL-7R)
FR104
(Antagoniste de CD28)
OSE-230
CoVepiT
NB : Aucun produit du portefeuille n’a, à ce jour, fait l’objet d’une demande d’Autorisation de Mise sur le Marché
5.1.1 Immuno-Oncologie
Développement clinique
TEDOPI®, vaccin thérapeutique développé dans le cancer du poumon non à petites cellules
Tedopi®est une combinaison de 10 néoépitopes (petits peptides) sélectionnés et optimisés à partir de 5 antigènes tumoraux, présents
dans plusieurs cancers, qui génèrent une réponse spécifique des cellules T cytotoxiques dirigées contre les cellules cancéreuses qui
expriment au moins un de ces antigènes tumoraux et une réponse T helper associée.
Ces 5 antigènes tumoraux (CEA, p53, HER-2/neu, MAGE-2 et MAGE-3) ont été sélectionnés car leur présence représente un facteur
de mauvais pronostic dans plusieurs types de cancers. 90% des tumeurs invasives expriment au moins un de ces 5 antigènes
tumoraux. Les 10 épitopes choisis déclenchent une réponse lymphocytaire T accrue synergique sans immuno-dominance (c’est à dire
pas de réponse préférentielle à un ou deux épitopes). Ces fortes réponses spécifiques de cellules T cytotoxiques conduisent le
système immunitaire à détruire les cellules tumorales qui expriment HLA-A2 et un des antigènes tumoraux visés.
Ce produit a obtenu un statut orphelin aux Etats-Unis pour les patients présentant un cancer du poumon et qui sont HLA-A2 positifs,
soit 45 % de cette population (représentant moins de 200 000 personnes). Ce statut particulier permet un développement accéléré
des produits.
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Tedopi® : mécanisme d’action
RESULTATS POSITIFS DE LA PHASE 3 CLINIQUE DANS LE CANCER DU POUMON NON A PETITES
CELLULES : L’APPLICATION CLINIQUE LA PLUS AVANCEE
L’essai international de Phase 3 de Tedopi®, Atalante 1, visait à évaluer les bénéfices du produit chez des patients HLA-A2 positifs en
2ème ou 3ème ligne de traitement versus une chimiothérapie de 2ème ou 3ème ligne (docetaxel ou pemetrexed) dans le cancer du
poumon non à petites cellules, en stade IIIB invasif ou IV métastatique, après échec d’un traitement par inhibiteur de point de
contrôle anti-PD-1 et anti-PD-L1. Le critère d’évaluation principal est la survie globale.
La population des patients « post checkpoint inhibiteur », à laquelle s’adresse l’étude Atalante 1, est aujourd’hui en croissance, les
checkpoint inhibiteurs T anti PD-1 et anti PD-(L)1 étant en effet reconnus comme traitement standard, à la fois en maintenance (à un
stade plus précoce de la maladie en stade III), en première ligne de traitement au stade IIIB invasif et IV métastatique (à la place ou
en combinaison avec des chimiothérapies) ou en deuxième ligne de traitement (après échec d’une première ligne thérapeutique à
base de platine).
Les résultats positifs de l’étape 1 de l’essai de Phase 3 de Tedopi® (Atalante 1), présentés à l’ESMO (European Society for Medical
Oncology) 2020 (Giaconne et al, ESMO 2020 #1260MO), ont permis d’identifier une « population d’intérêt » (PoI : Population of
Interest) en résistance secondaire, définie par un échec après un minimum de 12 semaines après un traitement par checkpoint
inhibiteur immunitaire administré en séquentiel avec une chimiothérapie à base de platine. Cette population d’intérêt a été
sélectionnée comme la population primaire pour l’analyse finale.
Les résultats finaux positifs de l’essai Atalante 1 ont été présentés en session oraleau congrès de l’ESMO 2021 : “Activity of OSE-2101
in HLA-A2+ non-small cell lung cancer (NSCLC) patients after failure to immune checkpoint inhibitors (IO): Final results of Phase 3
Atalante-1 randomised trial”
Au total, 219 patients ont été inclus dans l’étude Atalante 1. Parmi ces patients, 183 (84 %) ont reçu un traitement séquentiel
immunothérapie / chimiothérapie dont 118 (54 %) répondaient à la définition de « population d’intérêt » et, par ailleurs, présentaient
d’autres caractéristiques de référence similaires à celles de la population globale d’Atalante 1.
Tedopi® a montré un ratio bénéfice/risque favorable par rapport au traitement standard (docetaxel ou pemetrexed) chez les patients
HLA-A2 positifs, atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules et en résistance secondaire aux checkpoints inhibiteurs
immunitaires.
Les principaux résultats ont montré :
Une meilleure efficacité
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0.1
0.0
OSE2101 Median (95% CI)= 11.07 (8.575, 13.503)
SoC Median (95% CI)= 7.47 (4.731, 10.283)
HR (stratified) estimate (95% CI)= 0.587 (0.377,0.913)
OSE2101
SoC
0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
4
33
1
36
0
Months
#at Risk
OSE2101 80
SoC 38
70
29
59
24
44
15
32
9
20
5
12
3
9
2
6
1
4
0
1. La survie globale (critère principal) a été améliorée de façon statistiquement significative :
HR = 0.59 (95% CI : 0.38, 0.91) en faveur du bras Tedopi® ( OSE2101 en bleu) versus la chimiothérapie ( Standard of Care
SoC en rouge) .
Un gain cliniquement pertinent en médiane de survie globale de 3,6 mois pour le bras Tedopi®, soit une survie globale
médiane de 11,1 mois avec Tedopi® versus 7,5 mois dans le bras chimiothérapie (p = 0,017).
2. Le taux de réponse objective et la survie sans progression (PFS) étaient inférieurs dans le bras Tedopi®, comme attendu
avec un vaccin thérapeutique comparé à une chimiothérapie cytotoxique, alors que le taux de contrôle de la maladie à 6
mois était similaire (25 % Tedopi® versus 24 % SoC).
3. La survie après progression était aussi significativement plus longue dans le bras Tedopi® (7,7 mois versus 4,6 mois ; p =
0,004).
Un meilleur profil de tolérance
1. Bon statut de performance ECOG* avec un temps jusqu’à détérioration du statut ECOG significativement plus long dans le
bras Tedopi® (8,6 mois versus 3,3 mois ; p = 0,0005).
2. Maintien de la qualité de vie observée avec Tedopi® (p= 0,04).
3. Bon profil de tolérance de Tedopi® avec moins d’effets indésirables graves (Tedopi® = 38 % versus traitement standard =
68% ; p < 0.001). Pas d’effets indésirables importants survenus pendant le traitement dans le bras Tedopi®.
*Le score ECOG est une échelle de performance permettant d’évaluer l’état de santé général d’un patient. Elle est sous-divisée en 5 grades de 0 à 5,
allant de pleinement actif (0) à complètement handicapé, puis au décès (5).
Sur la base de ces résultats, OSE Immunotherapeutics prépare un dossier d’accès précoce qui sera proposé aux Agences
réglementaires en 2022, et leur présentera également un projet d’essai additionnel de phase 3 en résistance secondaire après échec
d’un checkpoint inhibiteur, cette fois en première ligne de traitement, une indication devenue la plus fréquente, mais toujours à fort
besoin médical.
En parallèle, compte tenu d’un renforcement significatif de la valeur de Tedopi® grâce à ces résultats positifs de phase 3, la Société
poursuit l’exploration d’opportunités de partenariats potentiels pour le produit.
En avril 2020, en raison de l’épidémie mondiale de Covid-19, la Société, conjointement avec le Comité indépendant d’experts
scientifiques (IDMC, Independant Data Monitoring Board) et le Comité de pilotage de l’essai, a analysé l’impact potentiel de cette
épidémie sur l’essai Atalante 1. Les données issues des essais cliniques risquaient alors d’être fortement impactées par la pandémie
mondiale et par le risque accru qu’elle faisait peser sur les patients atteints d’un cancer du poumon avancé, la Covid-19 pouvant
provoquer de graves complications pulmonaires chez ces patients particulièrement fragilisés. De plus, pour la sécurité des patients,
les recommandations de plusieurs sociétés savantes médicales préconisaient, pour un temps, la suspension volontaire du
recrutement de nouveaux patients dans les essais cliniques en cancérologie.
En conséquence, sur la recommandation de l’IDMC et du Comité de pilotage d’Atalante 1, OSE Immunotherapeutics avait décidé
l’arrêt volontaire et définitif du screening et de l’inclusion de nouveaux patients dans l’étape 2 initialement prévue dans l’essai et qui
n’a donc pas été conduite.
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PHASES 1/2 CLINIQUES
DEUX ESSAIS DE PHASE 1/2 ont été menés aux Etats-Unis, chez des patients présentant des cancers peu agressifs et
exprimant HLA-A2 positivement. L’objectif était de mesurer la tolérance du produit administré par injections sous-cutanées répétées
(5mg/peptide/dose) avec 6 injections espacées de 3 semaines. Le critère d’efficacité du traitement recherché était de quantifier et
d’apprécier la réponse T cytotoxique spécifique induite vis-à-vis des épitopes naturels et des épitopes optimisés chimiquement
modifiés.
Une réponse immune T cytotoxique positive a été obtenue chez 93 % des patients chez lesquels elle a été mesurée (16 patients qui
avaient reçu 6 injections). 8 patients sur 15 ont répondu à plus de 5 épitopes et en moyenne, chaque patient a induit une réponse T
cytotoxique contre 4 épitopes.
L’activité effectrice des lymphocytes T issus de patients traités a été également mesurée dans leur capacité à détruire des cellules
tumorales qui leur sont présentées, si ces cellules tumorales présentent les récepteurs requis (résultats ex vivo). Cette activité
effectrice des lymphocytes T a été établie significativement vis-à-vis de cellules tumorales humaines qui expriment HLA-A2 versus
des tumeurs humaines qui ne l’expriment pas. Les tumeurs étudiées expriment également un des antigènes tumoraux visés par les
épitopes (lignées tumorales humaines fraiches et lignées tumorales humaines de référence de colon ou de sein).
Les résultats de ces essais de phase 1 / 2 ont montré que le produit était globalement bien toléré par les patients. Par ailleurs, le
schéma et les doses ont été validés dans ces essais. Ce schéma thérapeutique a été par la suite utilisé pour l’essai de phase 2 avec
une première période d’induction durant les 6 premières injections (espacées de 3 semaines) suivie d’une période de consolidation
de la réponse au travers une injection sous-cutanée tous les 2 à 3 mois. Ce mode d’administration était également celui utilisé dans
l’essai de phase 3 dans le cancer du poumon non à petites cellules.
PHASE 2 CLINIQUE
Une étude de Phase 2 de Tedopi® a été réalisée aux Etats-Unis dans le cancer du poumon « non à petites cellules » (Non-Small Cell
Lung Cancer) au stade IIIB invasif ou IV métastatique, chez des patients HLA-A2 positifs, après échec d’au moins une première ligne
de traitement. L’étude avait pour objectif d’évaluer la tolérance, l’efficacité (réponse tumorale et survie) et l’immunogénicité T
cytotoxique du produit.
Les résultats de cette étude ont montré l’efficacité du traitement, avec une augmentation de la survie associée à une bonne tolérance.
La survie médiane des patients traités avec Tedopi® était de 17,3 mois, contre 12 mois pour le groupe contrôle (composé de patients
HLA-A2 négatifs).
135 patients sont entrés dans cet essai ; 64 patients étaient HLA-A2 positifs ; 72 patients étaient HLA-A2 négatifs avec une information
disponible uniquement sur la survie à un an pour ce groupe d’observation.
Une large majorité des patients était à un stade métastatique à l’inclusion (67% des patients). Ils avaient reçu au moins une première
ligne de traitement antérieure pour 31% des patients ; deux lignes antérieures pour 28 % et 3 lignes thérapeutiques et plus (jusqu’à
6 lignes thérapeutiques) pour 37,5% des patients. 92 % avaient reçu une thérapie antérieure à base de platine et 34% avaient reçu
une thérapie ciblée antérieure (gefitinib ou erlotinib).
Le groupe des 72 patients HLA-A2 négatif a été suivi uniquement sur les données de survie à un an, l’essai ayant été conçu pour
évaluer le taux de survie à un an.
RESULTATS DE SURVIE
La survie médiane était de 17,3 mois dans le groupe traité par Tedopi® et de 12 mois dans le groupe HLA-A2-négatif non traité par
l’immunothérapie (groupe d’observation recevant un traitement standard). Cette médiane de survie de 17 mois est particulièrement
importante au regard la population entrant dans cet essai, à un stade métastatique pour 67 % des patients. Cette population est, de
plus, antérieurement lourdement prétraitée par différentes lignes thérapeutiques (65 % des patients ont reçu plus de 2 lignes -
patients traités en 3ème ligne, et 92 % ont reçu au moins une chimiothérapie à base de platine).
Le taux de survie à un an était de 59 % dans le groupe traité HLA-A2 positif comparé à 49 % dans le groupe HLA-A2 négatif. Cette
différence d’efficacité en faveur du traitement à l’étude, bien que non significative, est très intéressante car le groupe contrôle HLA-
A2 négatif présente un meilleur pronostic en matière de survie (Nagata et al 2009, Bulut et al 2009). Les taux de survie à 2 ans et à 3
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ans pour le groupe recevant l’immunothérapie étaient respectivement de 39 % et 27 %. A 4 ans, le taux de survie à long terme était
maintenu pour 25 % des patients (voir courbe).
Figure 1 : Courbe de survie
Vert = HLA-A2 + : Patients traités par Tedopi® (n= 64 - 29 décès)
Bleu = HLA-A2- : Groupe contrôle (n =71 - 42 décès)
Taux de survie à 1 an : p = 0.063 ; 59 % de survie (groupe HLA-A2+ traités) ; 49 % de survie (groupe HLA-A2-contrôle)
Médiane de survie (jours) : p = 0.086 : 17,3 mois (groupe HLA-A2+ traités) ; 12 mois (groupe HLA-A2- contrôle)
Figure 2 : Courbe de survie à long terme
Courbe de survie à long terme : 25 % des patients présents à 4 ans
La courbe de survie à long terme est d’autant plus intéressante que les patients inclus étaient en majorité à un stade métastatique
et lourdement prétraités antérieurement.
Evaluation du temps sans progression : en parallèle, le temps sans progression pour les patients traités par Tedopi® était estimé en
médiane à 9,4 mois, avec 47 % des patients toujours sans progression de leur cancer à un an.
Evaluation de la réponse tumorale : la stabilisation de la réponse tumorale a été observée pour 89% de la population.
Réponse immune T cytotoxique corrélée à la survie observée
Avec Tedopi® une réponse immune T (mesurée en Elispot) pour au moins un épitope, est observée chez 91 % de cette population à
un stade le plus souvent métastatique. La réponse immune est positive pour 3 épitopes chez 64 % de la population.
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La corrélation entre la survie et le nombre de réponses aux épitopes a été significativement établie (test de log Rank). Une survie plus
longue était significativement corrélée avec le nombre de réponses positives aux différents épitopes (p<0.001).
De 0 à 1 épitope : 406 ± 58 jours de survie
De 2 à 3 épitopes : 778 ± 72 jours de survie
De 4 à 5 épitopes : 875 ± 67 jours de survie
Des nouvelles données exploratoires issues d’une analyse translationnelle ont été présentées en poster, intitulé : “Survival is
improved by antigen-specific cytotoxic T lymphocytes (CTL) responses after treatment with the neoepitope-based vaccine Tedopi® in
HLA-A2 positive advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) patients”*, à la conférence SITC (Society for Immunotherapy of Cancer)
qui s’est tenue à National Harbor, Maryland, Etats-Unis, du 6 au 10 novembre 2019. Ce poster décrit les résultats d’études
d’immunogénicité visant à explorer l’effet prédictif des néo-épitopes sur la survie globale selon leur type et leur nombre. Les résultats
présentés montrent un allongement significatif de la survie chez les patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules
qui présentent une réponse immune aux néo-épitopes composant Tedopi®.
La survie à long terme observée à 4 ans s’accompagne d’un profil de tolérance favorable.
(M. Barve et al JCO 2008 - J. Clin Oncol 26: 2008 (May 20 suppl; abst 8057) (Janus et al 2012)
(J. Nemunaitis et al, Denver IASLC 2015).
TEDOPI® EN DÉVELOPPEMENT CLINIQUE DANS LE CANCER DU PANCRÉAS SOUS LA PROMOTION
DU GROUPE COOPERATEUR EN ONCOLOGIE, GERCOR
PHASE 2 CLINIQUE DANS LE CANCER DU PANCREAS
L’essai clinique de phase 2, TEDOPaM, est mené sous la promotion du groupe coopérateur en oncologie GERCOR chez des patients
HLA-A2 positifs atteints d’un cancer du pancréas localement avancé.
En raison de la pandémie de Covid-19, le screening et le recrutement de nouveaux patients dans TEDOPaM avaient été suspendus
temporairement en mars 2020. Après une revue des données collectées avant fin mars 2020 selon le protocole initial (Tedopi® seul
ou en combinaison avec Opdivo® versus chimiothérapie par FOLFIRI), le Comité indépendant d’experts scientifiques de l’essai (IDMC,
« Independent Data Monitoring Committee ») avait recommandé d’arrêter l’évaluation du traitement par Opdivo® dans le bras en
association avec Tedopi® et d’introduire un bras de traitement par chimiothérapie (FOLFIRI) en association avec Tedopi®. Les
inclusions ont repris au 2ème trimestre 2021 selon un protocole amendé comparant Tedopi® en association avec FOLFIRI versus
FOLFIRI, après traitement par FOLFIRINOX. Le critère principal de l’essai reste le taux de survie à un an.
* FOLFIRINOX : chimiothérapie associant acide folinique, fluorouracile, irinotecan et oxaliplatine
** FOLFIRI : chimiothérapie associant acide folinique, fluorouracile et irinotecan
EN 2021, ELARGISSEMENT DU DEVELOPPEMENT CLINIQUE DE TEDOPI® À D’AUTRES
INDICATIONS DE CANCER, EN COMBINAISON AVEC UN CHECKPOINT INHIBITEUR
Le développement de Tedopi® a été élargi avec deux essais de phase 2 en combinaison avec un inhibiteur PD-1 menés sous la
promotion de partenaires cliniques dont un essai chez des patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules en
résistance secondaire aux checkpoints, et l’autre essai dans le cancer de l’ovaire.
PHASE 2 CLINIQUE DANS LE CANCER DU POUMON NON A PETITES CELLULES APRES UNE PREMIERE
LIGNE DE CHIMIO-IMMUNOTHERAPIE
En mai 2021, OSE Immunotherapeutics a obtenu l’autorisation de l’Agence Italienne du médicament (Agenzia Italiana del Farmaco,
AIFA) et du Comité d’éthique pour démarrer un nouvel essai clinique de phase 2 évaluant Tedopi® en combinaison avec Opdivo®
(nivolumab), un checkpoint inhibiteur ciblant le récepteur PD-1 de Bristol Myers Squibb, ou avec une chimiothérapie en traitement
de deuxième ligne chez des patients HLA-A2 positifs atteints d’un cancer du poumon métastatique non à petites cellules après une
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première ligne de chimio-immunothérapie. Cet essai clinique est mené sous la promotion de la fondation italienne en oncologie,
FoRT, avec le soutien de Bristol Myers Squibb et d’OSE Immunotherapeutics.
L’essai est en cours et le premier patient a été inclus dans l’étude en novembre 2021.
PHASE 2 CLINIQUE DANS LE CANCER DE L’OVAIRE
En mars 2021, OSE Immunotherapeutics et le groupe coopérateur français ARCAGY-GINECO ont reçu de l’Agence Nationale de
Sécurité du Médicament (ANSM) et le Comité de Protection des Personnes (CPP) l’autorisation pour démarrer un nouvel essai clinique
de Phase 2 évaluant Tedopi® chez des patientes en rechute d’un cancer de l’ovaire (essai TEDOVA).
L’étude TEDOVA comprend 3 bras de traitement et évalue Tedopi® en traitement de maintenance en monothérapie ou en association
avec l’anti-PD-1 Keytruda® (pembrolizumab), un checkpoint inhibiteur de Merck, versus le traitement de référence chez des patientes
atteintes d’un cancer de l’ovaire en situation de rechute platine sensible, et dont la maladie est contrôlée après chimiothérapie avec
platine.
Il est prévu d’inclure 180 patientes dans l’essai TEDOVA, dont la première a été randomisée le 26 août 2021. Des premiers résultats
de l’étude sont attendus début 2025.
Dans le cadre de sa stratégie de partenariats, la Société explore des opportunités de partenariat pour Tedopi®, son produit le plus
avancé dans son stade de développement.
UN RATIONNEL SOLIDE POUR ÉVALUER TEDOPI® EN ASSOCIATION AVEC UN CHECKPOINT
INHIBITEUR
Le blocage des checkpoints inhibiteurs est l’approche la plus avancée de l’immunothérapie des cancers pour activer l’immunité
antitumorale avec deux produits enregistrés par exemple dans le cancer du poumon (NSCLC) ou dans le mélanome (nivolumab et
pembrolizumab). Si cette activité clinique est très prometteuse avec une différence de survie observée vis-à-vis de la chimiothérapie,
d’autres stratégies sont attendues pour augmenter les résultats en termes de survie, de temps de survie sans progression, de qualité
de vie, de contrôle des réactions auto-immunes observées. L’élimination effective d’une tumeur nécessite des mécanismes
immunitaires coordonnés impliquant à la fois l’activation des cellules immunitaires effectrices et le blocage des mécanismes
suppresseurs. Par conséquent, il y a un fort rationnel pour combiner des « vaccins » thérapeutiques agissant spécifiquement sur les
lymphocytes T » action d’activation spécifique des lymphocytes T, avec des checkpoints inhibiteurs non spécifiques levant un frein
des lymphocytes T.
Pour contrer l’attaque du système immunitaire, les cellules cancéreuses utilisent une grande variété de mécanismes, y compris une
faible expression des molécules d’histocompatibilité ou CMH (MHC en anglais) (les récepteurs du MHC sont essentiels lorsqu’ils
s’associent aux peptides sous forme d’épitopes ou de néoépitopes, pour pouvoir déclencher une réponse des lymphocytes T). Les
cellules cancéreuses utilisent également l’expression de molécules inhibitrices de cellules T sur lesquels agissent les checkpoints
inhibiteurs comme certains membres de la famille de molécules appelées B7, on retrouve PD-L1 ligand de PD-1 (également PD-L2,
B7-H3, VISTA).
Les combinaisons de thérapies spécifiques contre le cancer avec des checkpoints inhibiteurs non spécifiques ont été testées avec
succès en clinique dans certaines tumeurs comme déjà expliqué dans le cancer du pancréas (Le D.T. et al , 2013 ) , mais aussi dans le
cancer de la prostate [Jochems C. et al , 2014] et le mélanome [Hodi F.S. et al, 2010] .
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Les rôles distincts des points de contrôle comme CTLA-4 et PD-1 dans la régulation des cellules effectrices de la réponse T
antitumorale, sont décrits dans le micro-environnement tumoral par Brahmer J.R. et Pardoll D.M. dans le schéma ci-dessus.
Intrication des mécanismes entre immunité spécifique et non spécifique :
CMH/ épitope/ TCR : c’est le premier signal d’activation spécifique des lymphocytes T, il se fait via l’épitope présenté par le complexe
majeur d’histocompatibilité (CMH/ MHC en anglais) au récepteur du lymphocyte T (TCR - signal 1). L’interaction entre le TCR et le
complexe peptide-CMH doit être prolongée et de forte intensité pour être efficace dans l’activation du lymphocyte T. L’affinité entre
le récepteur TCR et le peptide présenté, dans le sillon de la molécule du CMH joue un rôle majeur dans la stabilité de cette liaison.
La cellule tumorale (ou un vaccin « tumoral » dans le schéma) est source d’antigènes tumoraux qui doivent être traités et présentés
sous forme d’épitopes par le complexe majeur d’histocompatibilité CMH pour activer les cellules lymphocytaires T.
L’activation des cellules T spécifiques de la tumeur aboutit à des proliférations des cellules T et à une fonction effectrice, mais aussi
à la surexpression de PD-1. Dans le microenvironnement de la tumeur, les cellules T exprimant PD-1 pourraient rencontrer les ligands
PD-L1, ce qui pourrait les empêcher d’exprimer leur fonction cytotoxique de mise à mort. La molécule PD-1 (« programmed cell
death-1») est exprimée après CTLA-4 et est reconnue par deux ligands (PDL-1 et PDL-2).
Aujourd’hui les checkpoints inhibiteurs les plus avancés ou enregistrés dans de multiples indications cliniques visent CTLA4, PD-1,
PD-L1 tous exprimés sur les lymphocytes T. L’axe PD-1/ PD-L1 est la principale cible des checkpoints inhibiteurs agissant sur les freins
des lymphocytes dans le micro-environnement tumoral.
Cependant il existe un échappement immunologique initial important à ces biothérapies (taux de réponse limité à un nombre
restreint de patients naïfs exprimant le marqueur PD-L1). Pour les patients qui ont répondu, un échappement immunologique
secondaire (après une réponse initiale au traitement) est devenu un problème émergent. La combinaison de traitements agissant sur
plusieurs cibles est l’une des voies pour combattre cet échappement et surmonter la résistance immunitaire, mais ces combinaisons
doivent assurer une sécurité et des intolérances gérables. Les éléments en faveur de ce type de combinaisons sont multiples :
-
-
Une forte expression de HLA et de CD8 au niveau de la tumeur est un bon facteur de bon pronostic (Brown SD et al ; Genome
Research 2014) ;
L’augmentation de l’IFN-γ dans les cellules tumorales liée à l’effet de vaccins thérapeutiques ou de néoépitopes, facilite la
reconnaissance immunitaire avec une augmentation des récepteurs du complexe majeur d’histocompatibilité ou MHC-I), Celle-
ci est observée en parallèle avec l’expression accrue du marqueur PD-L1 (Grenga I et al ; Journal for ImmunoTherapy of Cancer
2014) ;
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-
Des néoantigènes tumoraux fortement présents un niveau tumoral sont associés à une survie globale plus longue (N
McGranahan et al, Science 2016 - Clonal neoantigens elicit T cell immunoreactivity and sensitivity to immune checkpoint
blockade).
D’autres acteurs du microenvironnement tumoral sont également impliqués avec la génération d’un microenvironnement tumoral
immunosuppresseur comprenant les lymphocytes T régulateurs (appelés Treg identifiés comme CD4+ CD25+ foxp3+) et la
différenciation de lignées suppressives d’origine myéloïde (MDSC) inhibant les T effecteurs (par sécrétion de médiateurs comme TGF
beta et l’IL-10). Les Treg sont des lymphocytes T exerçant une activité suppressive des réponses immunes T. Les Treg s’accumulent
dans la tumeur, empêchant également les fonctions de mise à mort. L’interaction avec leur ligand des molécules CTLA-4, PD-1 et PDL-
1 est nécessaire à la fonction suppressive des Treg tandis que les signaux activateurs passant par CD28 inhibent cette fonction
suppressive. Les checkpoints inhibiteurs favorisent donc également l’inhibition de l’activité suppressive des Treg.
Des cellules myéloïdes suppressives peuvent également s’accumuler dans les tumeurs et perturber la fonction des lymphocytes
cytotoxiques. Il n’y a pas actuellement de traitement permettant de les éliminer.
Principales Références liées à Tedopi® et aux traitements actuels du cancer du poumon
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BI 765063 (OSE-172), anticorps monoclonal sélectif antagoniste du récepteur myéloïde SIRPα
BI 765063 bloque sélectivement l’interaction SIRPα/CD47 et augmente ainsi la fonction des cellules myéloïdes : phagocytose des
cellules tumorales et présentation d’antigènes tumoraux par les cellules dendritiques. BI 765063 est par ailleurs un inhibiteur sélectif
de SIRPα qui, en raison de cette propriété et de l’absence de liaison et de blocage par SIRPɣ, un récepteur très similaire, garantit le
maintien d’une réponse des lymphocytes T et la destruction de la tumeur médiée par les cellules T.
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BI 765063
First-In-Class
SIRPα est exprimé par les cellules myéloïdes suppressives (MDSC, Myeloid-Derived Suppressor Cells) et par les macrophages associés
à la tumeur (TAM, « Tumor Associated Macrophages ») et contrôle leur différenciation
PHASE 1 CLINIQUE EN COURS DANS LES TUMEURS SOLIDES AVANCEES
BI 765063 est en cours de phase 1 clinique dans les tumeurs solides avancées depuis juin 2019. Il s’agit d’une étude de dose de BI
765063 administré seul ou en combinaison avec un anticorps monoclonal et antagoniste de PD-1 de Boehringer Ingelheim, BI 754091,
un inhibiteur de point de contrôle des lymphocytes T. L’essai vise à évaluer la tolérance, la pharmacocinétique, la pharmacodynamie
et des données préliminaires d’efficacité chez les patients atteints de tumeurs solides avancées.
L’étude est menée par OSE Immunotherapeutics dans le cadre de son accord de licence et de collaboration avec Boehringer
Inghelheim qui a acquis les droits exclusifs de BI 765063 en avril 2018.
La partie escalade de dose (Etape 1) de l’essai de Phase 1 a inclus des patients génétiquement SIRPα homozygotes V1/V1 ou
hétérozygotes V1/V2 atteints de tumeurs solides avancées, en échec ou non éligibles à un traitement standard. Deux doses de BI
765063 (18 mg/kg et 24 mg/kg en IV toutes les 3 semaines) ont été évaluées en combinaison avec BI 754091 (240 mg toutes les 3
semaines).
En avril 2021, un total de 12 patients avaient reçu au moins une dose ou plus de chaque traitement. La combinaison BI 765063 + BI
754091 a présenté un bon profil de tolérance et a démontré une efficacité clinique chez deux patients, avec une diminution de la
tumeur chez un patient atteint d’un adénocarcinome du côlon, et une réponse partielle confirmée chez une patiente atteinte d’un
cancer de l’endomètre. Ces deux patients étaient porteurs de tumeurs microsatellites stables (MSS) et naïfs de tout traitement par
inhibiteur de point de contrôle anti -PD-1.
Les inhibiteurs de points de contrôle utilisés en monothérapie sont reconnus comme efficaces en présence de biomarqueurs
microsatellites instables (MSI). Cependant, la majorité des cancers colorectaux et des cancers de l’endomètre sont quant à eux
microsatellite stables (MSS) et le bénéfice des inhibiteurs de points de contrôle immunitaire utilisés en monothérapie est limité sur
ces tumeurs.
Des résultats présentés au congrès de l’ASCO 2021 (en mai) ont montré une bonne tolérance de BI 765063 et une efficacité en
monothérapie chez des patients atteints de tumeurs solides et lourdement prétraités. Une réponse partielle durable a notamment
été observée chez un patient souffrant d’un carcinome hépatocellulaire (CHC) avancé.
Les données actualisées en juin 2021 de cette partie escalade de dose de Phase 1 ont été présentées sous forme de ePoster à la
conférence de l’ESMO 2021 (en septembre) : 18 patients avaient été traités (dont 16 évaluables en termes d’efficacité).
En phase d’escalade de dose, BI 765063 en monothérapie et en association a montré une bonne tolérance, sans toxicité
hématologique et sans atteinte de la dose maximale tolérée (MTD). La dose et le schéma d’administration de BI 765063
recommandés pour la Phase 2 ont été établis sur la base de tests de saturation des récepteurs à partir du cycle 1 et d’une
administration une fois toutes les trois semaines. BI 765063 a montré des signes encourageants d’efficacité en monothérapie et en
association, en particulier dans le carcinome hépatocellulaire avancé, le cancer de l’endomètre et le cancer colorectal avec des
tumeurs microsatellites stables (MSS). Une efficacité précoce prometteuse a été observée avec une réponse partielle (PR) en
monothérapie chez un patient atteint d’un carcinome hépatocellulaire avancé et trois réponses partielles en association chez des
patients atteints d’un cancer avancé colorectal ou de l’endomètre avec MSS.
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Les tumeurs microsatellites instables (MSI) peuvent être traitées efficacement par les inhibiteurs de checkpoints immunitaires en
monothérapie. En revanche, la majorité des cancers colorectaux et des cancers de l’endomètre sont microsatellite stables (MSS) et
dans ces cancers, le bénéfice des inhibiteurs de checkpoints immunitaires en monothérapie est limité (2). Cela met en évidence le
besoin de nouvelles combinaisons de traitements efficaces telles que BI 765063 et BI 754091 pour les patients MSS.
La phase d’expansion de l’essai (Étape 2 de la phase 1) a pour objectif de poursuivre l’évaluation des premiers signes d’efficacité de
BI 765063 en association avec ezabenlimab dans deux types de tumeurs sélectionnées de patients homozygotes V1/V1 chez lesquels
un bénéfice clinique a été observé : le cancer colorectal avancé MSS (environ 30 patients) et le cancer de l’endomètre avancé MSS
(environ 10 patients), en rechute après un traitement standard et n’ayant pas reçu d’inhibiteur anti-PD(L)-1 antérieurement. Elle
permettra de déterminer la dose qui sera recommandée pour la phase 2 clinique dans les tumeurs solides avancées.
Sur cette base, la Société envisage, avec son partenaire Boehringer Ingelheim, de poursuivre la phase 1 d’expansion puis une phase
2. Les maladies pour lesquelles BI 765063 ourrait être développé concernent tous les cancers où les cellules TAM et les MDSC sont
impliquées. Ces cellules TAM (TAM “tumor-associated macrophages”) ou MDSC (MDSC « myeloid-derived suppressive cells ») sont
des cellules clés de la progression de cancers inflammatoires. Les cytokines secrétées par ces cellules suppressives favorisent ce climat
(IL-10, IL-1β, TGFβ). Les cancers liés à une inflammation chronique (cancer primitif du foie/ cancer du côlon) pourraient être, à titre
d’exemple, des cancers d’intérêt pour une stratégie de ce type (Zamarron B.F. et 2011) (Mallmann MR et al. 2012).
BI 765063 (OSE-172), CHECKPOINT INHIBITEUR MYELOÏDE CONÇU POUR L’IMMUNO-ONCOLOGIE
La génération d’un microenvironnement tumoral immunosuppresseur est observée régulièrement dans la progression du cancer et
implique plusieurs lignées cellulaires avec des fonctions suppressives. Les lymphocytes T régulateurs (appelés Treg) exercent une
activité suppressive, la première génération de checkpoints inhibiteurs agit sur ces cellules T régulatrices ou Treg (via les ligands des
molécules CTLA-4, PD-1 et PDL-1).
En parallèle, on observe la différenciation de lignées cellulaires suppressives d’origine myéloïdes (appelées MDSC, Myeloid-Derived
Suppressor Cells) inhibant les fonctions des lymphocytes T effecteurs (par sécrétion de médiateurs comme TGF beta et l’IL-10). Ces
cellules myéloïdes MDSC sont observées massivement dans le microenvironnement tumoral. En parallèle, les macrophages associés
aux tumeurs appelées TAM (Tumour Associated Macrophages) s’accumulent également localement avec des fonctions suppressives
favorisant la croissance tumorale.
Il n’y a pas actuellement de traitement permettant de réduire ou éliminer ces cellules myéloïdes suppressives ou ces macrophages
associés aux tumeurs. Une 2ème génération de checkpoints inhibiteurs peut voir le jour en agissant sur ces nouvelles cibles cellulaires
immunitaires suppressives.
CIBLE
OSE Immunotherapeutics a identifié la cible SIRPα (SIgnal Regulatory Protein alpha) comme un point de contrôle majeur des cellules
myéloïdes. La Société a mis au point un anticorps antagoniste sélectif de SIRPα, le checkpoint inhibiteur BI 765063 (OSE-172),
transformant le microenvironnement tumoral du fait d’un blocage des cellules suppressives et d’une activation des cellules
effectrices antitumorales.
L’optimisation réalisée sur ce produit fait l’objet de trois familles de brevets déposées par la Société, dont le premier a été publié le
24 avril 2016.
MECANISME D’ACTION
BI 765063 est un anticorps monoclonal : un checkpoint inhibiteur de nouvelle génération, il bloque de manière ciblée une fonction
des cellules suppressives myéloïdes/monocytes/macrophages associées à la tumeur (TAM), ces cellules suppressives sont très
nombreuses dans le microenvironnement tumoral et de mauvais pronostic dans des cancers agressifs car favorisant la croissance
tumorale (Chanmee T et al cancers 2014).
BI 765063) bloque SIRPα un récepteur fortement exprimé par les cellules myéloïdes et les cellules macrophagiques suppressives. BI
765063 restaure les fonctions effectrices de ces cellules suppressives, cette activité favorise la restauration de l’immuno-surveillance
(Hanna R.N. et al ; Science 2015). Il s’inscrit également dans la combinaison aux autres thérapies immunologiques en particulier les
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checkpoints inhibiteurs agissant sur les lymphocytes T, à titre d’exemple ceux visant l’axe PD-1 / PD-L1 ou les produits entraînant une
stimulation du système immunitaire.
Ce produit innovant s’inscrit dans la transformation des cellules décrites comme « TAM », macrophages associés à la tumeur et des
cellules myéloïdes suppressives « MDSC » pour bloquer ces cellules à mauvais pronostic et les transformer en cellules effectrices de
bon pronostic.
Des données d’études précliniques et translationnelles été récemment publiées (octobre 2020) dans le Journal of Clinical
Investigation (JCI) montrent, dans des modèles in vivo chez le rongeur et ex vivo chez l’homme, l’efficacité et le mécanisme d’action
de BI 765063, premier anticorps antagoniste sélectif du signal « Don’t Eat Me » médié par SIRPα. Pour la première fois, l’équipe de
R&D d’OSE a identifié le signal « Don’t Find Me », un mécanisme complémentaire médié par SIRPα selon lequel les cellules
cancéreuses échappent à la détection immunitaire en empêchant les lymphocytes T de pénétrer au cœur de la tumeur.
L’article intitulé : “Selective SIRPα blockade reverses tumor T cell exclusion and overcomes cancer immunotherapy resistance”
(https://www.jci.org/articles/view/135528/ga) porte sur les travaux de l’équipe de R&D d’OSE qui a découvert que la stratégie anti-
SIRPα inversait un mécanisme majeur de résistance et d’échappement à l’immunothérapie. Selon ce mécanisme, appelé « exclusion
des lymphocytes T », les lymphocytes T activés ne peuvent pas pénétrer sur le site de la tumeur et restent bloqués à la périphérie.
Les études réalisées dans des modèles in vivo de résistance aux anti-PD-1, PD-L1 ou activateurs de co-stimulation 4-1BB, ont
démontré que les lymphocytes T initialement bloqués à la marge de la tumeur pouvaient pénétrer efficacement au sein de celle-ci
lorsqu’en parallèle, le frein SIRPα était bloqué. Le franchissement de cette barrière est associé à une modulation positive de
l’expression des macrophages et de la sécrétion des chimiokines, permettant la pénétration des lymphocytes T au cœur de la tumeur.
PREUVES DE CONCEPT OBTENUES DANS DES MODELES IN VIVO
Elles ont été obtenues dans des modèles de cancer agressifs comme le cancer primitif du foie (HCC « Hepato Cell Carcinoma »), le
mélanome et le cancer du sein. Ces expériences ont confirmé un effet thérapeutique lorsque BI 765063 (OSE-172) est utilisé en
monothérapie ou en combinaison thérapeutique soit avec un autre checkpoint inhibiteur, soit avec un stimulateur du système
immunitaire, et qui peut être durable. L’effet thérapeutique est qualifié de durable car il n’a pas été possible de réimplanter une
tumeur chez les animaux traités par BI 765063 (OSE-172), qui avaient développé une immunisation antitumorale. Le traitement par
BI 765063 en monothérapie et en combinaison avec d’autres traitements d’immunothérapie induit une action antitumorale puissante
et durable.
Les principaux résultats précliniques de BI 765063 ont été présentés lors de congrès internationaux sous forme de posters et de
présentations orales (1-5) et ont montré que ce checkpoint inhibiteur :
-
Transforme le microenvironnement tumoral immunosuppresseur in vivo et diminue la croissance tumorale dans un modèle de
cancer du sein triple négatif ;
-
-
Freine la dissémination des métastases dans un modèle de cancer du sein triple négatif ;
En association avec un anticorps anti-PD-1/PD-L1, synergie sur la survie dans le carcinome hépatocellulaire (CHC), ce qui
renforce le rationnel en faveur d’un traitement en combinaison ;
-
En combinaison avec d’autres immunothérapies, BI 765063 induit une forte réponse immunitaire T mémoire anti-tumorale,
protégeant contre un rechallenge tumoral ;
-
-
Modifie les cellules myéloïdes suppressives provenant d’ascites de cancers ovariens pour les rendre stimulatrices ;
BI 765063 se lie sélectivement à SIRPα, et non à SIRPɣ, un récepteur de costimulation nécessaire à la réponse des cellules T
humaines.
(1) Dual targeting of adaptive and innate checkpoints induces potent memory anti-tumor response, Gauttier V. et al., EACR poster
2016
2) Selective targeting of the SIRPα immune checkpoints, but not CD47, controls the polarization of macrophages, Gauttier V. et al.,
EACR poster 2016
(3) Control of immune tolerance by the SIRPα -CD47 pathway and Myeloid-Derived Suppressor Cells, Poirier N. et al., EACR poster ICI
2016
(4) Selective Targeting of the SIRP-α Immune Checkpoints to Dampen Suppression By Myeloïd-Derived Suppressor Cells And Control
Polarization Of Human Macrophages, Vanhove B et al 2016.
(5) Selective targeting of SIRP alpha induces potent memory anti-tumor immune responses without presenting haematological
toxicity, Gauttier V et al., AACR poster 2017
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5.1.1.2 Développement préclinique
OSE-279, l’ossature centrale de la plateforme de protéine de fusion bispécifiques BiCKI®, est un anticorps monoclonal humanisé
anti-PD-1. Il devrait entrer en phase 1/2 clinique au premier trimestre 2022 en immuno-oncologie. Cela permettra à la Société de
détenir en propre un anti-PD-1 breveté qu’elle pourra par la suite développer en combinaison avec d’autres produits de son
portefeuille.
BiCKI®, nouvelle plateforme d’inhibiteurs bispécifiques de points de contrôle
La plateforme BiCKI® vise le récepteur PD-1 et d’autres cibles innovantes. Plateforme de protéines de fusion bispécifiques, elle est
construite autour d’une ossature centrale anti-PD-1 (OSE-279), choisie pour sa capacité de bio-production, fusionnée à de nouvelles
cibles d’immunothérapies. La plateforme BiCKI® vise à inhiber les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires clés tout en délivrant
simultanément des cytokines capables de moduler les cellules T régulatrices, et/ou d’augmenter les réponses des cellules T épuisées
au sein de la tumeur. Elle peut également intégrer d’autres modalités thérapeutiques pour modifier le micro-environnement tumoral
en délivrant, par exemple, des signaux de costimulation pour restaurer l’activité des lymphocytes T antitumoraux ou encore rétablir
les fonctions phagocytaires et de polarisation des macrophages.
Basée sur une technologie de plateforme d’anticorps bifonctionnels anti-PD-1, BiCKI® est conçue pour élargir le type de patients
répondeurs aux immunothérapies. Il s’agit de la deuxième génération d’inhibiteurs PD-(L)1 utilisés pour augmenter l’efficacité
antitumorale dans les cancers difficiles à traiter en visant des mécanismes d’échappement immunitaire non exploités.
BiCKI®IL-7
Priming , activation,
homeostasis,expansion
BiCKI®IL-7
BiCKI®IL-7
MucosalMigration
Reinvigorates TEX
Prevents clonal deletion
BiCKI®IL-7
Disarms TREG function
La première cytokine sélectionnée pour être associée à l’anti-PD-1 dans l’anticorps bispécifique est l’interleukine-7 (IL-7), qui a déjà
démontré une amélioration des fonctions immunitaires et de l’efficacité antitumorale de l’immunothérapie. Le bifonctionnel anti-
PD-1/IL-7 est une thérapie bispécifique développée pour lutter contre les mécanismes de résistance primaire et secondaire aux
traitements par inhibiteurs de points de contrôle. Les données précliniques ont montré que BiCKI®/IL-7 modifiait l’équilibre
immunitaire en faveur des cellules T effectrices en stimulant les fonctions de ces cellules et en désarmant les cellules T régulatrices.
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Un poster intitulé : “Optimized antagonist anti-PD-1/IL-7 mutein bispecific antibody to sustain exhausted T cell function and to
disarm Treg suppressive activity”, présenté en avril au congrès 2021 de l’AACR (American Association of Cancer Research) montre
que les données issues des recherches d’OSE valident le potentiel thérapeutique d’une activation des signaux IL-7 pour renforcer le
traitement PD-1 et prévenir l’immuno-résistance en stimulant la réponse des cellules T et en désarmant les fonctions suppressives
des cellules T régulatrices. Le bispécifique BiCKI®IL-7 variant peut préférentiellement délivrer et activer la voie IL-7 dans les
lymphocytes T réactifs contre la tumeur, limitant ainsi le risque d’immunotoxicité des combinaisons d’immunothérapies.
CLEC-1, NOUVEAU POINT DE CONTROLE MYELOÏDE IMMUNITAIRE QUI REGULE LA REPONSE ANTITUMORALE
Les équipes d’OSE Immunotherapeutics ont caractérisé une nouvelle cible de point de contrôle myéloïde CLEC-1 (parmi les récepteurs
CLR – C-type lectin receptors), et ont identifié des anticorps monoclonaux antagonistes qui bloquent ce nouveau signal « Don’t Eat
Me ». Ils augmentent à la fois la phagocytose des cellules cancéreuses par les macrophages et la capture d’antigènes par les cellules
dendritiques. L’identification de CLEC-1 et de ses antagonistes représente une nouvelle étape innovante en immunothérapie du
cancer.
Macrophage Phagocytosis
Dendritic Phagocytosis & Presentation
T-cell cross-priming
Similaire à l’axe SIRPα/CD47, la voie CLEC-1/ligand CLEC-1 inhibe la phagocytose des macrophages et la présentation des antigènes
par les cellules dendritiques. Le ligand CLEC-1 se différencie de CD47 car il est exprimé par les cellules tumorales en condition de
stress, en particulier quand il est exposé à la chimiothérapie ou à la radiothérapie. Les nouveaux anticorps monoclonaux antagonistes
de CLEC-1 développés par OSE Immunotherapeutics lèvent cette inhibition et agissent en synergie avec les anticorps ciblant des
antigènes tumoraux actuellement sur le marché.
Ces anticorps monoclonaux antagonistes de CLEC-1 permettent de lever des nouveaux freins sur la phagocytose des macrophages et
sur la présentation d’antigènes par les cellules dendritiques avec des effets antitumoraux établis, en particulier en synergie avec la
chimiothérapie.
Les premières données précliniques positives d’efficacité de CLEC-1, nouvelle cible inhibitrice de point de contrôle myéloïde, ont été
présentées au 36ème congrès annuel du SITC (Society for Immunotherapy of Cancer) qui s’est tenu à Washington en novembre 2021.
Pour la première fois, une efficacité préclinique significative des anticorps antagonistes de CLEC-1 est démontrée in vivo et en
monothérapie dans un modèle tumoral d’hépatocarcinome de souris immunocompétente.
Le programme de recherche CLEC-1 est mené en collaboration avec le Dr Elise Chiffoleau (CRTI, Centre de Recherche en
Transplantation et Immunologie) et les équipes de l’UMR1064-INSERM et de l’Université de Nantes, au Centre Hospitalier
Universitaire de Nantes.
5.1.2 Immuno-Inflammation
5.1.2.1 Développement clinique
OSE-127/S95011, anticorps monoclonal immunomodulateur qui cible la chaîne alpha du
récepteur de l’interleukine-7 (IL-7R-alpha ou récepteur CD127)
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OSE-127/S95011 présente un mécanisme d’action innovant : il bloque l’interleukine-7 et l’internalisation du récepteur, induisant un
effet antagoniste puissant sur les lymphocytes T pathogènes impliqués dans les maladies auto-immunes. Ce mécanisme a été
confirmé dans des modèles in vivo de maladies auto-immunes mimant une rectocolite hémorragique humaine.
OSE-127/S95011, antagoniste du récepteur à l’IL-7
L’interleukine 7 (IL-7) est une interleukine impliquée dans la survie, le développement et l’homéostasie des cellules-T. La
multiplication des lymphocytes T nécessite la présence d’interleukine 7. L'IL-7 représente le carburant de nombreuses maladies auto-
immunes. Un défi majeur dans le traitement des maladies inflammatoires pourrait être la présence de lymphocytes T mémoires
pathogènes dans les tissus, susceptibles de résister au traitement immuno-modulateur conventionnel.
OSE-127/S95011 freine et bloque la voie de l’IL- 7, cette interleukine joue un rôle important dans la physiopathologie des maladies
auto-immunes telles que la colite ulcéreuse ou rectocolite hémorragique, une maladie inflammatoire de l’intestin où les lymphocytes
T ont un rôle délétère détruisant la muqueuse du côlon.
OSE-127/S95011 est développé dans le cadre d’un accord d’option de licence en 2 étapes avec Servier jusqu’à la finalisation de deux
études cliniques de phase 2, avec exercice de l’option à la finalisation positive de l’une des deux études.
La phase 2 dans la rectocolite hémorragique, une maladie auto-immune de l’intestin, est en cours depuis décembre 2020 sous la
promotion d’OSE Immunotherapeutics. En parallèle, une autre phase 2 dans le syndrome de Sjögren, une maladie auto-immune
systémique caractérisée par une atteinte des glandes exocrines, en particulier lacrymales et salivaires, a démarré en août 2021 sous
la promotion de Servier. Comme prévu dans l’accord d’option de licence, Servier a versé un paiement d’étape de 5 millions d’euros
à OSE Immunotherapeutics à l’inclusion, fin août 2021, du premier patient dans cette phase 2 dans le syndrome de Sjögren. Un
second paiement de 15 millions d’euros est prévu si Servier lève l’option à la fin des deux études de phase 2.
Servier a validé la première étape de cet accord en février 2019 avec la levée de la première option après la validation d’une étape
de développement préalablement définie. Par ailleurs, ce développement clinique est actuellement mené dans le cadre du
consortium EFFIMab, financé par Bpifrance, dont OSE Immunotherapeutics est le chef de file et qui inclut des partenaires publics et
privés. La poursuite du développement après cette phase 2 sera assurée complètement par Servier.
PHASE 1 CLINIQUE POSITIVE CHEZ LE VOLONTAIRE SAIN
OSE-127/S95011 est entré en phase clinique fin 2018, après l’autorisation octroyée par l’Agence Fédérale des Médicaments et des
Produits de Santé (AFMPS) et du Comité d’Ethique belges en novembre.
L’étude clinique d’escalade de dose de phase 1, de première administration à l’homme, visait à évaluer la sécurité et la tolérance de
doses uniques et répétées d’OSE-127/S95011 administrées par voie intraveineuse et sous-cutanée. Cet essai randomisé, en double
aveugle contre placebo, a été mené chez 63 volontaires sains. Les objectifs secondaires de l’essai comprenaient l’évaluation de la
pharmacocinétique, de la pharmacodynamie et de l’immunogénicité pour analyser et comprendre l’absorption et la métabolisation
du produit. Par ailleurs, des biomarqueurs exploratoires ont permis d’évaluer le potentiel du produit dans le traitement des maladies
auto-immunes inflammatoires.
Cette étude clinique de Phase 1 d’OSE-127/S95011 a montré des résultats positifs avec un bon profil de sécurité et de tolérance du
produit. Tous les paramètres de pharmacocinétique et de pharmacodynamique étaient cohérents et ont démontré une
proportionnalité des doses tout au long de l’escalade de doses jusqu’à 10 mg/kg. Ces données ont permis déterminer le schéma
d’administration des deux essais cliniques indépendants de Phase 2 dont l’un dans la rectocolite hémorragique (promotion OSE) et
dans le syndrome de Sjögren (promotion Servier).
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PHASE 2 CLINIQUE EN COURS DANS LA RECTOCOLITE HEMORRAGIQUE ACTIVE MODEREE A SEVERE
(PROMOTION OSE IMMUNOTHERAPEUTICS)
Cet essai de Phase 2 randomisé, en double aveugle versus placebo vise à évaluer l’efficacité et la tolérance d’OSE-127/S95011 chez
des patients souffrant de rectocolite hémorragique active modérée à sévère après échec, perte de réponse ou intolérance à un (des)
traitement(s) antérieur(s). Le premier patient a été inclus en décembre 2020 dans cette étude qui prévoit l’inclusion de 150 patients.
Le critère d'évaluation primaire de l’étude dans la rectocolite hémorragique est la modification du score Mayo modifié entre le début
de l'étude et les symptômes cliniques de la semaine 10 (sous-scores de la fréquence des selles et des saignements rectaux) en plus
du sous-score endoscopique. (cf www.clinicaltrials.gov)
La population de patients (souffrant de rectocolite hémorragique modérée à sévère, en échec ou intolérance aux immuno-
suppresseurs, anti-TNFα, anti-intégrines, ustekinumab et/ou corticostéroïdes) a été sélectionnée en raison du besoin de ces patients
en nouvelles options thérapeutiques pour éviter aussi longtemps que possible les complications liées à la maladie et chez lesquels le
profil de sécurité d’OSE-127/S95011 pourra être évalué de manière fiable.
Une analyse de futilité intérimaire a été menée, selon le protocole, chez les 50 premiers patients (soit 33 % du nombre total de
patients prévus dans l’étude) ayant terminé la phase d’induction de l’essai. Le critère principal de l’analyse de futilité portait sur
l’efficacité d’OSE-127/S95011 versus placebo évaluée selon la réduction du Score Mayo modifié (un index permettant d’évaluer
l’activité de la rectocolite hémorragique).
En décembre 2021, sur la base des résultats d’efficacité et de tolérance de cette analyse, le Comité indépendant d’experts
scientifiques (IDMC, « Independant Data Monitoring Committee ») de l’essai a recommandé la poursuite de l’étude évaluant OSE-
127/S95011, antagoniste du récepteur à l’IL-7, chez des patients atteints de rectocolite hémorragique. Par ailleurs, comme déjà
observé dans l’essai de Phase 1 chez le volontaire sain, OSE-127/S95011 a montré un bon profil de sécurité et de tolérance chez tous
les patients.
Suite à la recommandation de l’IDMC de l’essai, OSE Immunotherapeutics poursuit donc l’étude en cours.
PHASE 2 CLINIQUE EN COURS DANS LE SYNDROME DE SJÖGREN (PROMOTION SERVIER)
Cet essai de Phase 2 randomisé, en double aveugle versus placebo, vise à évaluer l’efficacité et la tolérance d’OSE-127/S95011
chez des patients souffrant du syndrome de Sjögren. Le premier patient a été inclus en août 2021 dans cette étude qui prévoit
l’inclusion de 45 patients.
Le critère d'efficacité primaire de l’étude Sjögren est l’évolution du score total de l’indice ESSDAI entre le début de l'étude et la
semaine 13. L’indice ESSDAI (Eular Sjögren Syndrome Disease Activity Index) est un indice clinique administré par un médecin qui a
été validé pour évaluer objectivement les manifestations systémiques chez les patients atteints du syndrome de Sjögren primaire.
CIBLE
Le récepteur de l’interleukine 7 est composé de deux sous-unités, la chaîne alpha (ou CD127) et la chaîne gamma (ou CD132), qui est
commune à d’autres récepteurs interleukines (récepteur de l’IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15). Une mutation sur la chaine alpha du
récepteur de l’interleukine 7 conduit à une immunodéficience. Le blocage du récepteur de l’interleukine 7 représente donc une cible
thérapeutique permettant de multiples applications en particulier dans des maladies auto immunes. Cette cytokine se différencie de
l’IL-2 et IL-15, car sa présence est nécessaire et cruciale pour la génération et la maintenance des lymphocytes T mémoire, ainsi que
pour les cellules secrétant les IL-17 (des cellules T helper particulières). Par conséquent, l’IL-7 est considéré comme le « carburant »
des réponses T pathogènes liées aux maladies auto-immunes et aux maladies inflammatoires chroniques (2) (Dooms, H. et al. 2013).
Presque tous les lymphocytes T expriment l’IL-7R, avec une exception de taille pour les cellules T régulatrices (Treg) (3–5) (Michel, L.
et al. 2008 ; Powell, N. et al. 2012), cette approche thérapeutique constitue une opportunité pour cibler sélectivement les T effecteurs
(T eff) tout en épargnant les T régulateurs.
MECANISME D’ACTION
OSE-127/S95011 présente un mécanisme d'action innovant : il bloque l’interleukine-7 et l’internalisation du récepteur, induisant ainsi
un effet antagoniste puissant sur les lymphocytes T pathogènes impliqués dans les maladies auto-immunes. Ce mécanisme a été
confirmé dans des modèles in vivo de maladies auto-immunes mimant une rectocolite hémorragique humaine.
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PREUVES DE CONCEPT CONFIRMEES DANS DES MODELES PERTINENTS IN VITRO ET IN VIVO
OSE-127/S95011 a démontré son efficacité dans des modèles précliniques d’inflammation médiée par des cellules T, avec un effet
immédiat et à long terme, ce qui lui confère un mécanisme d’action très original.
Cette stratégie, différente de médicaments anti-inflammatoires classiques ou plus récents utilisés en clinique, a démontré son
efficacité dans plusieurs modèles précliniques pour rétablir l’équilibre immunitaire altéré dans des maladies inflammatoires de
l’intestin (Powell, N. et al 2012 ; Yamazaki, M. et al 2003), le diabète de type 1, la sclérose en plaques, la polyarthrite rhumatoïde.
FR104, anticorps monoclonal, antagoniste du CD28
Cet anticorps monovalent pégylé permet d’inhiber le récepteur CD28 de façon sélective pour des applications cliniques potentielles
dans des pathologies auto-immunes et en transplantation.
Le blocage de CD28 par FR104 permet de contrôler les fonctions T effectrices tout en potentialisant les cellules T régulatrices. Ce
contrôle original des synapses immunitaires offre potentiellement des nouvelles options thérapeutiques dans de nombreuses
maladies inflammatoires et auto-immunes dans lesquelles les cellules T sont impliquées et où le besoin médical est important.
CD28 délivre des signaux de stimulation aux cellules T - CTLA-4 ET PDL-1 délivrent des signaux d’inhibition aux cellules T
Normalement, le système immunitaire défend l’organisme vis-à-vis d’agressions extérieures et tolère ses propres constituants. Une
maladie auto-immune survient quand les mécanismes de tolérance au soi deviennent défaillants, permettant aux lymphocytes auto-
réactifs d’attaquer les constituants de l’organisme. Le système immunitaire devient alors pathogène et induit des lésions tissulaires
ou cellulaires. Ces maladies évoluent de façon chronique tout au long de la vie, avec des phases de poussées et de rémissions. Des
signaux de costimulation sont nécessaires pour que l’activation néfaste du lymphocyte T se poursuive. Bloquer ces signaux de
costimulation et une nouvelle voie thérapeutique dans laquelle le FR104 s’inscrit.
Dans la transplantation et la greffe, le système immunitaire cherche à éliminer ce qu’il considère comme étranger. Dans la greffe de
moelle, les cellules immunocompétentes contenues dans le greffon sont capables de reconnaître comme étrangers les alloantigènes
de l’hôte et de les rejeter. Il s’agit de la maladie du greffon contre l’hôte ou GVHD (Graft Versus Host Disease). L’alloréactivité (c’est-
à-dire les antigènes provenant d’un individu de la même espèce mais dont la structure génétique et tissulaire est différente) reste un
obstacle majeur aux transplantations d’organes et de tissus puisque les rejets immunologiques aboutissent à la perte du greffon
relativement rapide sans traitement immunosuppresseur. Les lymphocytes alloréactifs sont au cœur de ces rejets et développent de
réponses immunes de forte intensité que l’on cherche à bloquer.
PHASE 1 CLINIQUE : DES RESULTATS POSITIFS
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Un premier essai de Phase 1 avec FR104 a montré des résultats cliniques positifs. Le profil de tolérance clinique et biologique de ce
nouveau produit s’est avéré très satisfaisant chez 64 volontaires sains recevant des doses croissantes du produit, en administration
unique ou répétée. Par ailleurs, les premières données d’activité clinique réalisées dans cet essai, en utilisant un test au KLH, ont
montré clairement une inhibition de la réponse anticorps contre le KLH et ceci de façon dose dépendante.
Les résultats de l’étude clinique de Phase 1 de FR104 ont montré une bonne tolérance clinique et biologique du produit. Son activité
immunosuppressive chez l’homme a démontré que le produit avait tout le potentiel pour montrer une activité clinique dans le
traitement de la transplantation et dans les maladies médiées par le système immunitaire.
PHASE 2 CLINIQUE EN COURS DANS LA TRANSPLANTATION RÉNALE
En décembre 2020, l’Agence Nationale de Sécurité du Médicament et le Comité de Protection des Personnes ont donné leur
autorisation d’essai clinique de phase 1/2 évaluant FR104, administré pour la première fois chez des patients ayant reçu une
transplantation rénale de novo. Cette étude est menée dans le cadre d’un accord de collaboration entre OSE Immunotherapeutics et
le Centre Hospitalier Universitaire de Nantes qui en est le promoteur.
Le Professeur Gilles Blancho, qui dirige l’Institut de Transplantation Urologie-Néphrologie (ITUN) au sein du CHU, en est l’Investigateur
Coordonnateur.
L’étude clinique de phase 1/2 vise à évaluer la sécurité, la tolérance, la pharmacocinétique, la pharmacodynamique et l’efficacité de
FR104 chez des patients ayant reçu une transplantation rénale.
Un suivi à long terme sera assuré pendant un an après la fin de l’étude. L’efficacité et la tolérance à long terme du produit seront
mesurées selon des critères de fonction rénale, d’incidence de rejet et d’effets indésirables du FR104.
ACCORD DE LICENCE POUR FR104 DANS TOUTES LES INDICATIONS DE TRANSPLANTATION
En avril 2021, un accord de licence mondial a été conclu avec Veloxis Pharmaceuticals Inc. selon lequel OSE Immunotheratics lui
octroie les droits mondiaux pour développer, fabriquer, enregistrer et commercialiser FR104 dans toutes les indications de
transplantation. En parallèle, OSE Immunotherapeutics conserve tous les droits pour développer FR104 dans les maladies auto-
immunes. Par cet accord, Veloxis prévoit de développer FR104 pour proposer une alternative thérapeutique potentielle dans la
prophylaxie du rejet d’organe chez les patients ayant reçu une transplantation d’organe solide.
PROJET DE PHASE 2 CLINIQUE DANS UNE INDICATION DE MALADIE AUTO-IMMUNE
En parallèle, OSE Immunotherapeutics prévoit de démarrer un nouvel essai clinique de phase 2 de FR104 dans une indication de
maladie auto-immune, la maladie de Graves.
CIBLE
La liaison de CD28 exprimée à la surface d’un lymphocyte avec ses ligands B7-1 (aussi appelé CD80) ou B7-2 (aussi appelé CD86)
exprimés à la surface d’une cellule présentatrice d’antigène fournit au lymphocyte T un signal nécessaire à son activation complète,
c’est un signal de co-stimulation. Les signaux de co-stimulation régulent les réponses lymphocytaires. L’action pharmacologique sur
ce signal de co-stimulation représente donc une voie thérapeutique nouvelle pour moduler des réponses immunes, ici pour
combattre les réactions auto-immunes en diminuant les réponses immunes indésirables, et pour éviter le rejet de greffe.
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FR104 est un anticorps monoclonal anti-CD28, c’est un fragment humanisé Fab monovalent hétérodimérique et il est pégylé.
Il neutralise l’interaction du CD28 avec ses ligands CD80 et CD86 (et également CD275/ICOS-L). Du fait de sa forme monovalente,
FR104 bloque les interactions CD28-CD80/86 sans activer les lymphocytes T (voir Figure ci-dessus).
Contrairement aux antagonistes de CD80/86, FR104 n’empêche pas l’activité régulatrice puissante que produisent les interactions
CTLA4-CD80/86. Ces interactions, sont essentielles pour l’activité suppressive des cellules lymphocytaires T régulatrices (Treg)1.
FR104 renforce donc l’activité suppressive dépendant de CTLA4 tout en inhibant les cellules effectrices T (Teff)15. FR104 est un
produit pégylé bi-branché, il s’agit d’une modification chimique amplifiant sa pharmacocinétique pour une présence accrue du
produit au niveau sanguin, cet ajout se fait sur son extrémité C terminale (cysteine C-terminale 2). Le produit ainsi pégylé induit un
taux sanguin stable dans le temps, du fait de cette modification chimique.
Schéma général descriptif d’un anticorps avec un fragment Fc et deux fragments Fab
MECANISME D’ACTION ETABLI IN VITRO
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FR104 inhibe sélectivement les interactions CD28-CD80/86 et celles du CD28-CD275
Il inhibe la prolifération des cellules T et la synthèse de cytokines (Interféron gamma, interleukine -2)
Il inhibe les réponses de cellules T effectrices particulières (cellules T effectrices mémoires)
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Il induit une réponse des cellules T régulatrices dépendantes du CTLA-4 aboutissant à une activité T suppressive
Il n’induit pas d’activation spontanée des cellules T dépendantes du CD28
PREUVES DE CONCEPT CONFIRMEES DANS DE NOMBREUX MODELES PERTINENTS IN VIVO
Dans des modèles de transplantation réalisés in vivo (greffe de coeur 3-5, de foie 6 et de rein 1,7, 8, les antagonistes de CD28 agissent
en synergie avec d’autres produits (des anticorps monoclonaux et des inhibiteurs de la calcineurine (CNI). Cette classe de
médicaments CNI est un des traitements de référence avec la cyclosporine comme chef de file, souvent associée aux corticoïdes.
L’allo réactivité ou le rejet de la greffe est inhibé par le FR104, des cellules T régulatrices sont induites à la fois en périphérie et dans
le greffon permettant des résultats de greffe probants observés à long terme. FR104 associé à des inhibiteurs de la calcineurine (CNI
sans corticoïdes ajoutés ; ou des CNI à faible dose), est capable de prévenir le rejet de la greffe, d’inhiber le développement d’allo
anticorps et de prolonger la survie de la greffe13 à long terme.
D’autres modèles de pathologies auto-immunes réalisés in vivo ont démontré clairement l’efficacité du FR104 (encéphalomyélite14,
polyarthrite rhumatoïde (Vierboom et al, 2016), uvéites10 psoriasis11).
Ils ont confirmé le potentiel thérapeutique très important de cet anticorps monoclonal anti-CD28.
Le programme Européen FP7-HEALTH-2011 a permis de soutenir le développement préclinique du FR104 dans des maladies auto-
immunes T dépendantes (programme appelé TRIAD : « Tolerance Restoration In Autoimmune Diseases »).
Les atouts principaux du FR104, un des premiers produits de cette classe, portent sur les points suivants :
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Il s’agit d’un immunomodulateur antagoniste du CD28
La sélection et l’optimisation brevetée apportée sur ce produit est essentielle pour son efficacité et sa sécurité avec le choix de
développement d’un fragment monovalent (Fab’)
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Le processus d’humanisation et de pégylation associés, amplifiant ses propriétés de pharmacocinétique contribuent également
à une meilleure efficacité et une tolérance satisfaisante
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Il entraîne une diminution des cellules T effectrices jouant un rôle direct dans la pathologie des maladies auto immunes
Il entraîne une action synergique avec les cellules T régulatrices suppressives
Il s’appuie sur un portefeuille de brevets solide
OSE-230, anticorps agoniste de ChemR23, une thérapie qui déclenche la résolution de
l’inflammation chronique
OSE-230 est un anticorps agoniste de ChemR23 ou « chemerin chemokine-like receptor 1 » (CMKLR1), un récepteur couplé aux
protéines G (GPCR) exprimé sur les cellules immunitaires myéloïdes modulatrices de l’inflammation.
L’inflammation persistante est une caractéristique de toutes les maladies inflammatoires chroniques et auto-immunes. Si elle n’est
pas contrôlée ou résolue, elle peut conduire à l’aggravation des lésions des tissus et provoquer une fibrose tissulaire, éventuellement
associée à la perte de fonction d’un organe. Alors que la plupart des agents anti-inflammatoires agissent par un mécanisme de
blocage des voies pro-inflammatoires, OSE Immunotherapeutics développe un agent thérapeutique first-in-class, OSE-230, qui a le
potentiel d’activer les voies de résolution physiologiques de l’inflammation chronique et de restaurer l’intégrité du tissu
pathologique. Le produit dispose d’un fort potentiel thérapeutique dans de nombreuses pathologies chroniques.
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Des données précliniques d’efficacité d’OSE-230 ont été présentées au congrès annuel FOCIS 2020 (« Federation of Clinical
Immunology Societies ») dans une présentation orale intitulée : “Agonist anti-ChemR23 mAb blunts tissue neutrophil accumulation
and triggers chronic colitis inflammation resolution”. Elles montrent qu’OSE-230 est le premier anticorps monoclonal activateur de
récepteurs spécialisés de la résolution qui restaure l’hémostasie du tissu pathologique, son intégrité et ses fonctions. Les principaux
résultats montrent que :
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OSE-230 induit in vivo l’accélération de la résolution de l’inflammation dans des modèles précliniques d’inflammation aiguë en
activant les programmes pro-résolutifs des macrophages et des neutrophiles au site même de l’inflammation.
OSE-230 déclenche une résolution efficace de l’inflammation non résolue spontanément dans des modèles de colites
chroniques, avec une diminution significative des infiltrats leucocytaires, des lésions tissulaires, de la fibrose et du nombre de
tumeurs induites par l’inflammation.
-
Les études précliniques ont également démontré une résolution de l’inflammation dans plusieurs modèles de diabète de type
1 et de sclérose en plaque.
Ces résultats sont issus de données clés établies par OSE :
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La résolution de l’inflammation est naturellement provoquée par des lipides pro-résolutifs qui activent des GPCRs pour induire
une apoptose des neutrophiles, réduire le recrutement de neutrophiles dans les tissus et favoriser l’efférocytose (phagocytose
non-inflammatoire) des macrophages.
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A partir d’analyses transcriptomiques réalisées sur des biopsies de rectocolite chronique de plus de 300 patients, l’équipe de
R&D d’OSE a identifié ChemR23 comme un récepteur GPCR du programme de la résolution surexprimé dans les tissus
inflammatoires de patients non répondeurs aux traitements par anticorps anti-TNFα ou anti-α4β7. Chez ces patients, la
résistance aux traitements est fortement associée à une accumulation de neutrophiles dans la muqueuse intestinale.
Le récepteur ChemR23 est surtout exprimé par les macrophages et les neutrophiles résidents des tissus dans des situations
inflammatoires (en présence de TNF, IL-6, LPS).
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En avril 2021, OSE-230 a fait l’objet d’une première publication dans le journal scientifique « Science Advances », ce qui confirme le
caractère d’innovation de rupture du proramme de recherche sur OSE-230. C’est le premier article revu par des pairs décrivant un
anticorps monoclonal agoniste qui déclenche des mécanismes pro-résolutifs des neutrophiles et des macrophages dans un contexte
d’inflammation chronique. Cette découverte ouvre à OSE-230 des pistes de développement dans plusieurs indications
d’inflammation chronique comme les maladies inflammatoires de l’intestin, les maladies inflammatoires du poumon ou du rein,
l’arthrite ou le diabète de type 1.
5.1.3 CoVepiT, vaccin prophylactique multi-cibles et de protection à long terme contre la Covid-
19,
CoVepiT a été développé à partir d’épitopes pour lutter contre les infections au SARS-CoV-2, le virus responsable de
la Covid-19. Ce vaccin est composé de fragments de peptides sélectionnés (épitopes) et optimisés par des algorithmes d’intelligence
artificielle pour accroître la réponse immune et induire une forte réponse mémoire des cellules T.
CoVepiT s’appuie sur la technologie propriétaire Memopi®, dont l’efficacité et la tolérance ont été validées par l’étape 1 de l’étude
clinique de phase 3 de Tedopi®, combinaison de néo-épitopes antitumorale, chez des patients atteints de cancer du poumon non à
petites cellules.
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Cellular Immunity
Humoral Immunity
DES RESULTATS POSITIFS EN PRECLINIQUE ET EX VIVO CHEZ L’HOMME
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Des données qui soutiennent le potentiel de CoVepiT à devenir un vaccin innovant et différencié contre la Covid-19, basé sur
une technologie d’induction des lymphocytes T mémoires contre des cibles multiples du virus SARS-CoV-2.
Des résultats qui démontrent que CoVepiT permet de générer des cellules T mémoires sentinelles résidentes des tissus
barrières, comme les voies respiratoires et le poumon, associées à une immunité protectrice à long terme.
L’émergence de nouveaux variants mutés du coronavirus renforce l’approche multi-épitopes contre 11 protéines du virus pour
générer une réponse des lymphocytes T.
Une étude clinique ex vivo chez l’homme (CoVepiT 1) a été menée chez 120 sujets adultes convalescents de la Covid-19 versus des
sujets non exposés à la maladie. Elle avait pour objectif d’évaluer la réponse mémoire immunitaire des cellules T à distance de la
résolution de l’infection au SARS-CoV-2. L’étude s’est conclue avec l’identification d’épitopes T mémoires immuno-dominants après
infection par la Covid-19 et leur intégration dans la composition du vaccin.
Les scientifiques alertent sur la propagation rapide de nouveaux variants mutés de SARS-CoV-2 à travers l’Europe, porteurs d’une
mutation sur les cibles clés du virus, en particulier la protéine Spike et la nucléoprotéine. Sur la base de nouvelles analyses sur près
de 167 000 séquences différentes de virus isolées à l’échelle mondiale, l’équipe de bio-informatique d’OSE a confirmé l’absence
d’émergence de mutation dans la région très stable du génome viral des 11 cibles sélectionnées par OSE. Le vaccin CoVepiT couvre
donc bien les souches et variants initiaux et nouveaux de SARS-CoV-2.
Ces résultats d’études précliniques et ex vivo chez l’homme, et l’émergence probable de nouveaux variants de SARS-CoV-2,
constituaient un rationnel solide pour poursuivre le développement de CoVepiT, un vaccin contre la Covid-19 innovant et différencié,
basé sur une technologie vaccinale qui induit une réponse durable des lymphocytes T mémoires contre des cibles multiples du
coronavirus.
Ces résultats ont été publiés dans BioRxiv en août 2020 dans un article intitulé : « Tissue-resident memory CD8 T-cell responses elicited
by single injection of a multi-target COVID-19 vaccine ».
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LA PHASE 1 CLINIQUE
Le 1er avril 2021, OSE Immunotherapeutics a reçu l’autorisation de l’Agence Fédérale des Médicaments et des Produits de Santé
(AFMPS) et du Comité d’éthique belges pour démarrer un essai clinique de Phase 1 pour évaluer la tolérance, la réactogénicité et
l’immunogénicité de CoVepiT chez 48 adultes volontaires sains.
En juillet 2021, la Société a suspendu volontairement, par précaution, le recrutement et l’administration de CoVepiT dans cet essai
en raison d’un nombre limité d’effets indésirables (indurations de type nodules au point d’injection) de grade 1 et d’un effet
indésirable de grade 2 chez un participant. Les données ont ensuite été analysées régulièrement avec le Comité indépendant en
charge de l’évaluation de la sécurité de l’essai (Safety Monitoring Committee) et le centre investigateur de Gand.
Le 30 novembre 2021, la Société annonçait l’analyse positive des premières données cliniques de CoVepiT confirmant la bonne
tolérance du vaccin et un très bon niveau de réponse des cellules T chez les volontaires sains vaccinés. Les indurations avaient été
résolues en quelques semaines pour la plupart des participants (sans réaction systémique, sans fièvre, ni inflammation, sans
ulcération locale), le suivi s’est poursuit témoignant d’un bon profil de tolérance. Ce profil avec des indurations fréquentes est proche
de celui des vaccins qui induisent une réponse des cellules T (1, 2, 3) et il est régulièrement lié à ce mécanisme d’action T.
En mars 2022, l’analyse positive de la réponse T immunitaire à long terme de CoVepiT a montré des résultats immunologiques à 6
mois positifs sur la réponse T mémoire chez les sujets vaccinés :
-
-
-
Des résultats immunologiques long terme positifs à 6 mois chez des volontaires sains avec des fortes réponses T mémoires
contre les protéines du virus.
CoVepiT, à base de 13 peptides, induit une immunité durable contre une grande variété de protéines virales structurales et
non structurales.
Le vaccin reste indépendant des mutations identifiées dans les variants actuels et émergents*.
Ces résultats de durabilité et de longévité de la réponse T mémoire à 6 mois s’ajoutent aux résultats initiaux des cellules T
immunitaires obtenus à la semaine 6, critère principal pour tous les sujets de l’essai clinique. Cette réponse immunitaire positive à
(4)
long terme est d’un grand intérêt car des cellules T mémoires multi-spécifiques sont attendues comme protectrices chez des
patients immunodéprimés si des nouveaux coronavirus ou des variants préoccupants devaient émerger.
* Ces épitopes, fragments de protéines virales, sont des déterminants antigéniques reconnus par les récepteurs des cellules T au cours d’une réponse
T immune adaptative. Actuellement, ils ne sont pas impactés par les mutations décrites dans les différents variants actuels (en particulier Delta,
Omicron) et émergents car les épitopes ont été sélectionnés dans des zones conservées du virus, sans mutations récurrentes.
En parallèle, la résolution des indurations locales liées au mécanisme d’action (5) des cellules T et un bon profil de tolérance ont été
confirmés.
OSE Immunotherapeutics a ainsi validé le concept et le modèle de référence selon lesquels l’immunité long terme contre le
coronavirus peut être obtenue chez l’homme grâce à sa plateforme vaccinale à base de cellules T induisant des lymphocytes T
mémoires durables, avec des propriétés supplémentaires, en particulier des lymphocytes T résidant dans le poumon, comme déjà
décrit en préclinique.
Pour les patients immunodéprimés, des nouveaux traitements comme les anticorps monoclonaux ou des traitements antiviraux sont
disponibles. Il est également recommandé d’effectuer régulièrement des injections de rappel des vaccins enregistrés chez cette
population fragile dont la réponse anticorps est déficiente. Avec ces nouveaux traitements disponibles et ces multiples rappels
vaccinaux recommandés chez ces patients, la poursuite du développement clinique de CoVepiT est rendue actuellement difficile.
S’appuyant sur les résultats positifs de réponse T à long terme, la stratégie de la Société est maintenant de sélectionner les peptides
les plus pertinents pour permettre une transposition industrielle plus simple pour pouvoir être prête face à une autre vague
pandémique liée à un nouveau variant préoccupant.
(1) Pleguezuelos et al. 2020
(2) Rodo et al. PLoS Pathog 2019
(3) Heitmann, J. S. et al. Nature 2021
(4) Swaddling et al. Nature 2022
(5) Heitmann, J. S. et al. Nature 2022
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5.1.4 Recherche et développement
La Société poursuit la sélection de cibles nouvelles et l’optimisation de produits identifiés pour l’immuno-oncologie et les maladies
auto-immunes. En particulier, d’autres checkpoints inhibiteurs et immumodulateurs pourront être sélectionnés et optimisés sur la
base de preuves de concept étayées en R&D pour entrer en développement.
La Société prévoit d’ajouter des nouveaux produits dans son portefeuille, de poursuivre le développement de ses programmes de
recherche en préclinique et de les faire avancer en phase clinique soit par ses propres moyens, soit en co-développement dans le
cadre d’un partenariat, dans des indications larges ou dans des indications de niche.
5.2 Principaux marchés
5.2.1 Marché de l’immuno-oncologie
EN IMMUNO-ONCOLOGIE : EVALUATION DU MARCHE DE L’IMMUNOTHERAPIE DANS LE CANCER ET
EVALUATION DU MARCHE DE TEDOPI® DANS LE CANCER DU POUMON
En avril 2021, « Research and Market » prévoyait un marché mondial de l’immuno-oncologie à 63,9 milliards de dollars pour 2020 et
projetait un marché de 163,1 milliards de dollars d’ici 2027, soit une augmentation annuelle de 14,3 % sur la période 2020 – 2027.
Les inhibiteurs de points de contrôle devraient enregistrer une augmentation de 14,2 % pour atteindre 143,5 milliards de dollars à la
fin de la même période.
Les premiers produits d’immunothérapie du cancer enregistrés sont des checkpoints inhibiteurs agissant sur les cellules T (Opdivo®
BMS, Keytruda® Merck, Tecentriq® Roche, Yervoy® BMS, Bavencio® Merck Serono/Pfizer, Imfinzi® Astra Zeneca), et un vaccin
Thérapeutique, le Provenge®.
Le premier produit d’activation immunitaire, le Provenge®, entré sur le marché dans ce domaine est un produit de thérapie cellulaire
contre le cancer de la prostate autorisé aux Etats-Unis en 2010 (le Provenge® ou sipuleucel-T, développé par la Société américaine
Dendreon achetée depuis par la Société pharmaceutique Valeant).
Opdivo® (nivolumab, anticorps monoclonal, checkpoint inhibiteur anti-PD-1 de BMS) / Première autorisation de mise sur le marché :
décembre 2014 (mélanome métastatique). Depuis, Opdivo® a été enregistré dans le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC)
métastatique (2015), le cancer du rein (2015), le lymphome de Hodgkin (2016), le cancer tête et cou (2016), le cancer de la vessie ou
carcinome urothélial (2017), le cancer colorectal métastatique (MSH-H ou dmmr) (2017), le carcinome hépatocellulaire (2017). En
2018, le produit a également été enregistré en combinaison avec ipilimumab (Yervoy®) dans le cancer colorectal métastatique et en
1ère ligne de traitement dans le cancer du rein.
Chiffre d’affaires (à partir des données publiées par les sociétés) :
2016 = 3,8 milliards de dollars ; 2018 = 6,7 milliards de dollars ; 2020 = 6,99 milliards de dollars ; 2021 = 7,5 milliards de dollars.
Keytruda® (pembrolizumab, anticorps monoclonal, checkpoint inhibiteur anti-PD-1 de Merck MSD)
Première autorisation de mise sur le marché : en 2014 dans le mélanome métastatique. Depuis, Keytruda® a été enregistré dans le
cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) (2015), le cancer tête et cou (2016), le lymphome de Hodgkin (2017), le cancer de
la vessie ou carcinome urothélial (2017), le cancer gastrique ou de la jonction gastro-œsophagienne (2017), le cancer du col de
l’utérus (2018), le lymphome diffus à grandes cellules B (juin 2018), le carcinome hépatocellulaire (2018), le carcinome à cellules de
Merkel (une tumeur agressive de la peau) (2018), le cancer du rein (2019), le cancer de l’œsophage (2019), le cancer de l’endomètre
(2019).
Après un enregistrement en 2015 en 2ème ligne pour les patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC)
métastatique avec une expression du biomarqueur PD-1, en octobre 2016, Keytruda® a été autorisé en 1ère ligne dans le NSCLC pour
des patients exprimant fortement le marqueur PD-1 (proportion du facteur PD-L1 exprimé à plus de 50 % au niveau tumoral). En mai
2017, Keytruda® a obtenu son enregistrement conditionnel en 1ère ligne (en combinaison avec pemetrexed et carboplatine) dans le
NSCLC, quelle que soit l’expression du PD-L1. En août 2018, Keytruda® a été enregistré en 1ère ligne (en combinaison avec
pemetrexed et chimiothérapie à base de platines) dans le NSCLC métastatique non épithélial sans aberration génomique tumorale
du gène EGFR ou ALK. En octobre de la même année, en 1ère ligne (en combinaison avec carboplatine et paclitaxel) dans le NSCLC,
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quelle que soit l’expression du PD-L1. En avril 2019, le produit a été enregistré en 1ère ligne en monothérapie du NSCLC de stade III
(proportion du facteur PD-L1 exprimé à plus de 1% au niveau tumoral).
Chiffre d’affaires : 2016 = 1,4 millard de dollars ; 2018 = 7,1 milliards de dollars ; 2020 = 14,38 milliards de dollars ; 2021 = 17,1
milliards de dollars.
Tecentriq® (atezolizumab, checkpoint inhibiteur anti-PD-L1 de Roche)
Première autorisation de mise sur le marché : en mai 2016 dans le cancer urothélial de la vessie, avec un test compagnon permettant
d’identifier les patients PD-L1 positifs (test Ventana PD-L1-SO 142). Puis en octobre 2016, Tecentriq®a été enregistré dans le
traitement du cancer du poumon en 2ème ligne pour des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC)
métastatique ayant vu leur maladie progresser pendant ou après une chimiothérapie à base de platine, et durant un traitement ciblé
approprié en présence d’une tumeur avec mutation du gène EGFR ou ALK. En décembre 2018, Tecentriq® a obtenu son
enregistrement en 1ère ligne de traitement du NSCLC métastatique non épithélial en combinaison avec Avastin® et chimiothérapi.
En mars 2019, le produit a été enregistré dans le cancer du sein triple négatif métastatique et en 1ère ligne dans le cancer du poumon
à petites cellules. En 2020, il a été enregistré en combinaison avec Avastin® dans le carcinome hépatocellulaire.
Chiffre d’affaires : 2016 = 168 millions de dollars ; 2018 = 765 millions de dollars ; 2020 = 2,7 milliards CHF (+ 55%). Une forte hausse
des ventes de Tecentriq® en 2020 s’explique par son indication dans de nouvelles pathologies (certains cancers du poumon, cancer
du sein et carcinome hépatocellulaire) ; 2021 = 3,3 milliards CHF.
Yervoy® (ipilimumab, anticorps monoclonal ciblant CTLA-4, de BMS)
Première autorisation de mise sur le marché en 2011 dans le mélanome. En 2018, le produit a été enregistré en combinaison avec
nivolumab (Opdivo®) dans le cancer colorectal métastatique et en 1ère ligne de traitement dans le cancer du rein.
Chiffre d’affaires 2018 = 1,3 milliard de dollars ; 2020 = 1,6 milliard de dollars ; 2021 = 2 milliards de dollars.
Bavencio® (avelumab, anticorps monoclonal visant la cible anti-PD-L1, de Merck Darmstadt ou EMD Serono en collaboration avec
Pfizer -programme Javelin) : cet anticorps est une IgG1, un anticorps cytotoxique. Deux enregistrements ont été obtenus en 2017 :
dans le carcinome cellulaire de Merkel (une tumeur agressive de la peau), et dans le cancer de la vessie ou carcinome urothélial.
Chiffre d’affaires 2019 = 103 millions d’euros ; 2020 = 153 millions d’euros ; 2021 = 353 millions de dollars.
Imfinzi® (durvalimab, anticorps monoclonal humanisé visant le ligand PD-L1, checkpoint inhibiteur MEDI 4736d)
En 2018, enregistrement dans le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC), non résécable chez les patients n’ayant pas
progressé après chimio et radiothérapie.
Chiffre d’affaires 2019 = 1,5 milliard de dollars ; 2020 = 2,04 milliards de dollars ; 2021 = 2,4 milliards de dollars.
A titre indicatif, parmi les produits dont le chiffre d’affaires 2021 est important dans le marché du cancer on peut citer (à partir des
données publiées par les Sociétés) les produits et les Sociétés pharmaceutiques suivantes :
Avastin® (bevacizumab, Roche) : un anti-angiogénique indiqué dans plusieurs cancers (cancer du poumon, sein, ovaire, colon, rein)
Chiffre d’affaires 2019 : 7,4 milliards de dollars ; 2020 = 5 milliards de dollars ; 2021 = 3,2 milliards de dollars.
Herceptin® (trastuzumab, Roche) : une thérapie ciblée sur les mutations HER2 indiqué dans le cancer du sein
Chiffre d’affaires 2019 : 6,3 milliards de dollars ; 2020 = 3,7 milliards de dollars ; 2021 = 2,9 milliards de dollars.
Alimta® (pemetrexed, Eli Lilly) : une chimiothérapie indiquée dans le cancer du poumon NSCLC
Chiffre d’affaires 2019 : 2,1 milliards de dollars ; 2020 = 2,3 milliards de dollars ; 2021 = 2 milliards de dollars.
Les prix annoncés pour ces produits sont les suivants :
Aux Etats-Unis, un traitement de Yervoy® est de 120 000$ par an.
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Les produits visant les mutations ALK dans le cancer du poumon récemment enregistrés comme Xalkori® (crizotinib - Pfizer) sont à
un cout annuel de 138 000$ ; le produit de Novartis, le ceritinib ou Zykadia® (indiqué après échec du Xalkori®) est à un prix annuel
de 158 400$.
Les checkpoints inhibiteurs enregistrés dans le cancer du poumon NSCLC : le nivolumab (Opdivo ® - BMS), le pembrolizumab
(Keytruda®- Merck &Co), l’atezolizumab (Tecentriq® - Roche), durvalumab (Imfinzi® AstraZeneca) sont tous à un prix annuel de
150 000$.
En Europe, le prix d’Opdivo® se situe entre 5 000 à 6 000 € par mois (soit environ 72 000 € par an). Le prix d’un traitement pour un
homme de 75 kg dépasserait les 7 000 euros par mois pour Keytruda®, le produit de Merck & Co. Ce prix est également celui de
Yervoy® dans le mélanome.
EVALUATION DU MARCHE DE TEDOPI® DANS LE CANCER DU POUMON
Chaque année, on constate plus de décès dus au cancer du poumon que de décès dus aux cancers du côlon, du sein et de la prostate
cumulés.
Les facteurs de risques sont la cigarette, la pollution de l’air, les antécédents familiaux.
En 2020, 2,2 millions nouveaux cas (incidence) ont été recensés dans le monde (11,4 % du total des nouveaux cancers) et 1,8 million
de décès (mortalité) (18 % du total). Le ratio global de la mortalité sur l’incidence est élevé à 0,82. Le nombre de nouveaux cas est
estimé à 3,6 millions en 2040, avec une augmentation de l’incidence annuelle moyenne de 2,51 %*.
Le cancer du poumon dit « non à petites cellules » (NSCLC) représente environ entre 85 et 88% des cancers du poumon. La survie
globale relative à 5 ans est de 23 % selon cancer.net 2019 (Doctor Approved Patietn Information from ASCO®). Pour la grande majorité
des patients, ce cancer est découvert à un stade avancé (Yang et al., 2005) (Govindan et al., 2006) (American Cancer Society, 2012).
Le cancer du poumon NSCLC est considéré comme un problème majeur de santé publique en raison de son mauvais pronostic.
La population HLA-A2 représente 45% de la population atteinte de NSCLC (chiffres similaires en Asie, aux Etats-Unis, dans l’Union
Européenne). La présence du marqueur HLA-A2 est considérée comme un facteur de risque aggravant à un stade avancé et la majorité
des patients sont déjà à un stade avancé lors du diagnostic (stade III invasif ou stade IV métastatique) avec un risque élevé.
Aux Etats-Unis en 2020, l’incidence du cancer du poumon était de 253 537 patients avec 159 641 décès. Sur cette incidence, on
comptait 212 000 patients atteints d’un NSCLC dont 89 000 étaient non répondeurs aux checkpoints inhibiteurs et sur ces non
répondeurs, 44 000 patients étaient HLA-A2 positifs*.
En Europe en 2020, l’incidence du cancer du poumon était de 477 534 patients avec 384 176 décès. Sur cette incidence, on comptait
400 000 patients atteints d’un NSCLC dont 168 000 étaient non répondeurs aux checkpoints inhibiteurs et sur ces non répondeurs,
84 000 patients étaient HLA-A2 positifs*.
Soit au total, un potentiel de 190 000 patients candidats à un traitement par Tedopi® aux Etats-Unis et en Europe.
*Source: WHO International Agency for Research on Cancer – 2020 Lung Fact Sheet
L’estimation interne d’OSE Immunotherapeutics pour Tedopi® est basée sur l’épidémiologie du cancer du poumon HLA-A2 positif
avec un pourcentage de 45 % de patients HLA-A2+ dans la population de cancers bronchiques non à petites cellules (88 % des cancers
du poumon).
Une estimation de part de marché de 10 % au pic à 4 ans et un prix d’environ 50 000 € sont les bases de l’estimation actuelle des
ventes potentielles de Tedopi® indiqué dans le cancer du poumon (prix estimé aux Etats-Unis et en Europe sur la base de prix de
produits comparables en cancérologie, de produits de médecine personnalisée ou de produits
« orphelin »).
à
statut
L’estimation des ventes potentielles dans l’indication du cancer du poumon se situe autour de 4,5 milliards d’euros mondialement.
La majorité des patients sont déjà à un stade avancé lors du diagnostic (Stade III invasif ou Stade IV métastatique) avec un risque de
mortalité élevé. Malgré les nouveaux traitements, les taux de survie à 5 ans sont autour de autour de 6 % (American Cancer Society,
2019) pour les patients avec un cancer.
Les checkpoints inhibiteurs deviennent un traitement standard et sont de plus en plus utilisés dans différentes lignes de traitements
précoces à tardives, le positionnement de Tedopi® post-checkpoint inhibiteur ne constitue pas une restriction de son marché
potentiel. En se concentrant exclusivement sur les patients en échec à un traitement par checkpoint immunitaire PD-1/PD-L1,
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Tedopi® répond à un très fort besoin médical puisqu’aucun produit n’est enregistré à ce jour dans cette population en échappement
immunitaire.
Les autres applications cliniques dans d’autres cancers ou les combinaisons thérapeutiques avec d’autres produits ne sont pas
estimées à ce stade.
EVALUATION DU MARCHE DE TEDOPI® DANS LE CANCER DU PANCREAS
L’incidence de l’adénocarcinome canalaire pancréatique est en régulière augmentation dans les pays occidentaux et devrait devenir
la 2ème cause de mortalité par cancer en 2030, après le cancer du poumon et avant le cancer du foie (Rahib L et al: Projecting cancer
incidence and deaths to 2030: the unexpected burden of thyroid, liver, and pancreas cancers in the United States. Cancer Res 2014).
Le pronostic de cette maladie reste très mauvais avec une survie à 5 ans inférieure à 5 %. Au pronostic, la plupart des patients ont
des métastases (50 %) ou un cancer localement avancé (un tiers). En cas de maladie resectable, la résection chirurgicale suivie par
une chimiothérapie adjuvante permettent de traiter une minorité de patients, une récidive apparaissant dans la période de suivi dans
plus de 80 % des cas.
Le traitement standard de l’adénocarcinome pancréatique métastatique est resté la gemcitabine en monothérapie pendant près de
15 ans. Pendant plus de 10 ans, des douzaines d’essais cliniques randomisés de Phase 3 ont évalué des combinaisons de cytotoxiques
ou de cytotoxiques avec des thérapies ciblées sans réussir à démontrer une supériorité de ces traitements versus gemcitabine seule.
Depuis 2011, des traitements par folforinox (Conroy T et al: FOLFIRINOX versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer. N Engl
J Med 2011) puis par nab-paclitaxel + gemcitabine ont démontré leur supériorité versus gemcitabine seule en termes de taux de
réponse, de survie sans progression et de survie globale. Les taux de survie sans progression à 6, 12 et 18 mois étaient respectivement
de 52.8 %, 12.1 % et 3.3 % dans le groupe folforinox.
Les résultats préliminaires de vaccins thérapeutiques ciblant directement des antigènes tumoraux (télomérase, protéines KRAS ou
mésothéline) et GVAX (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor - sécrétant des cellules tumorales pancréatiques
allogéniques) ont montré une activité clinique modérée et un bon profil de tolérance [Middleton G et al. Gemcitabine and
capecitabine with or without telomerase peptide vaccine GV1001 in patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer
(TeloVac): an open-label, randomized, phase 3 trial. Lancet Oncol 2014; Le DT et al. A live-attenuated Listeria vaccine (ANZ-100) and
a live-attenuated vaccine expressing mesothelin (CRS-207) for advanced cancers: phase I studies of safety and immune induction.
Clin Cancer Res 2012). Le DT et al. Safety and survival with GVAX pancreas prime and Listeria Monocytogenes-expressing mesothelin
(CRS-207) boost vaccines for metastatic pancreatic cancer. J Clin Oncol 2015]
L’adénocarcinome pancréatique est associé à un nombre important de néoantigènes qui justifient le recours à l’immunothérapie. Les
résultats plutôt modérés rapportés avec les checkpoints inhibiteurs ou les vaccins thérapeutiques utilisés seuls dans ce type de cancer
peuvent s’expliquer par le rôle pivot du micro-environnement tumoral (le stroma) dans le développement et la progression de ce
type de cancer. Un stroma fibreux dense associé à un adénocarcinome pancréatique forme une double barrière, physique et
chimique, impliquée dans l’immunosuppression. Pour inverser cette immunosuppression, l’induction d’une chimiothérapie
représente une option intéressante. Les cytotoxiques peuvent réduire la charge tumorale et activer le système immunitaire par la
destruction des cellules cancéreuses. L’activation de néoantigènes tumoraux et de cytokines pro-inflammatoires est également une
voie prometteuse pour réveiller les défenses immunitaires.
EVALUATION DU MARCHE DE TEDOPI® DANS LE CANCER DE L’OVAIRE
Le cancer de l’ovaire est le 7ème cancer le plus fréquent dans le monde, et la 8ème cause de mortalité par cancer chez les femmes. Au
niveau mondial, le taux de survie à 5 ans du cancer de l’ovaire est de 30 à 40 %. En 2018, près de 300 000 nouveaux cas ont été
diagnostiqués. Après la première rechute, le cancer de l’ovaire est pris en charge comme une maladie chronique, nécessitant des
cures répétées de chimiothérapie à base de platine. La chimiothérapie est arrêtée après 6 cycles. L’une des priorités majeures est
alors d’allonger les intervalles de temps sans chimiothérapie en proposant aux patientes une stratégie de maintenance par thérapie
ciblée (inhibiteurs de PARP ou bevacizumab). A leur première ou deuxième rechute, les patientes ont reçu à la fois un inhibiteur de
PARP et bevacizumab. Celles qui progressent après inhibiteurs de PARP et bevacizumab représentent un besoin médical non satisfait
: on leur propose alors une chimiothérapie seule, sans stratégie de maintenance : l’étude TEDOVA s’adresse à ces femmes.
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5.2.2 Marché des maladies immuno-Inflammatoires
Le marché des maladies auto-immunes est un marché important qui intègre des acteurs majeurs de l’industrie pharmaceutique.
La rectocolite hémorragique : incidence (malades entrant dans la maladie par an) est de 1,2 à 20 cas par an pour 100 000 personnes
dans les pays développés et la prévalence de cette maladie auto-immune est de 7 à 246 cas pour 100 000 personnes (Danese S et al,
Ulcerative Colitis, New Eng J M 2011). Elle touche 3,3 millions de patients aux Etats-Unis, Europe et Japon. Environ 50 % des patients
souffrent de la maladie modérée à sévère et ont recours au méthotrexate, aux corticostéroïdes, anti-TNFa, JAK, etc. Malgré les
nombreux traitements disponibles, 25 à 30 % des malades restent sans traitement safisfaisant (Drugs Context. 2019; 8: 212572 – doi:
10.7573/dic.212572). 15 % des patients ne répondent pas aux traitements et doivent avoir recours à la chirurgie (Scientific Reports
volume 10, Article number: 12546, 2020).
En 2019, le marché global de la rectocolite hémorragique s’élevait 6,3 milliards de dollars (EvaluatePharma 2020). Ce marché est en
croissance et pourrait atteindre 7,5 milliards de dollars en 2025 (Market Data Forecast, 2020).
Le syndrome de Sjögren : il touche environ 600 000 patients aux Etats-Unis, en Europe et au Japon, dont la moitié aux Etats-Unis.
C’est la 3ème maladie auto-immune, affectant les glandes salivaires et lacrymales, les poumons, les reins et le système nerveux
(EvaluatePharma 2020).
Plus de 75 % des patients souffrant du syndrome de Sjögren sont traités. Le seul médicament enregistré est la cevimeline (Exovac®)
et les autres principaux traitements utilisés sont les génériques d’Exovac®, des lubrifants et produits à usage local et des modulateurs
des lymphocytes T (Rituxan®, Benlysta®) (Drugs Context. 2019; 8: 212572 – doi: 10.7573/dic.212572).
A titre d’exemple, le chiffre d’affaires des traitements leaders dans les maladies auto-immunes est le suivant (informations fournies
par les sites des sociétés pharmaceutiques) :
Humira® (adalimumab, AbbVie) : 19,8 milliards de dollars en 2020 ; 20,7 milliards de dollars en 2021 (en particulier dans la maladie
de Crohn, la rectocolite hémorragique et la polyarthrite rhumatoïde).
Remicade® (infliximab, Merck et Janssen biotech/ J&J) : 4,4 milliards de dollars en 2019 et 3,2 milliards de dollars en 2021 dans les
maladies auto-immunes.
Rituxan® Mabthera® (rituxumab, Roche) : 6,8 milliards de dollars en 2019 ; 2020 = 4,2 milliards de dollars (dans le lymphome non
hodgkinien, la polyarthrite rhumatoïde, le rejet de greffe), soit une nette baisse principalement due à l’émergence de nouveaux
traitements aux Etats-Unis au cours du second semestre 2019 ; 2021 = 2,8 milliards de dollars.
Enbrel® (etanercept, Pfizer, Amgen, Takeda) : 2019 = 6,9 milliards de dollars ; 2021 = 4,3 milliards de dollars (dans la polyarthrite
rhumatoïde).
Rebif® (interferon beta 1a, Merck Serono/ Pfizer) : dans la sclérose en plaques. Un produit dont les revenus sont en baisse d’année
en année en raison d’une forte compétition sur le marché de l’interferon et des nouvelles thérapies. En 2019, 1,3 milliard d’euros de
ventes, en 2020 = 1,1 milliard d’euros et en 2021 = 952 millions d’euros.
La fin de la protection des brevets princeps est le plus souvent atteinte pour ces produits de biotechnologie comme Humira®, Enbrel®,
Remicade®, Mabthera® et. Les produits génériques sont des produits appelés « biosimilaires » qui doivent disposer d’un dossier
complet équivalent au produit d’origine mis au point par des acteurs pharmaceutiques comme, à titre d’exemples : Mylan (Glactect®,
générique de Copaxone®), Celltrion Healthcare (Remsima™, biosimilaire de Remicade® ; Truxima™, biosimilaire de Rituxan®),
Samsung Bioepis (Benepali™, biosimilaire d’Enbrel® ; Imraldi™, biosimilaire d’Humira®).
Les principaux acteurs dans le marché des maladies auto-immunes sont Johnson & Johnson (J&J), AbbVie, Amgen, Genentech
/ Roche, Astellas, UCB, Eli Lilly, Sanofi, Astra- Zeneca, Novartis, Biogen.
5.2.3 Marché de la transplantation rénale
Le marché mondial de la transplantation était estimé à 12,8 milliards de dollars en 2019 et devrait atteindre 25,8 milliards de dollars
en 2027, soit un taux annuel d’augmentation de 9,3 %.
Selon l’Organisation Mondiale de la Santé, en 2018, les transplantations d’organes ont augmenté de 7,25 % par rapport à l’année
précédente pour atteindre 138 000 dont près de 56 000 transplantations de rein.
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En France, en 2020 le nombre de transplantations rénales s’élevait à 2 595, soit plus de 58 % des transplantations tous organes de
4 429. Au niveau mondial, ces chiffres étaient de 80 926 transplantations rénales, soit 62 % des transplantations tous organes de
129 681 (Global Observatory on Donation and Transplantation)
Le marché des immunosuppresseurs, un traitement à vie pour le patient transplanté, devrait augmenter de 4 % par an dans la
transplantation rénale (Grandviewresearch.com, juin 2020). Le rejet de greffe constituant un problème majeur pour les patients
justifiant un traitement immunosuppresseur à vie et malgré les progrès réalisés dans les traitements immunosuppresseurs, le besoin
d’avancée médicale au profit des patients receveurs d’une greffe du rein demeure très important (Grand View Research, 2019).
5.2.4 Marché de l’inflammation chronique
Les maladies inflammatoires chroniques représentent la principale cause de décès dans le monde et leur incidence est en progression,
ce qui confirme le besoin des patients en innovations de rupture pour répondre à des maladies très complexes. La prévalence des
maladies associées à l’inflammation chronique devrait augmenter au cours des 30 prochaines années, notamment aux Etats-Unis. En
2014, environ 60 % des Américains souffraient d’au moins une maladie chronique, 42 % de plus d’une maladie chronique et 12 % des
adultes souffraient d’au moins 5 maladies chroniques. Dans le monde, 3 personnes sur 5 décèdent en raison d’une maladie
inflammatoire chronique comme l’accident vasculaire cérébral, les maladies respiratoires chroniques, les affections cardiaques, le
cancer, l’obésité et le diabète*.
A titre d’exemples :
Le diabète : le nombre de personnes diabétiques dans le monde est passé de 108 millions en 1980 à 422 millions en 2014. Dans le
même intervalle, la prévalence chez les adultes de plus de 18 ans est passée de 4,7 % à 8, 5 % (données Organisation Mondiale de la
Santé, juin 2020).
Les maladies cardiovasculaires : elles représentent 31 % de tous les décès au niveau mondial, dont principalement des maladies
cardiaques coronariennes, puis des accidents vasculaires cérébraux et les infarctus*.
L’arthrite et les maladies articulaires : ces maladies touchent environ 350 millions de personnes dans le monde*.
La bronchopneumopathie chronique obstructive : en 2014, elle était la 3ème cause de décès aux Etats-Unis avec 15,7 millions
d’Américains diagnostiqués*.
(*Chronic Inflammation, Roma Pahwa; Amandeep Goyal; Pankaj Bansal; Ishwarlal Jialal, mise à jour novembre 2020)
Le marché mondial des médicaments anti-inflammatoires s’élevait en 2019 à 93,88 milliards de dollars et devrait atteindre 191,42
milliards de dollars en 2027, soit une augmentation de 9,3
%
(https://www.globenewswire.com/news-
release/2020/05/28/2040417/0/en/Anti-Inflammatory-Drugs-Market-to-Exhibit-9-3-CAGR-by-2027-Owing-to-Rising-Prevalence-of-
Inflammatory-Health-Conditions-Fortune-Business-Insights.html).
5.2.5 Marché des vaccins anti-Covid
Plusieurs facteurs encore inconnus à ce jour viendront impacter pour les prochaines années les prévisions de taille de marché,
notamment l’ampleur et la durée de la pandémie de Covid-19, le caractère endémique de la maladie, des nouvelles mutations
possibles du virus, l’efficacité d’une dose unique ou la fréquence du rappel vaccinal.
En 2021, Pfizer a enregistré des ventes directes (et revenus liés aux alliances) de son vaccin Covid-19 Corminaty, développé avec
BioNTech, de 36,8 milliards de dollars versus 154 millions de dollars en 2021 (source Pfizer).
Pour la même année, Moderna en enregistré des ventes de 17,7 milliards de dollars de son vaccin Spikevax Covid 19 (pour 807
millions de doses.
CoVepiT, le vaccin développé par la Société, est particulièrement adapté aux personnes à risques, les sujets âgés ou atteints de
maladies sévères, ce qui représente 25 % de la population en Europe et aux Etats-Unis.
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L’analyse positive de la réponse T immunitaire à long terme de CoVepiT a montré des résultats immunologiques à 6 mois positifs sur
la réponse T mémoire chez les sujets vaccinés (résultats publiés le 16 mars 2022). OSE Immunotherapeutics a ainsi validé le concept
et le modèle de référence selon lesquels l’immunité long terme contre le coronavirus peut être obtenue chez l’homme grâce à sa
plateforme vaccinale à base de cellules T induisant des lymphocytes T mémoires durables, avec des propriétés supplémentaires, en
particulier des lymphocytes T résidant dans le poumon, comme déjà décrit en préclinique. Pour les patients immunodéprimés, des
nouveaux traitements comme les anticorps monoclonaux ou des traitements antiviraux sont disponibles. Il est également
recommandé d’effectuer régulièrement des injections de rappel des vaccins enregistrés chez cette population fragile dont la réponse
anticorps est déficiente. Avec ces nouveaux traitements disponibles et ces multiples rappels vaccinaux recommandés chez ces
patients, la poursuite du développement clinique de CoVepiT est rendue actuellement difficile. S’appuyant sur les résultats positifs
de réponse T à long terme, la stratégie de la Société est maintenant de sélectionner les peptides les plus pertinents pour permettre
une transposition industrielle plus simple pour pouvoir être prêts face à une autre vague pandémique liée à un nouveau variant
préoccupant.
5.3 Evénements importants dans le développement des activités de la Société
AVRIL 2012
MARS 2015
Création de la société OSE Pharma
Introduction en bourse de la Société et augmentation de capital d’un montant de près de 21,1 millions
d’euros.
MAI 2015
Premier accord de licence et de distribution conclu pour le territoire Israélien conclu avec Rafa Laboratories,
Société pharmaceutique spécialisée en oncologie et maladies rares pulmonaires, implantée depuis longtemps
dans ce territoire et dans ce domaine.
FÉVRIER 2016
MAI 2016
Initiation de l’essai clinique d’enregistrement de phase 3 (essai Atalante 1) en Europe et aux Etats-Unis de
Tedopi® dans le cancer du poumon avancé non à petites cellules en 2ème ligne de traitement.
Fusion d’OSE Pharma (Paris) avec Effimune (Nantes). Changement de nom en OSE Immunotherapeutics et
implantation du siège social à Nantes.
JUILLET 2016
Levée d’option par Janssen Biotech Inc. (groupe Johnson & Johnson) dans le cadre de l’accord de licence
mondiale entre Janssen et OSE Immunotherapeutics (signé en octobre 2013), déclenchée par les résultats
positifs de phase 1 de FR104. Selon les termes de cet accord, Janssen était responsable de l’ensemble du
développement clinique, de l’enregistrement et de la commercialisation de FR104 au plan international, dans
les maladies auto-immunes et la transplantation.
DÉCEMBRE 2016
Signature d’une option de licence mondiale en 2 étapes avec Servier, société pharmaceutique internationale
indépendante, pour développer et commercialiser OSE-127/S95011, antagoniste du récepteur à
l’interleukine-7.
JUILLET 2017
Obtention d’un financement de 9,2 millions d’euros de Bpifrance dans le cadre d’un projet collaboratif (EFFI-
CLIN) pour accompagner le développement de BI 765063 (OSE-172).
DÉCEMBRE 2017
Après la suspension temporaire, en juin 2017, des inclusions dans l’essai Atalante 1, décision de reprise du
recrutement dans l’essai après approbation par les autorités compétentes, selon un protocole ciblant
uniquement un groupe de patients en échec à un traitement par checkpoint inhibiteur immunitaire PD-1/PD-
L1.
AVRIL 2018
Signature d’un accord mondial de collaboration et de licence en immuno-oncologie avec Boehringer
Ingelheim pour développer l’anticorps monoclonal anti-SIRPa BI 765063 (OSE-172), un nouvel inhibiteur de
point de contrôle. OSE Immunotherapeutics pourrait recevoir jusqu’à 1,1 milliard d’euros, si toutes les étapes
prévues sont atteintes.
NOVEMBRE 2018
Reprise des droits mondiaux de FR104 par OSE Immunotherapeutics auprès de Janssen Biotech selon lesquels
la Société obtient un accès exclusif à l’ensemble de la propriété intellectuelle, des données, des dossiers et
des matériels développés par Janssen Biotech sur le programme FR104. La décision de Janssen Biotech de
rendre le programme FR104 à OSE Immunotherapeutics a été motivée par une révision interne de sa propre
stratégie et une priorisation de son portefeuille de produits.
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Autorisation de l’Agence Nationale de Sécurité du Médicalement (ANSM) et du Comité de Protection des
Personnes (CPP) pour démarrer un essai clinique de Phase 2 évaluant Tedopi®, utilisé seul ou en combinaison
avec Opdivo® (nivolumab), versus le traitement de maintenance standard par FOLFIRI (chimiothérapie
associant acide folinique, fluorouracile et irinotecan) dans le cancer du pancréas avancé ou métastatique
(étude clinique menée sous la promotion du GERCOR, avec le soutien de Bristol-Myers Squibb pour la
fourniture d’Opdivo®).
Autorisation de l’Agence Fédérale des Médicaments et des Produits de Santé (AFMPS) et du Comité d’Ethique
belges pour lancer une étude clinique de Phase 1 d’OSE-127/S95011 visant à évaluer la sécurité et la tolérance
de doses uniques et répétées d’OSE-127/S95011 administrées par voie intraveineuse et sous-cutanée.
FÉVRIER 2019
Levée par Servier de la première option de l’accord de licence mondiale en deux étapes pour la poursuite du
développement clinique et la commercialisation potentielle d’OSE-127/S95011 dans les maladies auto-
immunes. Selon les termes de l’accord de licence, l’exercice de cette première option a déclenché le paiement
par Servier d’un paiement d’étape de 10 millions d’euros (HT) à la Société, après la validation d’une étape de
développement préalablement définie.
JUIN 2019
Traitement du premier patient dans l’essai clinique de phase 1 évaluant l’antagoniste sélectif de SIRPα, BI
765063, chez des patients atteints de tumeurs solides avancées ; versement de paiements d’étapes de 15
millions d’euros de Boehringer Ingelheim à OSE Immunotherapeutics suite à l’obtention de l’autorisation de
l’essai clinique et au traitement du premier patient.
NOVEMBRE 2019
Accord de licence avec Chong Kun Dang (CKD) Pharmaceuticals Corp. pour le développement de Tedopi® en
Corée. Selon les termes de l’accord, OSE Immunotherapeutics recevra des paiements d’étapes d’un montant
total de 4,3 millions d’euros, dont 1,2 million d’euros à la signature et à l’atteinte d’une étape court terme, et
des royautés sur les ventes du produit et une marge dans le cadre du prix de transfert à un niveau légèrement
inférieur à une trentaine de pourcents.
DÉCEMBRE 2019
MARS 2020
Résultats positifs de l’étude clinique de Phase 1 d’OSE-127/S95011 qui montrent un bon profil de sécurité et
de tolérance du produit.
Signature d’un avenant à l’accord d’option de licence mondiale en deux étapes sur les droits exclusifs d’OSE-
127/S95011, antagoniste du récepteur à l’interleukine-7, signé avec Servier en décembre 2016. Cet avenant
modifie les modalités d’exercice potentiel de l’étape 2 de cette ’option de licence. Ainsi, OSE
Immunotherapeutics pourra recevoir de Servier un paiement d’étape de 5 millions d’euros à l’inclusion du
premier patient dans l’étude clinique de phase 2a prévue dans le syndrome de Sjögren, et un paiement
supplémentaire de 15 millions d’euros à l’exercice de l’option à l’issue des deux études de phase 2 prévues,
et en priorité de celle dans le syndrome de Sjögren. L’accord initial prévoyait le versement total de 20 millions
d’euros à l’issue de la Phase 2 dans la rectocolite hémorragique.
AVRIL 2020
Annonce du résultat positif de l’étape 1 de l’essai clinique de Phase 3 de Tedopi®, Atalante 1, dans le cancer
du poumon non à petites cellules : Critère principal de l’étape 1 atteint avec un taux de survie à 12 mois chez
les patients traités par Tedopi®.
Dans le contexte de l’épidémie de Covid-19,
décision de l’arrêt volontaire et définitif du screening et de l’inclusion de nouveaux patients dans l’étape 2
initialement prévue dans l’essai et qui ne sera donc pas conduite. La Société indique poursuivre les analyses
complémentaires des données issues de l’étape 1 et va engager des discussions avec les autorités
réglementaires pour déterminer la meilleure voie de poursuite de développement du produit, au vu du fort
besoin médical de la population de patients atteints d’un cancer du poumon avancé après échec d’un
traitement par checkpoint inhibiteur.
MAI 2020
Annonce d’un programme de vaccin prophylactique contre la Covid-19 qui s’appuie sur l’expertise de
sélection et d’optimisation de peptides de la Société, et sur sa technologie brevetée Memopi® pour explorer
une réponse lymphocytaire T avec une mémoire immune dans la Covid-19.
AOUT 2020
Publication en ligne sur BioRxiv de données positives issues d’une étude préclinique et d’une étude ex vivo
chez l’homme sur CoVepiT, programme de vaccin prophylactique contre la Covid-19. Ces résultats
démontrent que CoVepiT permet de générer des cellules T mémoires sentinelles résidentes des tissus
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barrières, comme les voies respiratoires et le poumon, associées à une immunité protectrice à long terme. La
phase clinique est prévue fin 2020/début 2021.
SEPTEMBRE 2020
Présentation orale au congrès virtuel de l’ESMO 2020 (European Society for Medical Oncology) des résultats
positifs de l’étape 1 de la phase 3 de l’essai de Tedopi® chez les patients atteints d’un cancer du poumon non
à petites cellules (NSCLC) après échec d’un traitement par checkpoint inhibiteur immunitaire. Ces résultats
montrent une durée de survie globale clairement améliorée avec Tedopi® par rapport au traitement standard,
un allongement significatif de la survie après progression, le maintien d’un bon score ECOG* reflétant
l’évolution de l’état général de santé du patient, et la confirmation d’un meilleur profil de tolérance de
Tedopi®. Au total, le ratio bénéfice/risque est favorable à Tedopi® et meilleur que celui du traitement standard
chez ces patients précédemment traités par checkpoint inhibiteur.
*Le score ECOG est une échelle de performance permettant d’évaluer l’état de santé général d’un patient. Elle
est sous-divisée en 5 grades de 0 à 5, allant de pleinement actif (0) à complètement handicapé, puis au décès
(5).
OCTOBRE 2020
Première présentation de données caractérisant OSE-230, une thérapie innovante par anticorps monoclonal
agoniste de ChemR23 qui déclenche la résolution de l’inflammation chronique (congrès annuel FOCIS).
NOVEMBRE 2020
DÉCEMBRE 2020
Augmentation de capital, lancée le 16 novembre, de 18,6 millions d’euros au moyen d’un placement privé.
Autorisation de l’Agence Nationale de Sécurité du Médicament et le Comité de Protection des Personnes d’un
essai clinique de phase 1/2 évaluant FR104, anticorps monoclonal antagoniste du CD-18, chez des patients
ayant reçu une transplantation rénale. Cette étude sera menée dans le cadre d’un accord de collaboration
entre OSE Immunotherapeutics et le Centre Hospitalier de Nantes, promoteur de l’étude.
Obtention d’un financement de 5,2 millions d’euros dans le cadre de l’appel à projets PSPC-COVID, opéré pour
le compte de l’Etat par Bpifrance dans le cadre du Programme d’investissements d’avenir (PIA), piloté par le
Secrétariat général pour l’investissement (SGPI), afin de soutenir, à l’atteinte de certains critères, le
programme de développement de CoVepiT, son vaccin multi-cibles de 2ème génération contre la Covid-19,
dont l’entrée en phase clinique était prévue pour le 1er trimestre 2021.
Inclusion du premier patient dans l’essai clinique de phase 2 évaluant OSE-127/S95011/S95011, antagoniste
du récepteur à l’IL-7, chez des patients souffrant de rectocolite hémorragique active modérée à sévère. Cet
essai clinique est mené sous la promotion d’OSE Immunotherapeutics.
FÉVRIER 2021
MARS 2021
AVRIL 2021
Signature d’un contrat de financement de 25 millions d’euros avec la Banque Européenne d’Investissement
pour élargir le développement clinique de ses programmes leaders en immunothérapie. Ce financement sera
composé de trois tranches réparties en deux tranches de 10 millions d’euros et une de 5 millions d’euros.
Autorisation de l’Agence Nationale de Sécurité du Médicament (ANSM) et du Comité de Protection des
Personnes (CPP) d’un essai clinique de Phase 2 évaluant Tedopi® chez des patientes en rechute d’un cancer
de l’ovaire (essai TEDOVA) mené sous la promotion du groupe coopérateur français ARCAGY-GINECO.
Autorisation de l’Agence Fédérale des Médicaments et des Produits de Santé (AFMPS) et du Comité d’éthique
belges pour démarrer un essai clinique de Phase 1 avec CoVepiT évaluant la tolérance, la réactogénicité et
l’immunogénicité de CoVepiT chez des adultes volontaires sains.
Signature d’un accord de licence mondial avec Veloxis Pharmaceuticals pour le développement, la fabrication
et la commercialisation de FR104, antagoniste de CD28, sur le marché de la transplantation d’organes. OSE
Immunotherapeutics pourra recevoir jusqu’à 315 millions d’euros en paiements d’étapes potentiels, dont un
paiement de 7 millions d’euros dû à la signature et des redevances échelonnées sur les ventes. En parallèle,
OSE Immunotherapeutics conserve tous les droits pour développer FR104 dans les maladies auto-immunes.
MAI 2021
Obtention d’un financement public de 10,7 millions d’euros par Bpifrance pour les prochaines étapes du
développement de CoVepiT, son vaccin contre la COVID-19 en Phase 1 clinique.
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Résultats positifs de Phase 1 de BI 765063, inhibiteur first-in-class de SIRPα, dans les tumeurs solides,
présentés au congrès de l’ASCO 2021. Les données montrent une bonne tolérance de BI765063 et une
efficacité en monothérapie chez des patients atteints de tumeurs solides et lourdement prétraités.
Démarrage d’une étude clinique de phase 2 évaluant Tedopi® en combinaison avec Opdivo® (nivolumab) dans
le cancer du poumon non à petites cellules, mené sous la promotion de la Fondation FoRT.
JUILLET 2021
Versement de 10 millions d’euros au titre de la première tranche du prêt accordé par la Banque Européenne
d’Investissement (BEI) le 12 février 2021.
Suspension volontaire temporaire du recrutement et de l’administration de CoVepiT, son candidat vaccin
prophylactique contre la COVID-19, dans l’essai clinique de Phase 1 en cours. Cette suspension a été décidée
après un bilan préliminaire sur un nombre limité d’effets indésirables de grade 1 et un effet indésirable de
grade 2, en particulier des nodules persistants au point d’injection (sous-cutanés, sans douleur, sans
inflammation, sans fièvre, pas d’impact sur la vie quotidienne et sans symptômes systémiques). Par mesure
de précaution, et en accord avec le Comité indépendant en charge de l’évaluation de la sécurité de l’essai
(Safety Monitoring Committee), la Société a décidé de suspendre volontairement le recrutement et les
administrations dans son essai clinique et d’évaluer l’évolution de ces nodules avant de déterminer la
meilleure voie à suivre pour le développement de ce produit dans la population ciblée.
AOÛT 2021
Inclusion du premier patient dans l’essai clinique de phase 2 évaluant OSE-127/S95011 dans le syndrome de
Sjögren, mené sous la promotion de Servier. Dans le cadre de l’accord de collaboration avec option de licence,
l’inclusion de ce premier patient a déclenché un paiement de 5 millions d’euros de Servier à OSE
Immunotherapeutics.
SEPTEMBRE 2021
Résultats de Phase 1 de BI 765063 dans les tumeurs solides avancées, présentés au congrès de l’ESMO 2021
(European Society for Medical Oncology). Les données de la Phase 1 d’escalade de dose ont montré une bonne
tolérance de BI 765063 en monothérapie et en combinaison avec l’anti-PD-1 ezabenlimab et des signes
prometteurs d’activité clinique chez des patients atteints de tumeurs solides et lourdement prétraités.
Premier patient traité dans la Phase 1 d’expansion de ce même essai clinique chez des patients atteints d’un
cancer avancé de l’endomètre ou colorectal, déclenchant un paiement d’étape de 8 millions d’euros de
Boehringer Ingelheim à OSE Immunotherapeutics.
Résultats finaux positifs de l’essai de Phase 3 de Tedopi® (Atalante 1) chez des patients HLA-A2 positifs
souffrant d’un cancer du poumon non à petites cellules après échec d’un checkpoint inhibiteur immunitaire
(PD-1/PD-L1), présentés au congrès de l’ESMO (European Society for Medical Oncology).
JANVIER 2022
Nomination de Dominique Costantini comme Directrice générale de transition suite au départ d’Alexis
Peyroles.
Acceptation de la demande d’IND aux États-Unis pour VEL-101/FR104, antagoniste de CD28, obtenue par
Veloxis Pharmaceuticals, Inc.. Dans le cadre de l’accord de licence mondiale signé en avril 2021, cette
première étape déclenche un paiement de 5 millions d’euros de Veloxis Pharmaceuticals, Inc. à OSE
Immunotherapeutics.
FEVRIER 2022
MARS 2022
Veloxis Pharmaceuticals, Inc., filiale de Asahi Kasei, a obtenu la désignation « Fast Track » de la Food & Drug
Administration (FDA) américaine pour VEL-101/FR104, un immunosuppresseur de maintenance innovant
développé dans la prophylaxie du rejet d’allogreffe chez des patients transplantés rénaux.
Analyse positive de la réponse T immunitaire à long terme de CoVepiT, son candidat vaccin prophylactique
contre la COVID-19, avec des résultats immunologiques à 6 mois positifs sur la réponse T mémoire chez les
sujets vaccinés. En parallèle, la résolution des indurations locales liées au mécanisme d’action des cellules T
et un bon profil de tolérance ont été confirmés.
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5.4 Stratégie et objectifs
OSE Immunotherapeutics est une société de biotechnologie intégrée qui développe, en propre ou en partenariat, des
immunothérapies visant à contrôler le système immunitaire pour l'immuno-oncologie et les maladiesimmuno-Inflammatoires. La
recherche et le développement en immunologie de la Société est axée sur l’immuno-oncologie et l’immunité & inflammation.
L’objectif de la Société est de devenir un acteur international de premier plan dans le domaine de l’immunothérapie. OSE
Immunotherapeutics vise à élargir et accélérer le développement de son portefeuille de produits au stade clinique et à explorer de
nouvelles indications thérapeutiques dont le besoin médical est fort.
La Société maitrise les technologies d’immuno- régulation et d’immuno- activation du système immunitaire avec des équipes et des
expertises internationales complémentaires impliquées dans la recherche et l’optimisation des candidats médicaments, le
développement pharmaceutique de biothérapies, le développement clinique et l’enregistrement. La Société dispose d’un socle
technologique innovant, d’un savoir-faire de sélection et d’optimisation du ciblage de récepteurs permettant des avancées
thérapeutiques significatives.
OSE Immunotherapeutics dispose d’un portefeuille de cinq produits d’immunothérapie en cours de phase clinique de la phase 3 à la
phase 1. La Société développe en parallèle ses plateformes technologiques et choisit les candidats les plus innovants pour entrer en
développement préclinique puis clinique, seule ou dans le cadre d’un accord de partenariat avec un groupe pharmaceutique, pour
des produits visant plusieurs indications et un marché plus large. Elle développe des produits activateurs (activation) ou régulateurs
(suppression) immunologiques lui permettant d’identifier et de choisir les cibles les plus pertinentes pour réaliser des produits
agonistes ou antagonistes utiles en immuno-oncologie ou dans les maladies auto immunes.
Pour réaliser ces objectifs, la Société prévoit d’augmenter le nombre de ses projets en clinique et en préclinique pour créer un
portefeuille plus riche et accélérer le passage de ses programmes de recherche en préclinique en phase clinique. Elle prévoit
d’avancer ses programmes de développement soit par ses propres moyens, soit en co-développement dans le cadre de nouveaux
accords de collaboration et de licence avec des acteurs industriels impliqués dans le domaine de l’immunologie d’activation ou de
régulation. Ses produits pourront être développés dans des combinaisons thérapeutiques de fort intérêt clinique, dans des indications
larges en partenariat ou dans des indications de niche en propre.
5.4.1 Une stratégie dynamique de développement en partenariat basée sur un portefeuille de produits
innovants
Les partenariats conclus avec des groupes pharmaceutiques internationaux permettent à OSE Immunotherapeutics d’accélérer le
développement clinique de ses produits. Tout comme avec Boehringer Ingelheim, Servier et Veloxis, la Société s’attache à trouver
les « bons » partenaires, qui vont placer le produit dans leur portefeuille comme un programme d’intérêt et mettre toutes les
ressources nécessaires pour codévelopper le produit et in fine répondre aux besoins des patients.
Par ailleurs, les partenariats représentent un élément fort du business modèle de la Société en générant des revenus non dilutifs qui
permettent de financer les programmes de R&D sur des nouvelles cibles et entités thérapeutiques.
Grâce au potentiel de ses programmes les plus avancés, la Société a conclu des partenariats stratégiques mondiaux avec des Sociétés
pharmaceutiques internationales de premier plan pour mener le développement clinique de produits clés :
OSE-127/S95011
Accord d’option de licence en 2 étapes (conclu en décembre 2016) avec Servier sur OSE-127/S95011 : le développement du produit
sera mené par la Société jusqu’à la finalisation de l’étude de phase 2 engagée dans la rectocolite hémoragique. La poursuite du
développement après ces essais de phase 2 sera assurée par le partenaire Servier, dans le cadre de son option de licence.
Cet accord porte sur un montant total pouvant atteindre 272 millions d’euros dont un paiement de 10,25 millions d’euros à la
signature (reçu début 2017) et un paiement de 30 millions d’euros à l’exercice d’une option de licence en 2 étapes dont 10 millions
d’euros à l’option 1, exercée en février 2019 (après la validation d’une étape de développement préalablement définie) et 20 millions
d’euros à l’exercice de l’option 2.
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En mars 2020, OSE Immunotherapeutics et Servier ont signé un avenant portant sur les modalités d’exercice potentiel de l’option de
licence en modifiant l’étape 2 de cette option. Cet avenant prévoit :
-
Un premier paiement d’étape de 5 millions d’euros à l’inclusion du premier patient dans l’étude clinique de phase 2a
(promoteur Servier) dans le syndrome de Sjögren, une maladie auto-immune systémique caractérisée par une atteinte
des glandes exocrines, en particulier des glandes lacrymales et salivaires. L’étude est en cours et l’inclusion du premier patient,
en août 2021, a déclenché le versement de ce premier paiement d’étape de 5 millions d’euros par Servier à OSE
Immunotherapeutics en septembre 2021.
-
Un deuxième paiement de 15 millions d’euros à l’exercice de l’option, à l’issue des deux études de phase 2 prévues. Servier,
promoteur de l’étude dans le syndrome Sjögren, est intéressé en priorité par les résultats de cette étude. Néanmoins, toutes
les possibilités restent ouvertes sur la décision de Servier en fonction des résultats dans les deux études. Le deuxième paiement
de 15 millions d’euros est indivisible.
Après des résultats de phase 1 cliniques positifs (publiés en décembre 2019), OSE-127/S95011 est en cours d’évaluation dans une
étude de phase 2 menée dans la rectocolite hémorragique (promoteur OSE) et dans une autre étude de phase 2 menée en parallèle
dans le syndrome de Sjögren (promoteur Servier).
BI 765063 (OSE-172)
Accord de collaboration et de licence exclusive (conclu en avril 2018) avec Boehringer Ingelheim pour développer conjointement BI
765063 (OSE-172) : Boehringer Ingelheim prend en charge financièrement le développement du produit dans plusieurs types de
cancers, son enregistrement et sa mise sur le marché au plan international.
Selon les termes de cet accord, OSE Immunotherapeutics recevra de Boehringer Ingelheim un montant potentiel de plus de 1,1
milliard d’euros en fonction d’étapes prédéfinies de développement, de mise sur le marché et de ventes, plus des royalties sur les
ventes mondiales nettes du produit. Ce montant inclut un paiement de 15 millions d’euros à la signature du contrat (reçu en avril
2018), un paiement d’étapes de 15 millions d’euros (reçu en juin 2019) suite à l’obtention de l’autorisation de l’essai clinique (en
mars 2019) et un paiement d’étape de 8 millions d’euros (reçu en octobre 2021) au traitement du premier patient dans la phase
d’expansion de l’étude (en septembre 2021).
BI 765063 est en cours de phase 1 clinique dans les tumeurs solides avancées.
La phase d’escalade de dose (Étape 1 de la phase 1) est terminée. BI 765063 en monothérapie et en association a montré une bonne
tolérance, sans toxicité hématologique et sans atteinte de la dose maximale tolérée (MTD).
La phase d’expansion (Étape 2 de la phase 1) a démarré (premier patient traité en septembre 2021) et a pour objectif de poursuivre
l’évaluation des premiers signes d’efficacité de BI 765063 en association avec ezabenlimab dans le cancer colorectal avancé MSS
(environ 30 patients) et le cancer de l’endomètre avancé MSS (environ 10 patients), en rechute après un traitement standard et
n’ayant pas reçu d’inhibiteur anti-PD(L)-1 antérieurement. Elle permettra de déterminer la dose qui sera recommandée pour la phase
2 clinique dans les tumeurs solides avancées.
Sur cette base, la Société envisage, avec son partenaire Boehringer Ingelheim, de poursuivre la phase 1 d’expansion et une phase 2.
TEDOPI®
-
Tedopi® : des résultats positifs finaux de l’étude clinique de phase 3 de Tedopi® dans le cancer du poumon non à petites
cellules, Atalante-1, ayant montré des bénéfices significatifs de survie de Tedopi® versus un traitement standard de
chimiothérapie (docetaxel ou permetrexed) chez les patients HLA-A2 positifs, atteints d’un cancer du poumon non à petites
cellules et en résistance secondaire aux checkpoints inhibiteurs immunitaires. Les patients de l’essai souffrant d’un cancer du
poumon non à petites cellules en résistance secondaire étaient en échec aux traitements par checkpoint inhibiteurs donnés
en deuxième ligne, une population de patients difficiles à traiter et à fort besoin médical. Sur la base de ces résultats, OSE
Immunotherapeutics prépare un dossier d’accès précoce qui sera proposé aux Agences réglementaires en 2022, et leur
présentera également un projet d’essai additionnel de phase 3 en résistance secondaire après échec d’un checkpoint
inhibiteur, cette fois en première ligne de traitement, une indication devenue la plus fréquente, mais toujours à fort besoin
médical.
Page 82 / 370
En parallèle, compte tenu d’un renforcement significatif de la valeur de Tedopi® grâce à ces résultats positifs de phase 3, la
Société poursuit l’exploration d’opportunités de partenariats potentiels pour le produit.
-
Tedopi®, en association avec Opdivo®, en phase 2 dans le cancer du poumon non à petites cellules : un essai mené sous la
promotion de la fondation italienne en oncologie, FoRT, avec le soutien de Bristol Myers Squibb et d’OSE Immunotherapeutics.
Cet essai clinique de phase 2 vise à évaluer Tedopi® en combinaison avec Opdivo® (nivolumab), un checkpoint inhibiteur ciblant
le récepteur PD-1 de Bristol Myers Squibb, ou avec une chimiothérapie en traitement de deuxième ligne chez les patients HLA-
A2 positifs atteints d’un cancer du poumon métastatique non à petites cellules après une première ligne de chimio-
immunothérapie. L’essai est en cours et le premier patient a été inclus dans l’étude en novembre 2021.
-
Tedopi®, en phase 2 dans le cancer du pancréas : un essai mené sous la promotion du groupe coopérateur en oncologie, le
GERCOR.
En raison de la Covid-19, le GERCOR avait indiqué fin mars 2020 la poursuite du screening de patients mais la suspension
provisoire de l’inclusion de nouveaux patients dans l’étude. Les inclusions ont repris au premier trimestre 2021 selon un
protocole modifié, suite à la recommandation du Comité indépendant d’experts scientifiques (IDMC, « Independent Data
Monitoring Committee ») de l’essai. Une interruption de la chimiothérapie pouvant être délétère pour les patients, l’évaluation
de Tedopi® seul ou associé à Opdivo® a été arrêtée et un bras de traitement Tedopi® + chimiothérapie par FOLFIRI* a été
introduit. L’essai a repris au premier trimestre 2021 avec un protocole amendé comparant Tedopi® en combinaison avec
FOLFIRI versus FOLFIRI en traitement de maintenance après un traitement d’induction par FOLFIRINOX**.
* FOLFIRINOX : chimiothérapie associant acide folinique, fluorouracile, irinotecan et oxaliplatine
** FOLFIRI : chimiothérapie associant acide folinique, fluorouracile et irinotecan
-
Tedopi®, en association avec Keytruda®, en phase 2 en traitement de maintenance dans le cancer de l’ovaire : un essai mené
sous la promotion du groupe coopérateur ARCAGY-GINECO.
Cet essai clinique de Phase 2 (essai TEDOVA) vise à évaluer Tedopi® en traitement de maintenance en monothérapie ou en
combinaison avec l’anti-PD-1 Keytruda® (fourni par MSD, Merck Sharp & Dohme Corp, une filiale de Merck & Co., Inc.) versus
le traitement de référence chez des patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire en situation de rechute platine sensibles, et dont
la maladie est contrôlée après chimiothérapie avec platine. Il est prévu d’inclure 180 patientes dans l’étude en cours, dont la
première a été randomisée en août 2021.
Par ailleurs, des accords de licences sur deux territoires ont été conclus pour faire bénéficier de Tedopi® au plus grand nombre de
patients à l’international et pour maximiser son potentiel :
-
Accord de licence (conclu en 2015) avec RAFA Laboratories pour le territoire Israélien qui bénéficie de fortes connaissances et
expertise immunologiques.
-
Accord de licence (conclu en 2019) avec Chong Kun Dang (CKD) Pharmaceuticals Corp. pour le développement de Tedopi® en
Corée. Selon les termes de l’accord, OSE Immunotherapeutics recevra des paiements d’étapes d’un montant total de 4,3
millions d’euros, dont 1,2 million d’euros à la signature (700 000 euros) et au résultat positif de l’étape-1 d’Atalante (500 000
euros déjà versés suite aux résultats positifs de l’étape 1 d’Atalante). Les paiements d’étape pour 3,1 millions d’euros
supplémentaires sont liés à des milestones d’enregistrement et de commercialisation Tedopi®. L’accord prévoit également des
royautés sur les ventes du produit et une marge dans le cadre du prix de transfert à un niveau légèrement inférieur à une
trentaine de pourcents. L’accord porte sur le développement et la licence de Tedopi® sur le marché coréen qui représente
environ 1 % du marché mondial de l’oncologie.
FR104
Accord de collaboration et de licence exclusive (conclu le 26 avril 2021) avec Veloxis Pharmaceuticals pour le développement, la
fabrication et la commercialisation de FR104, antagoniste de CD28, sur le marché de la transplantation d’organes. Par cet accord,
Veloxis prévoit de développer FR104 pour proposer une nouvelle option thérapeutique dans la prophylaxie du rejet d’organe chez
les patients ayant reçu une transplantation d’organe solide.
Page 83 / 370
Selon cet accord, OSE Immunotherapeutics recevra de Veloxis jusqu’à 315 millions d’euros en paiements d’étapes potentiels dont un
paiement de 7 millions d’euros dû à la signature, des paiements d’étapes liés au développement, à l’enregistrement et à la
commercialisation du produit ainsi que des redevances échelonnées sur les futures ventes potentielles. Veloxis prendra en charge
tous les coûts de production, de développement et de commercialisation de FR104 dans les indications de transplantation.
Fin janvier 2022, Veloxis Pharmaceuticals, Inc., a obtenu l’acceptation de la demande de New Investigational Drug (IND) aux États-
Unis pour VEL-101/FR104. Dans le cadre de l’accord de licence mondiale signé en avril 2021, cette première étape a déclenché un
paiement de 5 millions d’euros de Veloxis Pharmaceuticals, Inc. à OSE Immunotherapeutics.
La Société pourrait accélérer le développement de certains de ses produits en co-développement dans le cadre de nouveaux accords
de collaboration et de licence avec des acteurs industriels impliqués dans le domaine de l’immunologie d’activation ou de régulation.
Ses produits pourront être développés dans des combinaisons thérapeutiques de fort intérêt clinique, dans des indications larges.
5.4.2 Recherche & Développement : poursuite active de nouveaux programmes de recherche innovants,
évolution du portefeuille de produits en phase clinique
La recherche et le développement sont au cœur de l’activité de la Société. Pour ces activités (précliniques, cliniques et
réglementaires), la Société utilise ses ressources internes et a recours à des partenariats avec des instituts de recherche publics et à
des sous-traitants spécialisés. La Société dispose d’un laboratoire de recherche sur son site nantais où les équipes mènent différentes
activités d’optimisation et des études précliniques.
La Société s’appuie sur des expertises internes et internationales en immunothérapie avec notamment des modèles ad hoc de
vaccination à base de cellules T, de microenvironnement des tumeurs (immuno-oncologie basée sur les cellules T), de maladies auto-
immunes et inflammatoires, et permettant une accélération du développement. Elle se développe également grâce à son réseau
d’experts cliniques dans ces pathologies à composante immunitaire.
OSE Immunotherapeutics dispose de plusieurs plateformes scientifiques et technologiques, néoépitopes, anticorps monoclonaux
agonistes ou antagonistes, utilisés seuls ou associés. La Société souhaite poursuivre activement des nouveaux programmes innovants
en recherche et en développement préclinique afin de développer un portefeuille de R&D équilibré, présentant un profil de risque
diversifié avec des produits dont les mécanismes d’action développés sont indépendants les uns des autres.
La Société va poursuivre le développement de produits innovants en R&D et préclinique dans le cadre de collaborations de recherche
avec des centres de recherche d’excellence, ou dans le cadre de programmes collaboratifs menés au sein de consortium financés
dans le cadre d’appels à projets.
5.5 Recherche et développement, brevets et licences
5.5.1 Propriété industrielle
OSE Immunotherapeutics est assistée dans ses démarches et actions de protection de ses droits de propriété intellectuelle par des
cabinets spécialisés en propriété intellectuelle.
5.5.1.1 La technologie Memopi® et le produit Tedopi® (OSE -2101)
La Société est, avec OPI (sa filiale détenue à 100%), propriétaire des droits mondiaux sur OSE-2101.
OSE-2101 fait spécifiquement l’objet d’une famille de brevets, la famille princeps, et la protection est complétée par d’autres familles
de brevets.
Famille Princeps
Page 84 / 370
Les revendications des brevets délivrés de cette famille couvrent une composition comprenant la combinaison de peptides de natures
différentes (peptides CTL optimisés pour une liaison accrue au récepteur HLA-A2, peptides CTL optimisés pour une liaison accrue au
récepteur T cytotoxiques, peptides HTL) du produit OSE-2101 ainsi que les applications thérapeutiques de cette composition pour le
traitement du cancer, en particulier pour retarder les rechutes de cancer après chirurgie, chimiothérapie ou radiothérapie.
Cette famille est basée sur une demande internationale WO 04/094454 déposée le 16 avril 2004 et qui revendique la priorité d’une
demande américaine déposée le 18 avril 2003 sous le numéro US 60/463,724.
Elle comprend les brevets délivrés suivants :
Date théorique
N° Dépôt
Pays
N° Publication
N° Brevet
Délivré le
d’expiration*
Avril 2024
Avril 2024
Avril 2024
AU2010214701
CA 2 522 812
EP04759962.6
Australie
Canada
Europe (Validé EP 1 620 456
dans tous les
états
AU2010214701
CA2522812
AU2010214701
CA2522812
EP 1 620 456
02/02/2012
21/08/2012
26/02/2014
contractants de
l’Office
Européen des
Brevets)
US14081086
JP5156882
Etats-Unis
US2010209493
US2014141064
US 8,007,810
US 9,394,350
30/08/2011
19/07/2016
Avril 2024
Avril 2024 + 64
jours
Avril 2024
Avril 2024
Etats-Unis
Etats-Unis
Japon
US2017028041
JP2006526628
US 9,913,884
JP5156882
13/03/2018
21/12/2012
(*) Date d’expiration prorogeable dans certains pays, d’au plus 5 ans (via des certificats complémentaires de protection) si des
autorisations de mise sur le marché sont obtenues dans les pays considérés, ou dans le cadre de certaines procédures spécifiques à
ces pays (telles que les « patent term extension/adjustment » aux États-Unis – la durée supplémentaire est indiquée lorsque accordée
et connue).
Familles complémentaires
La thérapie immunitaire T et le traitement des métastases cérébrales (patients HLA-A2 positifs)
La Société a déposé le 6 novembre 2014 une demande de brevet internationale sur une thérapie immunitaire T spécifique pour une
utilisation dans le traitement des métastases cérébrales de patients HLA-A2 positifs. Cette demande de brevet ouvre des nouvelles
indications potentielles pour ses produits dans le domaine des métastases cérébrales, une localisation métastatique compliquant
plusieurs cancers.
Cette famille comprend les brevets et demandes de brevet suivants :
Date théorique
d’expiration *
N° Dépôt
Pays
N° Publication
N° Brevet
Délivré le
Demande
internationale
Australie
PCT/EP2014/073975
AU2014410466
WO2016/070928
AU2014410466
KR20170098811
AU2014410466
KR102043725
2/01/2020
6/11/2019
Novembre 2034
Novembre 2034
Novembre 2034
+ 157 jours
KR10-2017-7015327 Corée du sud
US15/524,278
Etats-Unis
US2017319672
US 10,434,157
8/10/2019
IL250576
Israël
Japon
Taïwan
Canada
Europe
IL250576
IL250576
27/12/2019
8/02/2019
11/09/2020
24/11/2020
3/03/2021
Novembre 2034
Novembre 2034
Octobre 2035
Novembre 2034
Novembre 2034
JP2017-518779
TW104135282
CA 2,963,184
EP 14796049.6
JP2017533898
TW201625287
CA2963184
EP 3215184
JP6474893
TW I703982
CA2963184
EP 3215184
Page 85 / 370
Validé en Belgique, Suisse, Allemagne, Espagne, France, Royaume-Uni, Italie
En
d’examen
cours
BR 11 2017 009358 8 Brésil
CN 201480082351.X Chine
BR112017009358
CN107073087A
Novembre 2034
ZL201480082351.
X
EA037271
8/09/2020
02/03/2021
24/09/2021
Novembre 2034
Novembre 2034
Novembre 2034
EA 201790990
Eurasie
EA 201790990
MX/a/2017/0058
07
MX/a/2017/005807 Mexique
MX386458
NZ 729514
Nouvelle-
Zélande
NZ 729514
NZ729514
24/03/2020
Novembre 2034
(*) Date d’expiration prorogeable dans certains pays, d’au plus 5 ans (via des certificats complémentaires de protection) si des
autorisations de mise sur le marché sont obtenues dans les pays considérés, ou dans le cadre de certaines procédures spécifiques à
ces pays (telles que les « patent term extension/adjustment » aux États-Unis – la durée supplémentaire est indiquée lorsque accordée
et connue).
La thérapie immunitaire et une réponse T mémoire précoce
OSE Pharma a déposé le 29 juin 2015 une demande de brevet internationale avec une thérapie immunitaire T spécifique capable
d’induire une réponse de cellules T-mémoire précoce chez des patients HLA-A2 positifs. Ce brevet couvre le mode d’administration
du produit.
Cette famille comprend les brevets et demandes de brevet suivants :
Date théorique
d’expiration *
N° Dépôt
Pays
N° Publication
N° Brevet
Délivré le
Demande
PCT/EP2015/06474
WO2017/000983
internationale
Afrique du Sud
Japon
ZA2018/00434
JP 2017-567729
ZA201800434
JP2018525343
ZA2018/00434
JP 6654207
19/12/2018
30/01/2020
Juin 2035
Juin 2035
En
d’examen
cours
EP 15 733431.9
US 15/578,721
Europe
EP 3 313 431
Juin 2035
Juin 2035
+ 308 jours
Juin 2035
Etats-Unis
Australie
Brésil
US-2018-0169200 US11191820
07/12/2021
5/08/2021
En
d’examen
En
d’examen
En
d’examen
En
AU2015400687
BR 11 2017 027653
4
AU2015400687
AU2015400687
cours
BR112017027653
Juin 2035
Juin 2035
Juin 2035
Juin 2035
Juin 2035
cours
cours
cours
CA 2,990,299
EA 201890148
IL 255722
Canada
CA2990299
EA201890148
IL255722
Eurasie
Israël
d’examen
KR
10-2018-
KR10-2018-
0021882
Corée du Sud
Abandonné
7002801
KR
10-2022-
En
cours
Corée du Sud
Juin 2035
Juin 2035
7002805
NZ 737717
d’examen
30/11/2021
Nouvelle-Zélande
NZ737717
NZ737717
(*) Date d’expiration prorogeable dans certains pays, d’au plus 5 ans (via des certificats complémentaires de protection) si des
autorisations de mise sur le marché sont obtenues dans les pays considérés, ou dans le cadre de certaines procédures spécifiques à
ces pays (telles que les « patent term extension/adjustment » aux États-Unis – la durée supplémentaire est indiquée lorsque accordée
et connue).
Page 86 / 370
Méthode de préparation d’une émulsion stable
OSE Pharma a déposé le 24 janvier 2018 une demande de brevet internationale portant sur une méthode de préparation d’une
émulsion stable à une échelle industrielle et sur le produit prêt à l’emploi.
Cette famille comprend les brevets et demandes de brevet suivants :
Date théorique
d’expiration *
N° Dépôt
Pays
N° Publication
N° Brevet
Délivré le
Demande
internationale
WO
2018/138110
PCT/EP2018/051647
TW 107102651
En
d’examen
cours
Taïwan
TW 201840331
AR113209
Janvier 2038
En
cours
AR 20180100167
EP 18 710760.2
US 16/477,534
Argentine
Europe
Janvier 2038
Janvier 2038
Janvier 2038
d’examen
02/03/2022
En cours de
délivrance
EP 3 573 600
US-2019-
0345213
EP 3 573 600
Etats-Unis
En
d’examen
En
d’examen
cours
AU 2018213890
BR 11 2019 014917 1
CA 3,047,492
Australie
Brésil
AU2018213890
BR112019014917
CA3047492
Janvier 2038
Janvier 2038
Janvier 2038
Janvier 2038
Janvier 2038
Janvier 2038
Janvier 2038
Janvier 2038
cours
En
cours
Canada
Chine
d’examen
En cours de
délivrance
En
d’examen
En
d’examen
En
d’examen
CN 201880007527.3
IL 267237
CN110191703A
IL267237
cours
Israël
cours
JP 2019-560481
KR 10-2019-7024340
MX/a/2019/008878
Japon
JP2020505464
KR10-2019-
0107113
cours
Corée du Sud
Mexique
En
d’examen
cours
MX2019008878
Nouvelle-
Zélande
Afrique du Sud
En
cours
NZ 745571
Janvier 2038
Janvier 2038
Janvier 2038
d’examen
27/05/2020
En
ZA 2019/05487
62020006780.4
ZA201905487
40016682A
ZA 2019/05487
cours
Hong Kong
d’examen
(*) Date d’expiration prorogeable dans certains pays, d’au plus 5 ans (via des certificats complémentaires de protection) si des
autorisations de mise sur le marché sont obtenues dans les pays considérés, ou dans le cadre de certaines procédures spécifiques à
ces pays (telles que les « patent term extension/adjustment » aux États-Unis – la durée supplémentaire est indiquée lorsque accordée
et connue).
Traitement en combinaison avec un inhibiteur de checkpoint immunitaire
OSE Pharma a déposé le 27 novembre 2017 une demande de brevet internationale portant sur une méthode de traitement du cancer
impliquant des administrations séquentielles de Tedopi® et d’un inhibiteur de checkpoint immunitaire.
Cette famille comprend les brevets et demandes de brevet suivants :
Date théorique
d’expiration *
N° Dépôt
Pays
N° Publication
N° Brevet
Délivré le
Page 87 / 370
Demande
internationale
PCT/EP2017/080543
AU 2017440798
WO2019/101347
AU2017440798
BR112020010656
CA3081774
En
d’examen
En
d’examen
En
d’examen
En
d’examen
cours
Australie
Brésil
Novembre 2037
Novembre 2037
Novembre 2037
Novembre 2037
Novembre 2037
cours
BR 11 2020 010656 9
CA 3,081,774
cours
Canada
Chine
cours
CN 201780097101.7
EP 17 811880.8
CN111727051A
EP 3 716 999
En
d’examen
cours
Europe
En
cours
IL 274748
Israël
IL274748
Novembre 2037
Novembre 2037
Novembre 2037
d’examen
23/12/2021
En
JP 2020-528928
KR 10-2020-7018440
Japon
JP2021504378
KR10-2020-
0093005
JP6999035
cours
Corée du Sud
d’examen
En
d’examen
En
d’examen
En
d’examen
En
d’examen
cours
MX/a/2020/005454
NZ 765655
Mexique
MX2020005454
Novembre 2037
Novembre 2037
Novembre 2037
Novembre 2037
Nouvelle-
Zélande
cours
cours
US 16/767,144
ZA 2020/03829
Etats-Unis
US2020-0384067
cours
Afrique du Sud
5.5.1.2. OSE-1101
Cette famille concerne l’application/utilisation du produit OSE-1101 dans le traitement de la mucoviscidose ou ses complications,
comme les désordres inflammatoires ou infectieux.
Cette famille est basée sur une demande internationale WO2013/164204 déposée le 19 avril 2013 et qui revendique la priorité d’une
demande de brevet européen déposée le 30 avril 2012 sous le numéro 12 305487.6.
Cette famille comprend les brevets et demandes de brevet suivants :
Date théorique
d’expiration*
Avril 2033
N° Dépôt
Pays
N° Publication
N° Brevet
Délivré le
US14/397,743
IL235358
Etats-Unis
Israël
US2015/133487
IL235358
US 9,301,955
IL235358
05/04/2016
27/12/2019
Avril 2033
(*) Date d’expiration prorogeable dans certains pays, d’au plus 5 ans (via des certificats complémentaires de protection) si des
autorisations de mise sur le marché sont obtenues dans les pays considérés, ou dans le cadre de certaines procédures spécifiques à
ces pays (telles que les « patent term extension/adjustment » aux États-Unis – la durée supplémentaire est indiquée lorsque accordée
et connue).
5.5.1.3 FR104
Le portefeuille relatif au produit FR104 portant sur des anticorps antagonistes anti-CD28 comprend les familles de brevets suivantes.
Famille 1
Cette famille, au nom de l’INSERM, concerne l’anticorps CD28.3 et des anticorps dérivés de celui-ci.
Cette famille est basée sur une demande internationale WO2002/051871 déposée le 26 décembre 2001 et qui revendique la priorité
d’une demande de brevet français déposée le 26 décembre 2000 sous le numéro FR0017025.
Page 88 / 370
Cette famille comprend le brevet suivant :
Date théorique
d’expiration*
Décembre 2021
+ 1419 jours
N° Dépôt
Pays
N° Publication
N° Brevet
Délivré le
US10/450,832
Etats-Unis
US2008/0038273
US 7723482
18/01/2008
(*) Date d’expiration prorogeable dans certains pays, d’au plus 5 ans (via des certificats complémentaires de protection) si des
autorisations de mise sur le marché sont obtenues dans les pays considérés, ou dans le cadre de certaines procédures spécifiques à
ces pays (telles que les « patent term extension/adjustment » aux États-Unis – la durée supplémentaire est indiquée lorsque accordée
et connue).
Expiration des brevets EP01995797.6 et JP2002552964 au cours de l’année 2021.
Famille 2
Cette famille, codétenue avec l’INSERM, concerne une structure particulière d’anticorps monovalent recombinant, en particulier
dérivé de l’anticorps CD28.3.
Cette famille est basée sur une demande internationale WO2010/082136 déposée le 13 janvier 2010 et qui revendique la priorité
d’une demande de brevet européen déposée le 14 janvier 2009 sous le numéro EP09290029.9.
Cette famille comprend les brevets suivants :
Date
N° Dépôt
Pays
N° Publication
N° Brevet
Délivré le
théorique
d’expiration*
Janvier 2030
Janvier 2030
Janvier 2030
+ 949 jours
CA2749627
CA3037902
Canada
Canada
CA2,749,627
CA3037902
CA2,749,627
CA3037902
14/05/2019
31/08/2021
US13/144,471
Etats-Unis
US2011/0313135
US 9,587,023
07/03/2017
JP2011-545812 Japon
US15/416513 Etats-Unis
JP2012-514997
US2017166643
JP 5755148
US 10689444
05/06/2015
23/06/2020
Janvier 2030
Janvier 2030
(*) Date d’expiration prorogeable dans certains pays, d’au plus 5 ans (via des certificats complémentaires de protection) si des
autorisations de mise sur le marché sont obtenues dans les pays considérés, ou dans le cadre de certaines procédures spécifiques à
ces pays (telles que les « patent term extension/adjustment » aux États-Unis – la durée supplémentaire est indiquée lorsque accordée
et connue).
Famille 3
Cette famille, codétenue avec l’INSERM, concerne un procédé de sélection d’un ligand monovalent du récepteur CD28 humain
capable de se lier à l’épitope de l’anticorps CD28.3.
Cette famille est basée sur une demande internationale WO2011/042891 déposée le 8 octobre 2010 et qui revendique la priorité
d’une demande de brevet français déposée le 9 octobre 2009 sous le numéro FR0904866.
Cette famille comprend les brevets suivants :
Date
d’expiration*
théorique
N° Dépôt
Pays
N° Publication
N° Brevet
Délivré le
EP10785516.5
EP
EP2486059
EP2486059
11/11/2015
Octobre 2030
Validé en Belgique, Suisse, Allemagne, Espagne, France, Royaume-Uni, Irlande, Italie, Pays-Bas.
US13/501015 Etats-Unis US2013/0058933 US 8785138 22/07/2014
Octobre 2030
(*) Date d’expiration prorogeable dans certains pays, d’au plus 5 ans (via des certificats complémentaires de protection) si des
autorisations de mise sur le marché sont obtenues dans les pays considérés, ou dans le cadre de certaines procédures spécifiques à
ces pays (telles que les « patent term extension/adjustment » aux États-Unis – la durée supplémentaire est indiquée lorsque accordée
et connue).
Page 89 / 370
Famille 4
Cette famille, codétenue avec l’INSERM, concerne des anticorps humanisés dérivés de l’anticorps CD28.3 et leur utilisation comme
médicament.
Cette famille est basée sur une demande internationale WO2011/101791 déposée le 16 février 2011 et qui revendique la priorité de
deux demandes de brevet européen déposées le 18 février 2010 et 13 juillet 2010 respectivement sous les numéros EP10290080.0
et EP 10290389.5.
Cette famille comprend les brevets suivants :
Date théorique
d’expiration*
N° Dépôt
Pays
N° Publication
N° Brevet
Délivré le
EP11707918.6
EP
EP2536764
EP2536764
04/07/2018
Février 2031
Validé dans tous les états contractants de l’Office Européen des Brevets
EP18177022.3 EP EP3428192 EP3428192
11/08/2021
Février 2031
Validé en Belgique, France, Allemagne, Italie, Espagne, Suisse/Lichtenstein, Grande-Bretagne
CA 2,788,544
JP2012-553431
US13/577103
Canada
Japon
Etats-Unis
CA 2,788,544
JP2013-519389
US2013/0078236
CA 2,788,544
JP5992340
US 8785604
05/03/2019
26/08/2016
22/07/2014
Février 2031
Février 2031
Février 2031
Février 2031 + 180
jours
US14/326119
US15/386998
Etats-Unis
Etats-Unis
US20150071916
US2017/114136
US 9,562,098
US10364287
07/02/2017
30/07/2019
Février 2031 + 149
jours
(*) Date d’expiration prorogeable dans certains pays, d’au plus 5 ans (via des certificats complémentaires de protection) si des
autorisations de mise sur le marché sont obtenues dans les pays considérés, ou dans le cadre de certaines procédures spécifiques à
ces pays (telles que les « patent term extension/adjustment » aux États-Unis – la durée supplémentaire est indiquée lorsque accordée
et connue).
Famille 5
Cette famille, au nom d’OSE Immunotherapeutics, concerne un régime d’administration d’anticorps humanisés dérivés de l’anticorps
CD28.3.
Cette famille est basée sur une demande internationale WO2017/103003 déposée le 15/12/2016 et revendiquant la priorité de deux
demandes de brevet européen déposées le 15 décembre 2015 et le 22 novembre 2016 respectivement sous les numéros EP
15200281.2 et EP16306537.8.
Cette famille comprend les brevets et demandes de brevet suivants :
Date
d’expiration *
théorique
N° Dépôt
Pays
N° Publication
N° Brevet
Délivré le
EP16822423.6
Europe
EP3390450
EP3390450
20/01/2021
Décembre 2036
Validé en : Albanie, Autriche, Belgique, Bulgarie, Croatie, Chypre, Rép Tchèque, Danemark, Estonie, Finlande, France,
Allemagne, Grèce, Hongrie, Islande, Irlande, Italie, Lettonie, Lituanie, Luxembourg, Malte, Monaco, Pays-Bas, Norvège,
Pologne, Portugal, Rép Macédoine, Roumanie, San Marin, Serbie, Slovaquie, Slovénie, Espagne, Suède, Suisse,
Liechtenstein, Turquie, Royaume-Uni.
En
d’examen
En
d’examen
18/08/2021
En
d’examen
En
d’examen
17/09/2021
cours
EP21150940.1
Europe
EP 3868785
Décembre 2036
US-2020-
0115453-A1
JP2018538309
cours
US16/662399
États-Unis
Japon
Décembre 2036
Décembre 2036
Décembre 2036
JP2018-532040
CN201680080258.4
JP6923528
HK1260979
cours
Chine
CN108699148
cours
KR10-2018-7020218 Corée du Sud
HK 19120836.2 Hong Kong
KR20180087428
HK1260979
Décembre 2036
Décembre 2036
Page 90 / 370
(*) Date d’expiration prorogeable dans certains pays, d’au plus 5 ans (via des certificats complémentaires de protection) si des
autorisations de mise sur le marché sont obtenues dans les pays considérés, ou dans le cadre de certaines procédures spécifiques à
ces pays (telles que les « patent term extension/adjustment » aux États-Unis – la durée supplémentaire est indiquée lorsque accordée
et connue).
5.5.1.4 OSE-127 ou EFFI-7
Le portefeuille relatif au projet Effi-7 portant sur des anticorps antagonistes anti-IL-7Rα comprend deux familles de brevets.
Famille 1
Cette famille porte sur des anticorps anti-IL-7Rα antagonistes de la voie IL7. Elle concerne en particulier l’anticorps en cours de
développement.
Cette famille est basée sur une demande internationale WO2015189302 déposée le 10 juin 2015 et qui revendique la priorité de
deux demandes, une demande provisoire américaine US 62/010117 déposée le 10 juin 2014 et une demande de brevet européen
EP15305078.6 déposée le 23 janvier 2015.
Elle comprend des brevets et demandes en cours d’examen devant 34 Offices de Brevets sur la base de la demande PCT, dont l’Europe
et les Etats-Unis. Elle comprend des brevets délivrés notamment aux Etats-Unis, en Chine, en Australie, en Colombie, au Mexique, en
Russie, en Israël et à Singapour.
Date
N° Dépôt
Pays
N° Publication
N° Brevet
Délivré le
théorique
d’expiration*
Etats-
Unis
US15/317355
US2017/0129959 US 10,428,152
01/10/2019
Juin 2035
NC2016/0005101
EP15727989.4
CA 2,950,823
Colombie
Europe
Canada
Japon
CO34155
EP3155014
CA2950823
13/08/2018
Juin 2035
Juin 2035
Juin 2035
Juin 2035
En cours d’examen
En cours d’examen
En cours d’examen
JP 2017-517406
2017-522903
KR
7000724
CN
201580043066.1
IL 249449
SG11201610036P
10-2017- Corée du KR10-2017-
En cours d’examen
09/04/2021
Juin 2035
Juin 2035
Sud
0019417
Chine
Israël
CN106715471A
IL249449
ZL 201580043066.1
IL 249449
01/10/2020
17/10/2020
02/11/2020
12/10/2020
08/07/2021
28/10/2021
22/07/2021
11/01/2022
Juin 2035
Juin 2035
Juin 2035
Juin 2035
Juin 2035
Juin 2035
Juin 2035
Juin 2035
Singapour SG11201610036P SG 11201610036P
MX/a/2016/016236 Mexique
MX2016016236
RU2016151265
AU2015273532
AP2016009599
376066
2734076
AU2015273532
AP5847
VN29307
EA039303
RU2016151265
AU 2015273532
AP/P/2016009599
VN 1-2016-05015
EA0092460
Russie
Australie
ARIPO
Vietnam
Eurasie
Arabie
EA201692460
SA 516380455
TN2016/0528
SA7395
25334
22/12/2020
Juin 2035
Juin 2035
Saoudite
Tunisie
TN2016/0528
07/06/2018
Phases nationales/régionales engagées en : Europe, Etats-Unis, Afrique du Sud, Algérie, Arabie Saoudite, ARIPO, Australie,
Brésil, Canada, Chili, Chine, Colombie, République de Corée, Costa Rica, Egypte, Emirats Arabes Unis, Eurasie, Hong-Kong, Inde,
Israël, Japon, Malaisie, Mexique, Nouvelle-Zélande, Pérou, Philippines, Russie, Salvador, Singapour, Thaïlande, Tunisie,
Ukraine, OAPI, Vietnam.
(*) Date d’expiration prorogeable dans certains pays, d’au plus 5 ans (via des certificats complémentaires de protection) si des
autorisations de mise sur le marché sont obtenues dans les pays considérés, ou dans le cadre de certaines procédures spécifiques à
ces pays (telles que les « patent term extension/adjustment » aux États-Unis – la durée supplémentaire est indiquée lorsque accordée
et connue).
Page 91 / 370
Famille 2
Cette famille porte sur des anticorps humanisés dirigés contre CD127, la chaine alpha du récepteur à IL-7. Elle concerne en particulier
l’anticorps en cours de développement.
Cette famille est basée sur une demande internationale WO 2018/104483 déposée le 7 décembre 2017 et qui revendique la priorité
d’une demande de brevet européen déposée le 9 décembre 2016 sous le numéro EP16306655.8.
Des extensions directes ont été réalisées dans plusieurs pays dont l’Argentine, la Bolivie, le Paraguay, le Pakistan, Taïwan, le
Venezuela, le Liban et l’Uruguay.
Cette famille comprend des brevets ou demandes en cours d’examen devant 34 Offices de Brevets sur la base de la demande PCT,
dont l’Europe et les Etats-Unis. Elle comprend notamment des brevets délivrés aux Etats-Unis, en Europe, au Japon, en Corée du Sud,
en Chine, au Liban, en Colombie, et en Israël.
Date
N° Dépôt
Pays
N° Publication
N° Brevet
Délivré le
théorique
d’expiration *
Phases nationales/régionales engagées en : Europe, Etats-Unis, Afrique du Sud, Algérie, Arabie Saoudite, ARIPO, Australie,
Brésil, Canada, Chili, Chine, Colombie, République de Corée, Costa Rica, Egypte, Emirats Arabes Unis, Eurasie, Hong-Kong,
Inde, Israël, Japon, Malaisie, Mexique, Nouvelle-Zélande, Pérou, Philippines, Russie, Salvador, Singapour, Thaïlande,
Ukraine, OAPI, Vietnam.
Décembre
2037
11306
Liban
11306
11306
08/03/2018
Décembre
2037
Décembre
2037
Décembre
2037
US16/467284
US17/363,260
EP17835592.1
Etats-Unis
Etats-Unis
Europe
US20190375844 US11098128
US20210395376
24/08/2021
En cours d’examen
17/02/2021
EP3551664
EP3551664
Validé dans tous les états contractants de l’Office Européen des Brevets
Décembre
2037
Décembre
2037
Décembre
2037
Décembre
2037
Décembre
2037
Décembre
2037
Décembre
2037
Décembre
2037
CA3042582
Canada
Japon
CA3042582
En cours d’examen
01/12/2021
23/09/2021
02/02/2021
01/10/2020
02/03/2021
04/06/2021
29/06/2021
JP 2019-530803
JP2020500542
JP6986559
KR
10-2019-
KR10-2019-
0090005
Corée du Sud
Chine
KR10-2306366
CN201780076086
IL266837
7019889
CN
201780076086.8
CN 110392695
IL266837
IL 266837
Israël
Salvador
Hong Kong
SV2019005905
SV2019005905
HK40012892
AP5638
AP/P/2019/011639 ARIPO
Décembre
2037
Pakistan
Chili
Colombie
PK626/2017
1530-2019
143833
14/10/2021
08/02/2022
15/09/2020
CL1530-2019
2019 - 001530
37628
Décembre
2037
NC2019/0005909
(*) Date d’expiration prorogeable dans certains pays, d’au plus 5 ans (via des certificats complémentaires de protection) si des
autorisations de mise sur le marché sont obtenues dans les pays considérés, ou dans le cadre de certaines procédures spécifiques à
ces pays (telles que les « patent term extension/adjustment » aux États-Unis – la durée supplémentaire est indiquée lorsque accordée
et connue).
Page 92 / 370
5.5.1.5 MD-707 et OSE-703 ou EFFI-3
Famille 1
Cette famille porte sur des anticorps anti-IL-7Rα antagoniste de l’IL7.
Cette famille est basée sur une demande internationale WO2013056984 déposée le 4 octobre 2012 et qui revendique la priorité
d’une demande de brevet européen déposée le 19 octobre 2011 sous le numéro EP11306353.1.
Cette famille comprend les brevets suivants :
Date théorique
d’expiration*
N° Dépôt
Pays
N° Publication
N° Brevet
Délivré le
Demande
internationale
PCT/EP2012/069670
US 14/352992
WO2013056984
US2014-0308281
Octobre 2032 + 20
jours
États-Unis
US 9,447,182
20/09/2016
JP2017106295
EP17200006.9
Japon
Europe
JP2017184753
EP3299392
JP6621778
EP 3299392
18/12/2019
18/11/2020
Octobre 2032
Octobre 2032
Validé en : Allemagne, Espagne, France, Royaume-Uni, Italie.
(*) Date d’expiration prorogeable dans certains pays, d’au plus 5 ans (via des certificats complémentaires de protection) si des
autorisations de mise sur le marché sont obtenues dans les pays considérés, ou dans le cadre de certaines procédures spécifiques à
ces pays (telles que les « patent term extension/adjustment » aux États-Unis – la durée supplémentaire est indiquée lorsque accordée
et connue).
Famille 2
Cette famille conçue pour l’immuno-oncologie concerne un anticorps anti-IL-7Rα non antagoniste de l’interleukine 7, présentant une
activité cytotoxique.
Cette famille est basée sur une demande internationale WO 2017/149394 déposée le 28 février 2017 et qui revendique la priorité
d’une demande provisoire américaine déposée le 29 février 2016 sous le numéro 62/301271.
Cette famille comprend les brevets et les demandes de brevet suivants. Elle comprend notamment des brevets délivrés aux Etats-
Unis et en Europe.
Date
d’expiration*
théorique
N° Dépôt
Pays
N° Publication
N° Brevet
Délivré le
EP 17716593.3
Europe
EP3423496
EP3423496
3/07/2019
Février 2037
Validé en : Allemagne, Autriche, Belgique, Bosnie-Herzégovine, Bulgarie, Chypre (partie grecque), Croatie, Danemark,
Espagne, Estonie, Finlande, France, Grèce, Hongrie, Irlande, Islande, Italie, Lettonie, Lituanie, Luxembourg, Macédoine,
Malte, Maroc, Moldavie, Monaco, Monténégro, Norvège, Pays-Bas, Pologne, Portugal, Roumanie, Royaume-Uni, Saint-
Marin, Serbie, Slovaquie, Slovénie, Suède, Suisse, République Tchèque, Turquie.
Février 2037
+504 jours
US16/080572
États-Unis
US 2020-0308288 US11230602
CN109195987
25/01/22
En
d’examen
En
d’examen
En
d’examen
En
d’examen
En
d’examen
cours
cours
cours
cours
cours
CN 201780014099.2 Chine
Février 2037
KR 7028377
Corée du Sud
KR20180118746
JP2019-515648
Février 2037
Février 2037
Février 2037
Février 2037
JP 2018-545380
IL 261330
Japon
Israël
IL261330
AU 2017225495
Australie
AU2017225495
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En
d’examen
En
d’examen
En
d’examen
cours
cours
cours
BR 1120180674796
CA 3014313
Brésil
BR112018067479
CA3014313
Février 2037
Février 2037
Canada
IN 17030581
Inde
IN201817030581
Février 2037
Février 2037
HK19123912.8
Hong Kong
HK 40000684
25/09/2020
(*) Date d’expiration prorogeable dans certains pays, d’au plus 5 ans (via des certificats complémentaires de protection) si des
autorisations de mise sur le marché sont obtenues dans les pays considérés, ou dans le cadre de certaines procédures spécifiques à
ces pays (telles que les « patent term extension/adjustment » aux États-Unis – la durée supplémentaire est indiquée lorsque accordée
et connue).
Famille 3
Cette famille porte sur des réactifs, composés anti CD127 utilisés pour une méthode de tri cellulaire Tcell eff /T reg.
Cette famille est détenue en copropriété avec l’AP-HP et l’établissement Français du Sang.
Cette famille est basée sur une demande internationale WO2019043065 déposée le 29 août 2018 et qui revendique la priorité d’une
demande de brevet européen déposée le 29 août 2017 sous le numéro EP17306109.4.
Cette famille comprend les demandes de brevet suivants :
Date théorique
d’expiration*
N° Dépôt
Pays
N° Publication
WO2019043065
EP3676292
N° Brevet
Délivré le
Demande
internationale
PCT/EP2018/073253
EP 18762082.8
US 16/643,550
En
d’examen
En
cours
cours
Europe
USA
Août 2038
Août 2038
US-2020-0362300-A1
d’examen
(*) Date d’expiration prorogeable dans certains pays, d’au plus 5 ans (via des certificats complémentaires de protection) si des
autorisations de mise sur le marché sont obtenues dans les pays considérés, ou dans le cadre de certaines procédures spécifiques à
ces pays (telles que les « patent term extension/adjustment » aux États-Unis – la durée supplémentaire est indiquée lorsque accordée
et connue).
5.5.1.6 BI 765063 (OSE-172) ou EFFI-DEM
Le portefeuille relatif au projet BI 765063 est relatif à des anticorps dirigés contre SIRPα et leurs utilisations. Il comprend plusieurs
familles de brevet.
Famille 1
La première famille de brevets concerne des anticorps anti-SIRPα capables d’induire la différenciation de MDSC notamment pour le
traitement du cancer et des maladies infectieuses. Cette famille concerne également de manière plus large l’utilisation d’anticorps
anti-SIRPα pour certaines indications thérapeutiques.
Cette famille comprend une demande internationale WO2016/063233 déposée le 21 octobre 2015 et revendiquant la priorité d’une
demande de brevet européen déposée le 24 octobre 2014 sous le numéro EP14190370.8.
Cette famille comprend les brevets et les demandes de brevet suivants. Elle comprend notamment des brevets délivrés en Europe et
au Japon.
Date théorique
d’expiration*
N° Dépôt
Pays
N° Publication
N° Brevet
Délivré le
EP 15794641.9
Europe
EP3209691
EP 3209691 15/07/2020
Octobre 2035
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Validé en Autriche, Belgique, Suisse, Allemagne, Danemark, Espagne, France, Royaume-Uni, Italie, Pays-Bas, Hongrie,
Pologne, République Tchèque, Slovaquie, Suède, Turquie.
Opposition en cours
Europe
EP 20177260.5
EP3783027
En cours d’examen
Octobre 2035
(divisionnaire)
Hong Kong
Canada
HK 18102829.3
CA 2964203
HK1243428
JP6918279
26/02/2021
En cours d’examen
27/07/2021
Octobre 2035
Octobre 2035
Octobre 2035
CA 2964203
JP2017538669
JP 2017-520986
Japon
Japon
(divisionnaire)
États-Unis
JP 2021-102148
JP2021155432
En cours d’examen
Octobre 2035
US 15/518803
US 2017/0247464
En cours d’examen
Octobre 2035
(*) Date d’expiration prorogeable dans certains pays, d’au plus 5 ans (via des certificats complémentaires de protection) si des
autorisations de mise sur le marché sont obtenues dans les pays considérés, ou dans le cadre de certaines procédures spécifiques à
ces pays (telles que les « patent term extension/adjustment » aux États-Unis – la durée supplémentaire est indiquée lorsque accordée
et connue).
Famille 2
La seconde famille de brevets concerne l’utilisation des anticorps anti-SIRPα capables d’inhiber la polarisation des macrophages de
type M2 anti-inflammatoires et/ou de favoriser des macrophages de type M1 pro-inflammatoires pour le traitement du cancer.
Cette famille concerne également l’utilisation d’anticorps anti-SIRPα en combinaison avec des composés d’inhibiteurs de points de
contrôle pour certaines indications thérapeutiques (cancers solides).
Cette famille comprend une demande internationale WO 2017/068164 déposée le 21 octobre 2016 et revendiquant la priorité d’une
demande de brevet européen déposée le 21 octobre 2015 sous le numéro EP15190918.1.
Cette famille comprend les demandes de brevet suivants :
Date théorique
d’expiration*
N° Dépôt
Pays
N° Publication
EP3365370
N° Brevet
Délivré le
En
d’examen
En
d’examen
En
d’examen
cours
cours
cours
EP16785163.3
US15/769,689
JP2018-521040
Europe
États-Unis
Japon
Octobre 2036
US2018312600
JP2018531274
Octobre 2036
Octobre 2036
(*) Date d’expiration prorogeable dans certains pays, d’au plus 5 ans (via des certificats complémentaires de protection) si des
autorisations de mise sur le marché sont obtenues dans les pays considérés, ou dans le cadre de certaines procédures spécifiques à
ces pays (telles que les « patent term extension/adjustment » aux États-Unis – la durée supplémentaire est indiquée lorsque accordée
et connue).
Famille 3
La troisième famille de brevets concerne des anticorps anti-SIRPα humanisés.
Cette famille comprend une demande internationale WO 2017/178653 déposée le 14 avril 2017 et revendiquant la priorité d’une
demande provisoire américaine US 62/322,707 et d’une demande de brevet européen EP 17305182.2.
Cette famille comprend des brevets et demandes en cours d’examen devant 30 Offices de Brevets sur la base de la demande PCT.
Elle comprend notamment des brevets délivrés en Corée du Sud, en Colombie et au Nigeria.
Date théorique
d’expiration
N° Dépôt
Pays
N° Publication
N° Brevet
Délivré le
Phases nationales/régionales engagées en Europe, aux Etats-Unis, Chine, Japon, République de Corée, Canada, Israël,
Eurasie, ARIPO, Emirats Arabes Unis, Australie, Brésil, Chili, Colombie, Égypte, Hong-Kong, Inde, Indonésie, Malaisie,
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Mexique, Nouvelle-Zélande, Nigeria, Pérou, Philippines, Thaïlande, Arabie Saoudite, Singapour, Ukraine, Vietnam, Afrique
du Sud.
En
d’examen
En
d’examen
En
d’examen
En
cours
cours
cours
cours
EP 17718881.0
US 16/093062
Europe
États-Unis
Chine
EP3443010
Avril 2037*
Avril 2037*
Avril 2037*
Avril 2037*
Avril 2037*
Avril 2037*
Avril 2037*
US 2019-0127477
CN109071664A
JP2019520034
CN 201780023581.2
JP 2018-550322
Japon
d’examen
KR
10-2018-
KR 10-2018-7032968 Corée du Sud
KR10-2355240
20/01/22
0134397
En
d’examen
En
cours
cours
CA 3020373
IL 262251
Canada
Israël
CA 3020373
IL262251
d’examen
NC2018/0010855
F/P/2018/338
Colombie
Nigéria
NC2018/0010855 38015
F/P/2018/338
30/11/2020
30/05/2019
Avril 2037
Avril 2037
(*) Date d’expiration prorogeable dans certains pays, d’au plus 5 ans (via des certificats complémentaires de protection) si des
autorisations de mise sur le marché sont obtenues dans les pays considérés, ou dans le cadre de certaines procédures spécifiques à
ces pays (telles que les « patent term extension/adjustment » aux États-Unis – la durée supplémentaire est indiquée lorsque accordée
et connue).
Famille 4
La quatrième famille de brevets concerne l’utilisation d’anticorps anti-SIRPα (dont BI 765063) en particulier pour le ciblage de patients
désignés V1 (une des principales catégories de SIRP); et capables d’augmenter la « cross-présentation » d’antigènes à des cellules T.
Cette famille est basée sur une demande internationale WO2019/175218 déposée le 13 mars 2019 et revendiquant la priorité d’une
demande de brevet européen EP 18 305 271.1. La date théorique d’expiration de cette famille est mars 2039.
Cette famille comprend les demandes de brevet suivantes :
Date
d’expiration*
théorique
N° Dépôt
Pays
N° Publication
AU2019233577
BR112020017709
CA3091468
N° Brevet
Délivré le
En
d’examen
En
d’examen
En
d’examen
En
d’examen
En
d’examen
En
d’examen
En
d’examen
En
cours
cours
cours
cours
cours
cours
cours
cours
cours
cours
AU 2019233577
Australie
Mars 2039
BR 11 2020 017709 1 Brésil
Mars 2039
Mars 2039
Mars 2039
Mars 2039
Mars 2039
Mars 2039
Mars 2039
Mars 2039
Mars 2039
CA 3 091 468.
Canada
CN 201980031527.1
CL 2305-2020
Chine
Chili
CN112105646
CL2020002305
EA202091859
EP3765512
EA 202091859
EP 19711862.3
Eurasie
Europe
KR 10-2020-7029293 Corée du Sud
KR20210006338
JP2021517130
MX2020009121
d’examen
En
d’examen
En
JP 2020-546939
Japon
MX/a/2020/009121
Mexique
d’examen
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En
d’examen
En
d’examen
En
d’examen
En
cours
cours
cours
cours
PH 1-2020-551491
NZ 767618
Philippines
PH12020551491
US2021040206
Mars 2039
Mars 2039
Mars 2039
Mars 2039
Nouvelle-
Zélande
US 16/979,627
ZA 2020/05451
États-Unis
Afrique du Sud
d’examen
(*) Date d’expiration prorogeable dans certains pays, d’au plus 5 ans (via des certificats complémentaires de protection) si des
autorisations de mise sur le marché sont obtenues dans les pays considérés, ou dans le cadre de certaines procédures spécifiques à
ces pays (telles que les « patent term extension/adjustment » aux États-Unis – la durée supplémentaire est indiquée lorsque accordée
et connue).
Famille 5
Une cinquième famille de brevets concerne un composé bifonctionnel comprenant d’une part un anticorps anti-SIRPα (dont BI
765063) et d’autre part, couplé à cet anticorps, un immuno-agent tel que PD-1.
Cette famille est basée sur une demande internationale WO2019/073080 déposée le 15 octobre 2018 et revendiquant la priorité
d’une demande de brevet européen EP 17 306 396.7. La date théorique d’expiration de cette famille est octobre 2038.
Cette famille comprend les demandes de brevet suivantes :
Date théorique
d’expiration*
N° Dépôt
Pays
N° Publication
EP3694881
N° Brevet
Délivré le
En
d’examen
En
d’examen
En
d’examen
En
cours
cours
cours
cours
EP18789355.7
CN201880079823.4
JP2020-546939
Europe
Chine
Japon
Octobre 2038
CN111511766
JP2020536573
US20210179728
Octobre 2038
Octobre 2038
US16/754,285
États-Unis
Hong Kong
Octobre 2038
Octobre 2038
d’examen
HK 62021025276.8
(*) Date d’expiration prorogeable dans certains pays, d’au plus 5 ans (via des certificats complémentaires de protection) si des
autorisations de mise sur le marché sont obtenues dans les pays considérés, ou dans le cadre de certaines procédures spécifiques à
ces pays (telles que les « patent term extension/adjustment » aux États-Unis – la durée supplémentaire est indiquée lorsque accordée
et connue).
5.5.1.7 BiCKI®, nouvelle plateforme d’inhibiteurs bispécifiques de points de contrôle visant le récepteur PD-1 et d’autres cibles
innovantes
La nouvelle plateforme de protéines de fusion bispécifiques est construite autour d’une ossature centrale anti-PD-1 (OSE-279)
fusionnée à de nouvelles cibles d’immunothérapies.
Un portefeuille relatif à cette plateforme comprend plusieurs familles de brevet..
5.5.1.7.1 OSE-279 et variants
Ces anticorps sont des antagonistes de PD-1 (inhibiteur de point de contrôle immunitaire) et font l’objet d’une famille de brevets.
Cette famille est basée sur une demande internationale WO2020/127366 déposée le 17 décembre 2019 qui revendique la priorité
d’une demande de brevet européen déposée le 21 décembre 2018 sous le numéro EP 18 306801.4. La date théorique d’expiration
de cette famille est décembre 2039.
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Cette famille comprend les demandes de brevet et brevets suivants :
Date
N° Dépôt
Pays
N° Publication
N° Brevet
Délivré le
théorique
d’expiration*
En
d’examen
En cours Décembre
d’examen 2039
cours Décembre
AR 20190103789
TW 108146725
Argentine
Taïwan
AR117465
2039
TW 202037608 A
Phases nationales/régionales engagées en Europe, aux Etats-Unis, Australie, Brésil, Canada, Chili, Chine, Colombie, Eurasie,
Israël, Inde, Japon, Corée du Sud, Mexique, Nouvelle-Zélande, Philippines, Singapour, Vietnam, et Afrique du Sud.
En
d’examen
En cours de Décembre
délivrance 2039
En cours Décembre
d’examen 2039
En cours Décembre
d’examen 2039
En cours Décembre
d’examen 2039
En cours Décembre
d’examen 2039
En cours Décembre
d’examen 2039
En cours Décembre
d’examen 2039
En cours Décembre
cours Décembre
EP19829506
Europe
USA
EP3883966
2039
US17/414,967
US20210355225
CN113557245
CA3122526
CN201980092699
CA3122526
Chine
Canada
Eurasie
Israël
EA202191751
EA202191751
IL283812
IL283812
SG11202106347P
IN202117029423
BR112021011982.5
AU2019406452
KR10-2021-7022357
JP 2021-536204
MX/a/2021/007290
Singapour
Inde
SG11202106347P
IN202117029423
BR112021011982
AU2019406452
Brésil
d’examen
2039
Décembre
2039
Australie
Corée du Sud
Japon
AU2019406452 06/01/2022
KR10-2021-
0097197
En cours de Décembre
délivrance 2039
En cours de Décembre
délivrance 2039
En cours de Décembre
délivrance 2039
JP2022513528
MX2021007290
Mexique
(*) Date d’expiration prorogeable dans certains pays, d’au plus 5 ans (via des certificats complémentaires de protection) si des
autorisations de mise sur le marché sont obtenues dans les pays considérés, ou dans le cadre de certaines procédures spécifiques à
ces pays (telles que les « patent term extension/adjustment » aux États-Unis – la durée supplémentaire est indiquée lorsque accordée
et connue).
5.5.1.7.2 BICKI OSE-279
Cette famille couvre la plateforme OSE-279 de ciblage de PD-1 (anti-PD-1) sur laquelle est greffé au moins un ligand biologique tel
qu’un autre inhibiteur de point de contrôle immunitaire.
La famille est basée sur une demande internationale WO2020/127369 déposée le 17 décembre 2019 qui revendique la priorité d’une
demande de brevet européen déposée le 21 décembre 2018 sous le numéro EP 18 306799.0. La date théorique d’expiration de cette
famille est décembre 2039.
Cette famille comprend les demandes de brevet suivantes :
Date théorique
d’expiration*
N° Dépôt
Pays
N° Publication
N° Brevet
Délivré le
Page 98 / 370
En
d’examen
En
d’examen
En
d’examen
En
d’examen
En
d’examen
En
d’examen
En
d’examen
En
cours
cours
cours
cours
cours
cours
cours
cours
cours
cours
CA3122899
Canada
Brésil
CA3122899
Décembre 2039
Décembre 2039
Décembre 2039
Décembre 2039
Décembre 2039
Décembre 2039
Décembre 2039
Décembre 2039
Décembre 2039
Décembre 2039
BR112021012027
AU2019406453
IL284052
BR112021012027
AU2019406453
IL284052
Australie
Israël
KR10-2021-
0107058
KR10-2021-7022787
CN201980092706.6
EP19818165.3
US17/414,968
IN202117031144
JP2021-536194
Corée du Sud
Chine
CN113573782
EP3897845
Europe
USA
US20220025050
IN202117031144
JP2022515223
d’examen
En
d’examen
En
Inde
Japon
d’examen
(*) Date d’expiration prorogeable dans certains pays, d’au plus 5 ans (via des certificats complémentaires de protection) si des
autorisations de mise sur le marché sont obtenues dans les pays considérés, ou dans le cadre de certaines procédures spécifiques à
ces pays (telles que les « patent term extension/adjustment » aux États-Unis – la durée supplémentaire est indiquée lorsque accordée
et connue).
5.5.1.7.3 BICKI IL7
Le portefeuille est en cours de constitution avec plusieurs familles.
Une première famille concerne des anticorps composés bifonctionnels comprenant une première partie anticorps anti-PD1,
fusionnée à une seconde partie interleukine 7 (IL7). L’IL7 est sous forme native ou sous forme mutée avec des mutants préférés de
l’IL7.
Cette famille est basée sur une demande internationale WO2020/127377 déposée le 17 décembre 2019 qui revendique la priorité
d’une demande de brevet européen déposée le 21 décembre 2018 sous le numéro EP 18 306808.9. La date théorique d’expiration
de cette famille est décembre 2039.
Cette famille comprend les demandes de brevet suivantes :
Date théorique
d’expiration*
N° Dépôt
Pays
N° Publication
TW 202039572 A
CA3123338
N° Brevet
Délivré le
En
d’examen
En
d’examen
En
d’examen
En
d’examen
En
d’examen
En
d’examen
En
d’examen
cours
cours
cours
cours
cours
cours
cours
TW 108147053
CA3123338
Taïwan
Canada
Brésil
Décembre 2039
Décembre 2039
Décembre 2039
Décembre 2039
Décembre 2039
Décembre 2039
Décembre 2039
BR112021012037.8
AU2019407814
IL284002
BR112021012037
AU2019407814
IL284002
Australie
Israël
KR10-2021-7022838
EP19818167.9
Corée du Sud
Europe
KR20210108978
EP3898677
Page 99 / 370
En
d’examen
En
d’examen
En
d’examen
En
cours
cours
cours
cours
CN201980092752.6
IN202117031145
JP2021-536209
US17/414,970
Chine
CN113614109
IN202117031145
JP2022514702
Décembre 2039
Décembre 2039
Décembre 2039
Décembre 2039
Inde
Japon
Etats-Unis
d’examen
(*) Date d’expiration prorogeable dans certains pays, d’au plus 5 ans (via des certificats complémentaires de protection) si des
autorisations de mise sur le marché sont obtenues dans les pays considérés, ou dans le cadre de certaines procédures spécifiques à
ces pays (telles que les « patent term extension/adjustment » aux États-Unis – la durée supplémentaire est indiquée lorsque accordée
et connue).
5.5.1.7.4 BICKI SIRP
Cette famille concerne des anticorps composés bifonctionnels comprenant une première partie anticorps anti-PD1, fusionnée à une
seconde partie SIRP, notamment SIRP alpha et des variants de SIRP alpha.
Cette famille est basée sur une demande internationale WO2020/127373 déposée le 17 décembre 2019 qui revendique la priorité
d’une demande de brevet européen déposée le 21 décembre 2018 sous le numéro EP 18 306810.5. La date théorique d’expiration
de cette famille est décembre 2039.
Cette famille comprend les demandes de brevet suivantes :
Date théorique
d’expiration*
N° Dépôt
Pays
N° Publication
N° Brevet
Délivré le
Phases nationales/régionales engagées en Europe, aux Etats-Unis, Australie, Brésil, Canada, Chili, Chine, Eurasie, Israël,
Inde, Japon, Corée du Sud, Mexique, Nouvelle-Zélande, Philippines, Singapour, et Afrique du Sud.
En
d’examen
En
d’examen
En
d’examen
En
d’examen
En
d’examen
En
d’examen
En
d’examen
En
cours
cours
cours
cours
cours
cours
cours
cours
cours
cours
CA3122914
Canada
Brésil
CA3122914
Décembre 2039
Décembre 2039
Décembre 2039
Décembre 2039
Décembre 2039
Décembre 2039
Décembre 2039
Décembre 2039
Décembre 2039
Décembre 2039
BR112021012040.8
AU2019409805
IL283992
BR112021012040
AU2019409805
IL283992
Australie
Israël
KR10-2021-7022853
JP2021-536199
EP19818166 .1
CN201980092872.6
SG11202106251U
US 17/414,971
Corée du Sud
Japon
KR20210107062
JP2022514698
EP3898676
Europe
Chine
CN113574067
SG11202106251U
US-2022-0056135
d’examen
En
d’examen
En
Singapour
Etats-Unis
d’examen
(*) Date d’expiration prorogeable dans certains pays, d’au plus 5 ans (via des certificats complémentaires de protection) si des
autorisations de mise sur le marché sont obtenues dans les pays considérés, ou dans le cadre de certaines procédures spécifiques à
ces pays (telles que les « patent term extension/adjustment » aux États-Unis – la durée supplémentaire est indiquée lorsque accordée
et connue).
5.5.1.7.5 IL7 mutée
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Cette famille concerne des variants de IL-7 et diverses formes d’anticorps bifonctionnels incluant ces variants de IL-7. .
Cette famille est basée sur une demande internationale WO2021/122866 déposée le 17 décembre 2020 et revendiquant la priorité
d’une demande de brevet européen déposée le 17 décembre 2019 sous le numéro EP19306671.9. Les phases nationales/régionales
sont à engager en juin 2022. La date théorique d’expiration de cette famille est décembre 2040.
N° Dépôt
PCT/EP2020/086600 Demande internationale WO2021/122866
TW109144676 Taïwan TW202136287
Pays
N° Publication
N° Brevet Délivré le Date théorique d’expiration*
Décembre 2040*
Décembre 2040*
(*) Date d’expiration prorogeable dans certains pays, d’au plus 5 ans (via des certificats complémentaires de protection) si des
autorisations de mise sur le marché sont obtenues dans les pays considérés, ou dans le cadre de certaines procédures spécifiques à
ces pays (telles que les « patent term extension/adjustment » aux États-Unis – la durée supplémentaire est indiquée lorsque accordée
et connue).
5.5.1.8 Nouveaux anticorps ciblant Chem R23, notamment destinés au traitement de maladies inflammatoires
Ces anticorps ciblent le mécanisme de résolution de l’inflammation, avec action au niveau du récepteur CMKLR1 (ChemR23) de
cellules myéloïdes. Deux familles de brevet se rapportent à ces anticorps.
Famille 1
La première famille de brevets couvre des anticorps anti ChemR23.
Cette famille est basée sur une demande internationale WO2019/193029 déposée le 3 avril 2019 et revendique la priorité d’une
demande de brevet européen déposée le 3 avril 2018 sous le numéro EP 18 305 395.8. La date théorique d’expiration de cette famille
est avril 2039.
Cette famille comprend les demandes de brevet suivantes :
Date
théorique
N° Dépôt
Pays
N° Publication
N° Brevet
Délivré le
d’expiration*
Avril 2039
Avril 2039
Avril 2039
Avril 2039
Avril 2039
Avril 2039
Avril 2039
Avril 2039
Avril 2039
Avril 2039
AU 2019247068
CN20198037001.4
CA 3102607
EP 19715092.3
IL 277701
IN 202017043525
KR 10-2020-7031788
JP 2020-554298
BR11 2020 020118.9
US 17/045,130
Australie
Chine
Canada
Europe
Israël
Inde
Corée du Sud
Japon
AU2019247068
CN112218894
CA 3102607
EP3774899
IL277701
IN202017043525
KR20210006359
JP2021520210
BR112020020118
US2021147558A
En cours d’examen
En cours d’examen
En cours d’examen
En cours d’examen
En cours d’examen
En cours d’examen
En cours d’examen
En cours d’examen
En cours d’examen
En cours d’examen
Brésil
États-Unis
(*) Date d’expiration prorogeable dans certains pays, d’au plus 5 ans (via des certificats complémentaires de protection) si des
autorisations de mise sur le marché sont obtenues dans les pays considérés, ou dans le cadre de certaines procédures spécifiques à
ces pays (telles que les « patent term extension/adjustment » aux États-Unis – la durée supplémentaire est indiquée lorsque accordée
et connue).
Famille 2
La seconde famille de brevet couvre des anticorps anti ChemR23 améliorés.
Cette famille est basée sur une demande internationale WO2021069709 déposée le 9 octobre 2020 revendiquant la priorité d’une
demande de brevet européen déposée le 9 octobre 2019 sous le numéro 19306322.9 et d’une demande de brevet européen déposée
le 9 octobre 2019 sous le numéro 19306323.7. Les phases nationales/régionales sont à engager en avril 2022. La date théorique
d’expiration de cette famille est octobre 2040.
N° Dépôt
Pays
N° Publication
N° Brevet Délivré le Date théorique d’expiration*
Page 101 / 370
19306323.7
Europe
EP3804754
Octobre 2039
Octobre 2040
PCT/EP2020/078488 Demande internationale WO2021/069709
(*) Date d’expiration prorogeable dans certains pays, d’au plus 5 ans (via des certificats complémentaires de protection) si des
autorisations de mise sur le marché sont obtenues dans les pays considérés, ou dans le cadre de certaines procédures spécifiques à
ces pays (telles que les « patent term extension/adjustment » aux États-Unis – la durée supplémentaire est indiquée lorsque accordée
et connue).
5.5.1.9 Nouveaux anticorps ciblant SIRP gamma
Deux familles de brevet portent sur des anticorps dirigés contre SIRP gamma et leurs utilisations thérapeutiques.
Famille 1
La première famille porte sur l’utilisation des anticorps dirigés contre SIRP gamma pour le traitement de pathologies variées.
Cette famille est basée sur une demande internationale WO 2018149938 déposée le 15 février 2018 qui revendique la priorité d’une
demande de brevet européen déposée le 17 février 2017 sous le numéro EP 17305184.8. La date théorique d’expiration de cette
famille est février 2038.
Cette famille comprend les demandes de brevet suivantes :
Date
d’expiration*
Février 2038
théorique
N° Dépôt
Pays
N° Publication
AU2018221774
BR112019016356
CA3051318
N° Brevet
Délivré le
AU 2018221774
BR 11 2019 016356
5
CA 3051318
CN
201880012199.6
EP 18707306.9
HK 62020002193.4
IL 268731
IN 201917030178
JP 2019-544888
Australie
Brésil
En cours d’examen
En cours d’examen
En cours d’examen
En cours d’examen
Février 2038
Février 2038
Février 2038
Canada
Chine
CN 110300764
Europe
Hong Kong
Israël
Inde
Japon
EP 3583128
HK 40012839
IL268731
IN 201917030178
JP2020510643
En cours d’examen
En cours d’examen
En cours d’examen
En cours d’examen
En cours d’examen
Février 2038
Février 2038
Février 2038
Février 2038
Février 2038
KR
7027076
10-2019- Corée du
Sud
KR20190117670
En cours d’examen
Février 2038
US 16/485,697
États-Unis
US2019382483
En cours d’examen
Février 2038
(*) Date d’expiration prorogeable dans certains pays, d’au plus 5 ans (via des certificats complémentaires de protection) si des
autorisations de mise sur le marché sont obtenues dans les pays considérés, ou dans le cadre de certaines procédures spécifiques à
ces pays (telles que les « patent term extension/adjustment » aux États-Unis – la durée supplémentaire est indiquée lorsque accordée
et connue).
Famille 2
La seconde famille porte sur l’utilisation d’anticorps dirigés contre SIRP gamma (et en particulier sur l’épitope de SIRP gamma ;
interaction avec CD47), pour le traitement de pathologies variées.
Cette famille est basée sur une demande internationale WO 2020/039049 déposée le 22 août 2019 qui revendique la priorité d’une
demande de brevet européen déposée le 22 août 2018 sous le numéro EP 18 306 131.6. La date théorique d’expiration de cette
famille est août 2039.
Cette famille comprend les demandes de brevet suivantes :
N° Dépôt
JP2021-509919 Japon
EP19755925.5 Europe EP 3 841 122
US 17/270,028 USA
Pays
N° Publication N° Brevet Délivré le
JP2021534204 En cours d’examen Août 2039
En cours d’examen Août 2039
En cours d’examen Août 2039
Date théorique d’expiration*
Page 102 / 370
CA3110139
Canada CA3110139
En cours d’examen Août 2039
(*) Date d’expiration prorogeable dans certains pays, d’au plus 5 ans (via des certificats complémentaires de protection) si des
autorisations de mise sur le marché sont obtenues dans les pays considérés, ou dans le cadre de certaines procédures spécifiques à
ces pays (telles que les « patent term extension/adjustment » aux États-Unis – la durée supplémentaire est indiquée lorsque accordée
et connue).
5.5.1.10 Nouveaux anticorps ciblant CLEC-1
Ces produits ciblent la lectine 1 de type C, désignée CLEC-1, pour le traitement de pathologies variées. Ils impliquent deux familles de
brevet.
Famille 1
La première famille, codétenue avec l’INSERM et l’Université de Nantes, porte sur l’utilisation des anticorps dirigés contre CLEC-1
pour le traitement de pathologies variées.
Cette famille est basée sur une demande internationale WO2018/073440 déposée le 20 octobre 2017 et revendique la priorité de
deux demandes européennes déposées sous le numéro EP16306381.1 et EP17305988.2.
Cette famille comprend les brevets et les demandes de brevet suivantes :
Date théorique
N° Dépôt
Pays
N° Publication
N° Brevet
Délivré le
d’expiration*
Octobre 2037
Octobre 2037
Octobre 2037
Octobre 2037
Octobre 2037
AU 2017345286
BR1120190079246
CA3039348
CN 201780065072.6 Chine
EP 17797066.2 Europe
Australie
Brésil
Canada
AU2017345286
BR112019007924
CA3039348
CN 110291102
EP3529262
En cours d’examen
En cours d’examen
En cours d’examen
En cours d’examen
21/07/2021
EP3529262
Validé en : Albanie, Allemagne, Autriche, Belgique, Bosnie-Herzégovine, Bulgarie, Chypre (partie grecque), Croatie,
Danemark, Espagne, Estonie, Finlande, France, Grèce, Hongrie, Irlande, Islande, Italie, Lettonie, Lichtenstein, Lituanie,
Luxembourg, Macédoine, Malte, Maroc, Moldavie, Monaco, Monténégro, Norvège, Pays-Bas, Pologne, Portugal,
Roumanie, Royaume-Uni, Saint-Marin, Serbie, Slovaquie, Slovénie, Suède, Suisse, République Tchèque, Turquie.
HK 19130492.2
EP 21178847.6
IL 266111
IN 201917014926
JP 2019-521034
Hong Kong
Europe
Israël
Inde
Japon
HK40007035
HK40007035 26/11/2021
En cours d’examen
Octobre 2037
Octobre 2037
Octobre 2037
Octobre 2037
Octobre 2037
IL266111
IN201917014926
JP2020503252
En cours d’examen
En cours d’examen
En cours d’examen
KR
10-2019-
Corée du Sud
États-Unis
KR20190068605
En cours d’examen
Octobre 2037
7014209
US 16/343,757
US2019309075
En cours d’examen
Octobre 2037
(*) Date d’expiration prorogeable dans certains pays, d’au plus 5 ans (via des certificats complémentaires de protection) si des
autorisations de mise sur le marché sont obtenues dans les pays considérés, ou dans le cadre de certaines procédures spécifiques à
ces pays (telles que les « patent term extension/adjustment » aux États-Unis – la durée supplémentaire est indiquée lorsque accordée
et connue).
Famille 2
Cette famille porte sur des anticorps chimérique anti-CLEC1.
Cette famille est basée sur une demande internationale WO 2021/110990 déposée le 4 décembre 2020 revendiquant la priorité
d’une demande de brevet européen déposée le 5 décembre 2019 sous le numéro EP 19306583.6. Les phases nationales/régionales
sont à engager en juin 2022. La date théorique d’expiration de cette famille est décembre 2040.
N° Dépôt
Pays
N° Publication
N° Brevet Délivré le Date théorique d’expiration*
PCT/EP2020/084770 Demande internationale WO 2021/110990
Décembre 2040
(*) Date d’expiration prorogeable dans certains pays, d’au plus 5 ans (via des certificats complémentaires de protection) si des
autorisations de mise sur le marché sont obtenues dans les pays considérés, ou dans le cadre de certaines procédures spécifiques à
Page 103 / 370
ces pays (telles que les « patent term extension/adjustment » aux États-Unis – la durée supplémentaire est indiquée lorsque accordée
et connue).
5.5.1.11 Biomarqueurs de traitement aux anti-TNF alpha
Cette famille concerne des biomarqueurs permettant d’évaluer la réponse à un traitement thérapeutique par des agents anti-TNF
alpha.
Cette famille est détenue en copropriété avec le CHU de Nantes.
Cette famille est basée sur une demande internationale WO2019025624 déposée le 3 août 2018 revendiquant la priorité d’une
demande de brevet européen déposée le 3 août 2017 sous le numéro EP17306039.3.
Date théorique
d’expiration *
Août 2038
N° Dépôt
Pays
N° Publication
N° Brevet
Délivré le
EP 18746241.1
US 16/636,162
Europe
États-Unis
EP3662081
US-2020-0181706
En cours d’examen
En cours d’examen
Août 2038
5.5.1.12
COVEPIT
Cette famille concerne un vaccin contre le SARS-CoV-2.
Cette famille est basée sur une demande internationale WO2021/228853 déposée le 11 mai 2021 revendiquant la priorité d’une
demande de brevet européen déposée le 11 mai 2020 sous le numéro EP20305469.7, d’une demande de brevet européen déposée
le 14 aout 2020 sous le numéro EP20305930.8 et d’une demande de brevet européen déposée le 20 janvier 2021 sous le numéro
EP21305071.9. Les phases nationales/régionales sont à engager en novembre 2022. La date théorique d’expiration de cette famille
est mai 2041.
N° Dépôt
Pays
N° Publication
N° Brevet Délivré le Date théorique d’expiration*
PCT/EP2021/062481 Demande internationale WO2021/228853
Mai 2041
(*) Date d’expiration prorogeable dans certains pays, d’au plus 5 ans (via des certificats complémentaires de protection) si des
autorisations de mise sur le marché sont obtenues dans les pays considérés, ou dans le cadre de certaines procédures spécifiques à
ces pays (telles que les « patent term extension/adjustment » aux États-Unis – la durée supplémentaire est indiquée lorsque accordée
et connue).
5.5.1.13
Remarque
La stratégie suivie par OSE Immunotherapeutics en matière de brevets est d'assurer l'existence et de protéger les droits de propriété
intellectuelle qui sont le fondement de ses programmes de recherche de médicaments et, le cas échéant, de poursuivre en justice
les atteintes portées à ses droits de propriété intellectuelle.
5.5.2 Marques et noms de domaine
À la date du présent Document d’Enregistrement Universel, la Société a fait protéger les marques « OSE PHARMA », « OSE
IMMUNOTHERAPEUTICS », « MEMOPI » « TEDOPI » par le biais d'un dépôt en France, puis elles ont été déposées dans la plupart des
pays où elle l'estime utile, y compris l'Union Européenne (marque de l’Union Européenne), Royaume-Uni, les États-Unis, la Chine ou
encore la Corée du Sud.
Les noms « OSE-172 » et « OSE-127 » ont été choisis par OSE Immunotherapeutics pour désigner ses technologies. Dans la plupart
des pays, y compris l'Union Européenne et les États-Unis, une approbation préalable de la dénomination commerciale d'un produit
pharmaceutique par les autorités compétentes est obligatoire, ces noms sont donc susceptibles d’être modifiés.
Page 104 / 370
La marque « ATALANTE » désignant l’essai clinique de phase 3 de Tedopi® a été déposée en janvier 2016 et enregistrée en mai 2016
en France. Elle a fait l’objet d’une extension de la protection aux USA en juillet 2016 et y est enregistrée depuis juin 2017.
La marque « OSE IMMUNOTHERAPEUTICS » a été déposée en février 2016 et enregistrée en juin 2016 en France.
La marque chinoise OSE No.22180371 a été déposée en décembre 2016 et enregistrée le 7 avril 2019.
Les marques « BiCKI », « B-Cool », « B-TIC » et « BiCKAN » ont été déposées en mai 2018 en France et dans l’Union Européenne et
déposées en septembre 2018 aux Etats-Unis. Les marques BiCKI, B-TIC et BiCKAN ont été enregistrées en octobre 2018 en France et
dans l’Union Européenne.
La marque B-COOL a quant à elle été contestée en France et dans l’Union Européenne. En France, cette marque a été enregistrée en
février 2019 uniquement pour certains services. Dans l’Union Européenne, cette marque a été enregistrée en décembre 2019 pour
certains produits et services.,Aux Etats-Unis, la marque américaine B-COOL a été enregistrée en juin 2021 pour certains produits et
services..
Aux Etats-Unis, la marque BiCKI a été enregistrée le 10 septembre 2019. Les marques B-TIC et BICKAN ont été enregistrées le 23 juin
2020.
La Société a réservé divers noms de domaine dont les suivants : osepharma.com, osepharma.fr, effimune.com, ose-immuno.com,
oseimmunotherapeutics.com, oseimmunotherapeutics.fr, oseimmuno.com, oseimmuno.fr, ose-immuno.com et ose-immuno.fr.
5.6 Position concurrentielle
5.6.1 Les traitements du cancer du poumon non à petites cellules
Malgré les nouveaux traitements, les taux de survie à 5 ans sont autour de 7 % pour les patients avec un cancer métastatique
(Cancer.Net®/ASCO, novembre 2021).
Pour le cancer du poumon non à petites cellules, une classification dite « TNM » est utilisée qui prend en compte les aspects de la
tumeur du poumon (Tumor), la présence éventuelle de cellules cancéreuses dans les ganglions (Nodes), et l’existence éventuelle de
métastases (Metastasis). En fonction du résultat de cette classification, les cancers du poumon non à petites cellules sont dits « de
stade évolutif 0, Ia, Ib, IIa, IIb, IIIa, IIIb ou IV », de gravité croissante.
Les cancers du poumon à petites cellules sont classés en « localisés » de Ia à IIIa et « disséminés » IIIb ou IV métastasés.
Les différents traitements actuels en fonction des stades et les différentes lignes de traitements :
Le traitement des cancers du poumon de type non à petites cellules varie selon leur nature et leur stade d’évolution. Les types
histologiques sont le plus souvent des adénocarcinomes (40,8%), des carcinomes épidermoïdes (21,4%), des carcinomes à larges
cellules (3%) et d’autres formes de carcinomes (20,4%) (Howlader N et al 2013) :
.
Stade d’évolution I : chirurgie consistant à enlever la partie du poumon atteinte ou le poumon entier. Si la chirurgie n’est pas
possible, une radiothérapie est mise en place ;
.
.
Stade d’évolution Ib : chirurgie éventuellement suivie d’une chimiothérapie. Si la chirurgie n’est pas possible, une radiothérapie
est mise en place ;
Stade d’évolution IIa et IIb : chirurgie suivie d’une chimiothérapie. Si la chirurgie n’est pas possible, une radiothérapie est mise
en place ;
.
.
.
Stade d’évolution IIIa : chimiothérapie, éventuellement associée à la chirurgie ou à une radiothérapie ;
Stade d’évolution IIIb : chimiothérapie associée à une radiothérapie, la chirurgie est exceptionnelle ;
Stade d’évolution IV : chimiothérapie qui peut être associée à d’autres types de traitement (« thérapie ciblée » lorsqu’un gène
est exprimé par exemple EGFR avec une mutation particulière, il existe des inhibiteurs de tyrosine kinase agissant sur les
mutations observées sur ce gène).
Deux tiers des carcinomes bronchiques non à petites cellules sont diagnostiqués au stade métastatique.
Trois types de traitements actuels ont été essentiellement utilisés dans la prise en charge des cancers bronchiques : la chirurgie, la
radiothérapie et des traitements médicaux (chimiothérapies et thérapies ciblées). L’immunothérapie devient une réalité clinique
avec les checkpoints inhibiteurs ayant démontré une efficacité supérieure à la chimiothérapie dans certains sous-types de cancers,
ces éléments ont été considérés pour la première fois à l’ASCO 2015 comme une révolution thérapeutique.
Page 105 / 370
En général, la chimiothérapie du cancer du poumon consiste en des séances de perfusion intraveineuse (les « cures ») espacées d’une
à quatre semaines selon les médicaments utilisés. Le traitement dure entre 3 et 4 mois, voire plus longtemps. Le choix des
médicaments utilisés est fonction des caractéristiques de la tumeur. La chimiothérapie constitue donc toujours le socle du traitement
de la majorité des patients. Les autres facteurs à prendre en compte dans le choix des traitements sont l’état général, l’âge et les
antécédents médicaux. Les principaux produits sont cisplatine, carboplatine, paclitaxel (Taxol®), albumine liée au paclitaxel (nab-
paclitaxel, Abraxane®), docetaxel (Taxotere®), gemcitabine (Gemzar®), vinorelbine (Navelbine®), irinotecan (Camptosar®), etoposide
(VP-16®), vinblastine, pemetrexed (Alimta®).
Parmi les traitements associés à la chimiothérapie on trouve des traitements de type anti-angiogéniques agissant sur les vaisseaux.
Le Vargatef® (nintedanib ; Boehringer Ingelheim) associé à une chimiothérapie (le docetaxel) est un traitement anti-angiogénique,
c’est-à-dire bloquant des récepteurs angiokinases comme le VEGF, le FGF, PDGF, exprimés sur les vaisseaux irrigant la tumeur. Ce
produit a été enregistré fin novembre 2014 en Europe dans le cancer du poumon non à petites cellules de type adénocarcinome
après une première ligne thérapeutique (Dossier EPAR - EMA). De même le ramucirumab, un autre anti-angiogénique (Cyramza®,
agissant sur un récepteur VEGF R2, de la Société Eli Lilly) a été enregistré en décembre 2014 dans le cancer du poumon (NSCLC) après
échec d’une première ligne thérapeutique. La survie médiane était améliorée dans le groupe associant le ramucirumab au docetaxel
versus docetaxel (10.5 mois vs 9.1 mois), des effets secondaires de type hémorragique ont été décrits.
Un facteur décisionnel important est la recherche d’une anomalie moléculaire particulière pour les carcinomes non épidermoïdes :
la présence ou non d’une anomalie moléculaire sur la cellule tumorale permet une thérapie ciblée sur les patients présentant cette
anomalie. Actuellement, l’existence d’une mutation au niveau du gène de l’EGFR (10 à 15% environ de la population) impacte le
traitement dès la première ligne avec la possibilité de les traiter avec des inhibiteurs de tyrosine kinase de l’EGFR comme l’erlotinib
(Tarceva®), le gefitinib (Iressa®), l’afatinib (Gelotrif®), l’osimertinib (Tagrisso®), le dacomitinib (Vizimpro®). Ils inhibent une enzyme,
indispensable à de nombreux récepteurs des membranes des cellules. S’ajoute également le necitumumab (Portrazza®) ciblant EGFR
dans les cancers épidermoides. Ils sont prescrits dans les cancers du poumon où le gène EGFR est muté (EGFR+), leurs effets
indésirables sont des diarrhées et des problèmes de peau.
Une autre thérapie ciblée est indiquée dans le cas d’un réarrangement moléculaire au niveau du gène ALK (4% environ de la
population) qui va permettre le traitement à partir de la seconde ligne avec un produit agissant sur ALK. Ainsi le crizotinib (Xalkori®
Pfizer), le ceritinib (Zykadia® Novartis), l’alectinib (Alecensa®), le brigatinib (Alungbrig®), le lorlatinib (Lorbrena®) sont enregistrés. Par
ailleurs le Zykadia® a été approuvé chez les patients avec une mutation du gène ALK après échec au Xalkori® aux Etats-Unis et en
Europe en mai 2015. Cette approche thérapeutique ciblée ne concerne encore en pratique qu’une minorité de patients avec des
mutations identifiées souvent peu exposés au tabagisme, un échappement au traitement est fréquent.
A un stade disséminé ou métastatique, les traitements de première ligne à base de platine sont administrés : c’est alors une
chimiothérapie combinée au platine. Ceux qui répondent ou ont une maladie stabilisée peuvent recevoir en maintenance de la
première ligne, par exemple du pemetrexed pour les cancers d’un type histologique particulier non épidermoïde, et du docetaxel
chez les autres patients.
Keytruda® est le premier checkpoint inhibiteur enregistré en première ligne après une supériorité établie par rapport à la
chimiothérapie pour les patients exprimant fortement le marqueur PD-L1 (environ 25 % des patients atteints d’un cancer du poumon
non à petites cellules en stade invasif ou métastatique exprimant le marqueur PD-L1 > 50% au niveau tumoral). Il est également
enregistré en première ligne en combinaison avec la chimiothérapie pour tout type de patients, indépendamment du niveau de leur
marqueur PD-L1. En 2020, il a été enregistré en combinaison avec Opdivo® en 1ère ligne de traitement dans le NSCLC métastatique
dont l’expression tumorale PD-L1 est ≥ 1 %.
La combinaison Yervoy® + Opdivo® a été enregistrée en 2020 en 1ère ligne du NSCLC dont l’expression tumorale PD-L1 est
≥ 1 %.
Tecentriq® est désormais enregistré en première ligne, en combinaison avec Avastin® et une chimiothérapie. En 2020, il a obtenu
l’enregistrement en 1ère ligne de traitement du cancer du NSCLC métastatique chez les patients avec une forte expression tumorale
de PD-L1 (TC ≥ 50% ou IC ≥ 10%), sans aberration tumorale du gène AGFR ou ALK. Une 2ème ligne de traitement sera proposée en
cas d’intolérance ou de progression de la maladie (s’il n’y a pas de mutation ou d’anomalie moléculaire de type EGFR ou ALK accessible
à une thérapie ciblée).
La même année, Tecentriq® a été enregistré comme traitement adjuvant après chirurgie et chimiothérapie par platine dans le NSCLC
de stade II-IIIA, chez des patients avec une expression tumorale PD-L1 ≥ 1 %.
Page 106 / 370
5.6.2 Traitements actuels du cancer du poumon avancé en 2ème ligne thérapeutique et choix du
comparateur pour la phase 3
Les traitements enregistrés en 2ème ligne thérapeutique (après échec d’un premier traitement) sont les checkpoints inhibiteurs de
type pembrolizumab et nivolumab, et deux chimiothérapies : le docetaxel et le pemetrexed (+ l’erlotinib, une thérapie ciblée pour
des patients avec une mutation particulière). La survie médiane est de 5 à 8 mois pour les chimiothérapies et le taux de survie à un
an est de 33% (Hanna N 2004 ; Shepherd FA 2005 ; Ciuleanu T 2012 ; Garassino MC 2013). Docetaxel et pemetrexed sont considérés
comme traitements de référence en 2ème ligne et ils sont utilisés en 3ème ligne après échec de checkpoints inhibiteurs, ils sont les
comparateurs retenus dans l’essai de phase 3 de Tedopi®.
Quatre traitements de type checkpoint inhibiteur produisant une activation non spécifique des lymphocytes T cytotoxiques en levant
les freins sont maintenant enregistrés en 2ème ligne : le nivolumab (Opdivo® BMS) enregistré dans les cancers épidermoïdes et les
cancers non épidermoïdes en progression en 2ème ligne de traitement, le pembrolizumab (Keytruda® Merck) enregistré en 2ème
ligne chez des patients exprimant le ligand de PD-1 appelé PD-L1 (environ 20% des patients expriment ce marqueur PD-L1) quelle
que soit l’histologie, l’atezolizumab (Tecentriq®), enregistré dans les cancers épidermoïdes et non épidermoïdes chez les patients
exprimant PD-L1 et le durvalumab (Imfinzi®), enregistré en 2ème ligne dans les tumeurs non résécables chez les patients ayant
progressé après chimiothérapie et radiothérapie, cible la voie de signalisation PD-1/PD-L1. La survie pour ces nouveaux traitements
checkpoints inhibiteurs agissant sur l’axe PD-1/ PD-L1 est supérieure de plus de 3 à 4 mois à celle de la chimiothérapie et cette survie
est observée en médiane entre 9 et 13 mois pour les 4 traitements checkpoints inhibiteurs.
Plus récemment les checkpoints inhibiteurs ont été comparés aux chimiothérapies. Opdivo® (nivolumab, enregistré en 2015 en 2ème
ligne de traitement des cancers NSCLC épidermoïdes), a obtenu une survie médiane de 9 mois (versus une médiane de 6 mois pour
le docetaxel dans ce sous-groupe de patients qui a une histologie particulière). En 2019, une analyse présentée au congrès de l’AACR
(American Association for Cancer Research) portant sur les données poolées de quatre études montrait que 14 % des patients traités
par Opdivo® étaient vivants à 4 ans. Les données de deux essais cliniques de phase 3 montraient une survie globale de 14 % chez les
patients traités par Opdivo® versus 5 % chez les patients traités par docetaxel (abstract CT195: Long-term survival outcomes with
nivolumab (NIVO) in pts with previously treated advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): Impact of early disease control and
response ; Julie Brahmer et al.,DOI: 10.1158/1538-7445.AM2019-CT195 Published July 2019).
Les autres checkpoints inhibiteurs enregistrés depuis 2015 ont également publié une survie médiane qui se situe autour de 9 à 13
mois chez les patients avec un cancer épidermoïde ou non épidermoïde en 2ème ligne de traitement (nivolumab : Brahmer J. and al
NEJM 2015 ; Paz-Ares L. et al, J Clin Oncol 33, 2015 ; atezolizumab : Spira A et al J Clin Oncol 33, 2015 - abs 801.0 ; Keytruda®,
pembrolizumab : Garon et al NEJM 2016 in PD-L1 positive patients in second line NSCLC). Tecentriq® (atezolizumab), dans le cadre
du congrès annuel de l’European Society of Medical Oncology (ESMO 2016) a montré que la survie médiane des patients sous
atezolizumab était de 13,8 mois, soit 4,2 mois de plus que celle des patients recevant une chimiothérapie par le docetaxel (survie
globale médiane de 13,8 contre 9,6 mois) indépendamment de leur taux d’expression du biomarqueur PD-L1.
(A Rittmeyer et al, the Lancet 2016; Atezolizumab versus docetaxel in patients with previously treated non-small-cell lung cancer
(OAK): a phase 3, open-label, multicentre randomised controlled trial).
En 3ème ligne, des traitements sont proposés mais essentiellement à titre palliatif.
En résumé, un grand besoin de traitements actifs et bien tolérés persiste pour les cancers NSCLC à un stade avancé, en particulier
après échec aux checkpoints inhibiteurs.
CONCURRENCE ET PRODUITS D’IMMUNO-ONCOLOGIE
Dans le domaine de l’immunothérapie antigénique visant un antigène tumoral, une thérapie ciblant un seul antigène tumoral via une
réponse essentiellement humorale n’a pas démontré son efficacité en phase 3. Il s’agit un long peptide MAGE-A3 (développé par
GSK). Antérieurement, en phase 2 pour ce peptide recombinant (appelé Antigen-Specific Cancer Immunotherapeutic : ASCI), la
réponse humorale (anticorps) observée était majoritaire, elle n’était pas corrélée à l’effet clinique recherché sur la rechute du cancer
(Vansteenkiste J et al 2013). Ce long peptide MAGE–A3 a été administré tout de suite après une résection tumorale (chirurgie) à un
stade précoce du cancer (chez des patients avec un taux élevé de protéines MAGE-A3), le produit n’a pas démontré d’effet préventif
sur la récidive ou la rechute de ce cancer (essai de phase 3- MAGRIT).
Un grand intérêt a cependant été largement renouvelé pour le domaine de l’immunothérapie depuis 2014 avec plusieurs produits
ayant montré des résultats probants dans le cancer du poumon et dans d’autres cancers :
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Le belagenpumatucel-L (Lucanix® développé par la Société de biotechnologie NovaRX) est un produit réalisé à partir de cellules
tumorales modifiées donnant une réponse lymphocytaire T cytotoxique. Le critère principal mesurant la survie dans une phase 3 n’a
cependant pas été atteint chez 532 patients NSCLC stade III et IV. Mais dans un groupe de 305 patients prédéfinis à l’avance (entrés
dans l’essai juste dans les 12 semaines d’une première ligne de chimiothérapie) une survie de 20,7 mois a été observée versus 13,4
mois dans le groupe contrôle (p = 0.08) (G Giaccone, ESMO 2013).
Le tecemotide (développé par la Société de biotech Oncothyreon en collaboration avec Merck KGaA) est un peptide de 25 acides
aminés issu d’un seul antigène tumoral appelé MUC-1 dans une formulation liposomale pour stimuler une réponse lymphocytaire T
contre MUC. Chez des patients NSCLC au stade III, il n’y a pas eu de bénéfice en survie démontré dans la population globale (25,6
mois versus 22,3 mois). Cependant, dans un groupe défini à l’avance (65% des patients soit 806 patients) recevant une chimiothérapie
et une radiothérapie associée en même temps, la médiane de survie était très améliorée avec 30,8 mois versus 20,6 mois pour le
groupe contrôle (p=0.016) (Butts CA et al ASCO 2013), la Société Merck KGaA a arrêté le développement du produit en septembre
2014.
Le premier produit d’activation immunitaire, le Provenge®, entré sur le marché dans ce domaine est un produit de thérapie cellulaire
contre le cancer de la prostate autorisé aux Etats-Unis en 2010 (le Provenge® ou sipuleucel-T, développé par la Société américaine
Dendreon achetée depuis par la Société pharmaceutique Valeant).
Les premiers produits d’immunothérapie du cancer enregistrés sont des checkpoints inhibiteurs agissant sur les cellules T (Opdivo®
BMS, Keytruda® Merck, Tecentriq® Roche, Yervoy® BMS, Bavencio® Merck Serono/Pfizer, Imfinzi® Astra Zeneca), et un vaccin
Thérapeutique, le Provenge®.
Les checkpoints inhibiteurs, produisant des lymphocytes T cytotoxiques non spécifiques par levée des freins de l’immunité, ont
démontré une activité clinique dans le cancer du poumon.
Opdivo® (nivolumab, anticorps monoclonal, checkpoint inhibiteur anti-PD-1 de BMS) / Première autorisation de mise sur le marché :
décembre 2014 (mélanome métastatique). Depuis, Opdivo® a été enregistré dans le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC),
le cancer du poumon à petites cellules, le mésothéliome pleural, le cancer du rein, le lymphome de Hodgkin, le cancer tête et cou, le
carcinome urothélial, le cancer colorectal métastatique MSH-H ou dMMR, le carcinome hépatocellulaire et le carcinome œsophagien
squameux.
Keytruda® (pembrolizumab, anticorps monoclonal, checkpoint inhibiteur anti-PD-1 de Merck MSD) / Première autorisation de mise
sur le marché : en 2011 dans le mélanome métastatique. Depuis, Keytruda® a également été enregistré dans le cancer du poumon
non à petites cellules (NSCLC) et à petites cellules, le cancer tête et cou, , le lymphome de Hodgkin, le lymphome à larges cellules B,
le cancer de la vessie, le cancer colorectal avancé avec une instabilité microsatellitaire élevée (Microsatellite Instability-High, MSI-H)
ou une déficience du système de réparation des mésappariements (Mismatch Repair-Deficient, dMMR), le cancer de l’estomac, le
cancer de l’œsophage, le cancer du col de l’utérus, le carcinome hépatocellulaire, le carcinome à cellules de Merkel, le cancer du
rein, le cancer de l’endomètre, le cancer du rein avancé, le carcinome cutané squameux et le cancer du sein triple négatif.
Après un enregistrement en 2015 en 2ème ligne pour les patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC)
métastatique avec une expression du biomarqueur PD-1, en octobre 2016, Keytruda® a été autorisé en 1ère ligne dans le NSCLC pour
des patients exprimant fortement le marqueur PD-1 (proportion du facteur PD-L1 exprimé à plus de 50 % au niveau tumoral). En mai
2017, Keytruda® a obtenu son enregistrement conditionnel en 1ère ligne (en combinaison avec pemetrexed et carboplatine) dans le
NSCLC, quelle que soit l’expression du PD-L1. En août 2018, Keytruda® a été enregistré en 1ère ligne (en combinaison avec
pemetrexed et chimiothérapie à base de platines) dans le NSCLC métastatique non épithélial sans aberration génomique tumorale
du gène EGFR ou ALK. En octobre de la même année, en 1ère ligne (en combinaison avec carboplatine et paclitaxel) dans le NSCLC,
quelle que soit l’expression du PD-L1. En avril 2019, le produit a été enregistré en 1ère ligne en monothérapie du NSCLC de stade III
(proportion du facteur PD-L1 exprimé à plus de 1% au niveau tumoral) et en 2020, il a été enregistré en combinaison avec Opdivo®
en 1ère ligne de traitement dans le NSCLC métastatique dont l’expression tumorale PD-L1 est ≥ 1 %.
Tecentriq® (atezolizumab, checkpoint inhibiteur anti-PD-L1 de Roche) / Première autorisation de mise sur le marché : en mai 2016
dans le cancer urothélial de la vessie, avec un test compagnon permettant d’identifier les patients PD-L1 positifs (test Ventana PD-
L1-SO 142). Puis en octobre 2016, Tecentriq®a été enregistré dans le traitement du cancer du poumon en 2ème ligne pour des
patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) métastatique ayant vu leur maladie progresser pendant ou
après une chimiothérapie à base de platine, et durant un traitement ciblé approprié en présence d’une tumeur avec mutation du
gène EGFR ou ALK. En décembre 2018, Tecentriq® a obtenu son enregistrement en 1ère ligne de traitement du NSCLC métastatique
non épithélial en combinaison avec Avastin® et chimiothérapie. En mars 2019, le produit a été enregistré dans le cancer du sein triple
négatif métastatique et en 1ère ligne dans le cancer du poumon à petites cellules. En 2020, il a obtenu l’enregistrement en 1ère ligne
de traitement du cancer du poumon non à petites cellules métastatique chez les patients avec une forte expression tumorale de PD-
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L1 (TC ≥ 50% ou IC ≥ 10%), sans aberration tumorale du gène AGFR ou ALK. En octobre 2021, Tecentriq® a obtenu l’enregistrement
comme traitement adjuvant après chirurgie et chimiothérapie à base de platine dans le NSCLC chez des patients au stade II-IIIA avec
une expression tumorale de PD-L1 ≥ 1%.
Yervoy® (ipilimumab, anticorps monoclonal ciblant CTLA-4, de BMS). Première autorisation de mise sur le marché en 2011 dans le
mélanome, puis en 2018 enregistrement en 1ère ligne du cancer du rein (en combinaison avec nivolumab) et du cancer colorectal
métastatique. En 2020, en combinaison avec nivolumab, Yervoy® a été enregistré dans le carcinome hépatocellulaire (après échec
par sorafenib), dans le cancer du poumon non à petites cellules métastatique 1ère ligne dont l’expression tumorale PD-L1 est ≥ 1 % et
en tant que premier traitement d’immunothérapie dans le mésothéliome pleural malin, non traité et non résécable
Bavencio® (avelumab, anticorps monoclonal visant la cible anti-PD-L1, de Merck Darmstadt ou EMD Serono en collaboration avec
Pfizer -programme Javelin) : cet anticorps est une IgG1, un anticorps cytotoxique. Deux enregistrements ont été obtenus en 2017 :
dans le carcinome cellulaire de Merkel (une tumeur agressive de la peau), et dans le cancer de la vessie ou carcinome urothélial. Il
est également enregistré dans le cancer du rein avancé, en combinaison avec Inlyta® (axitinib), et en 1ère ligne de traitement de
maintenance dans le cancer urothélial métastatique localement avancé.
Imfizi® (durvalimab, anticorps monoclonal humanisé visant le ligant PD-L1, checkpoint inhibiteur MEDI 4736d’. Première autorisation
de mise sur le marché en 2017 dans le cancer de la vessie ou carcinome urothélial. Puis, en 2018, enregistrement dans le cancer du
poumon non à petites cellules (NSCLC), non résécable chez les patients n’ayant pas progressé après chimio et radiothérapie. En 2020,
il a reçu l’enregistrement dans le cancer du poumon à petites cellules à un stade étendu.
Médicament
Cible
PD-1
Indication
Enregistrement
2014
Opdivo® (nivolumab,
BMS)
Mélanome avancé
Anticorps monoclonal
Cancer du poumon métastatique non à petites cellules 2015
(NSCLC) de nature épidermoïde (avec histologie
particulière représentant environ 25% des cancers NSCLC)
et de nature non épidermoïde.
Cancer du rein métastatique après échec à un traitement
anti-angiogénique
2015
Lymphome de Hodgkin en rechute à une greffe de moelle
osseuse
2016
Cancer tête et cou en récidive ou métastatique
2016
2017
Cancer de la vessie métastatique ou localement avancé
Cancer colorectal métastatique (MSI-H ou dMMR) en
progression après traitement par fluoropyrimidine,
oxaliplatin et irinotecan.
2017
2017
Carcinome HépatoCellulaire suite à un traitement par
sorafenib
Cancer du poumon non à petites cellules
2018
2020
En combinaison avec ipilimumab (Yervoy®) : Cancer
colorectal métastatique et cancer du rein1ère ligne
En combinaison avec ipilimumab (Yervoy®) : Carcinome
œsophagien à cellules squameuses avancé et cancer du
poumon non à petites cellules métastatique 1ère ligne dont
l’expression tumorale PD-L1 est ≥ 1 %
En combinaison avec Cabometyx® (carbozantinib) : cancer
du rein avancé 1ère ligne
2021
2014
Keytruda®
(pembrolizumab, Merck PD-1
& Co. Inc.)
Mélanome avancé ou non résécable
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Anticorps monoclonal
Cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) avancé.
2015
2016
Cancer de la tête et du cou épidermoïde, en rechute ou
métastatique
Cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) en 1ère
ligne chez des patients exprimant fortement le marqueur
PD-1 (proportion du facteur PD-1 exprimé à plus de 50 %
au niveau tumoral)
2017
2017
2017
Lymphome de Hodgkin
Cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC)
métastatique en 1ère ligne de traitement, en combinaison
avec pemetrexed et carboplatine, quelle que soit
l’expression de PD-L1) – enregistrement conditionnel
Cancer de la vessie (carcinome urothélial) métastatique ou
localement avancé
2017
2017
2018
Cancer de la jonction œsogastrique - Cancer de l’estomac
métastatique ou en rechute
Cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC)
métastatique non épithélial
Cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC)
métastatique en 1ère ligne de traitement, en combinaison
avec pemetrexed et carboplatine, quelle que soit
l’expression de PD-L1)
2018
Cancer du col de l’utérus en rechute ou métastatique
Lymphome diffus à grandes cellules B
2018
2018
Carcinome hépatocellulaire après échec d’un traitement
par sorafenib
2018
2018
2018
Carcinome à cellules de Merkel (une tumeur agressive de
la peau)
Cancer du rein avancé en combinaison avec axitinib, en
1ère ligne de traitement
Cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) de stade
III en monothérapie (proportion du facteur PD-1 exprimé à 2019
plus de 1 % au niveau tumoral)
Cancer de l’œsophage épithélial métastatique ou
localement avancé
2019
Cancer de l’endomètre, en combinaison avec lenvatinib
2019
2020
Cancer de la vessie non invasif sur le plan musculaire, à
haut risque et non répondeur au BCG
Carcinome cutané squameux (cSCC) non éligible à la
chirurgie ni à la radiothérapie, en rechute ou métastatique
2020
Cancer colorectal MSI-H ou dMMR, non résécable ou
métastatique, en 1ère ligne
2020
2020
2020
Lymphome de Hodgkin Classique (cHL) en rechute
Cancer du sein triple négatif métastatique en combinaison
avec chimiothérapie (tumeur exprimant PD-L1)
Tecentriq®
(atezolizumab, Roche)
PD-L1
Cancer de la vessie (carcinome urothélial)
2016
Anticorps monoclonal
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Cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC)
métastatique après progression pendant ou après une
chimiothérapie à base de platine, et durant un traitement 2017
ciblé approprié en présence d’une tumeur avec mutation
du gène EGFR ou ALK.
Cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC)
métastatique non épithélial, en combinaison avec Avastin®
et une chimiothérapie.
2018
Cancer du sein triple négatif métastatique
2019
2019
Cancer du poumon à petites cellules, en 1ère ligne de
traitement
1ère ligne de traitement du cancer du poumon non à petites
cellules métastatique chez les patients avec une forte
expression tumorale de PD-L1 (TC ≥ 50% ou IC ≥ 10%), sans
aberration tumorale du gène AGFR ou ALK.
2020
Carcinome hépatocellulaire en combinaison avec Avastin
2020
2020
Mélanome avancé, en combinaison avec Cotellic et
Zelboraf
Traitement adjuvant après chirurgie et chimiothérapie à
base de platine dans le NSCLC chez des patients au stade
II-IIIA avec une expression tumorale de PD-L1 ≥ 1%.
2021
2017
Imfizi®
(durvalumab,
Medimmune-
AstraZeneca)
PD-L1
Cancer de la vessie métastatique
Cancer du poumon non à petites cellules non résécable
(chez les patients n’ayant pas progressé après chimio et 2018
radiothérapie)
Cancer du poumon à petites cellules à un stade étendu (aux
États-Unis)
2020
Bavencio® (avelumab,
Cancers à cellules de Merkel (tumeur agressive de la peau)
2017
Merck
KGA/EMD PD-L1
Cancer de la vessie (carcinome urothélial)
Serono)
Cancer du rein avancé, en combinaison avec Inlyta®
(axitinib)
2019
Cancer urothélial métastatique localement avancé, en 1ère
ligne de traitement de maintenance
2020
Yervoy® (ipilimumab,
BMS)
CTLA4
Mélanome au stade avancé
2011
Anticorps monoclonal
Cancer colorectal métastatique et cancer du rein 1ère ligne
en combinaison avec nivolumab
2018
2020
Carcinome hépatocellulaire en combinaison avec
nivolumab après traitement par sorafenib
Cancer du poumon non à petites cellules métastatique 1ère
ligne dont l’expression tumorale PD-L1 est ≥ 1 % en 2020
combinaison avec nivolumab
Premier traitement d’immunothérapie dans le
mésothéliome pleural malin, non traité et non résécable en 2020
combinaison avec nivolumab
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Les produits capables d’aider le système immunitaire à développer une réponse T spécifique avec une mémoire immune peuvent
avoir un effet durable sur les tumeurs. L’hétérogénéité des tumeurs, la perte possible de l’expression d’un antigène tumoral, la
variabilité du répertoire humain des cellules T suggèrent une efficacité plus forte basée sur une induction large de spécificités T
cytotoxique, ce qui peut être obtenu avec une immunothérapie T cytotoxique spécifique visant plusieurs antigènes tumoraux. Malgré
l’hétérogenitié des essais à visée vaccinale antitumorale dans le cancer du poumon, une méta-analyse conduite en 2016 conclut à un
effet positif sur la survie et le temps sans progression (Dammeijer F et al ; JCO 2016 Efficacy of Tumor Vaccines and Cellular
Immunotherapies in Non-Small-Cell Lung Cancer : A Systematic Review and Meta-Analysis).
Avec des résultats finaux positifs de phase 3 (Atalante 1), Tedopi® se positionne dans l’immunothérapie T cytotoxique spécifique,
chez des patients HLA-A2 positifs souffrant d’un cancer du poumon non à petites cellules à un stade invasif IIIb non opérable ou à un
stade IV métastasé, après progression de la tumeur sous checkpoint inhibiteur PD-1 ou PD-L1.
Les résultats positifs de l’étape 1 de l’essai de Phase 3 de Tedopi®, présentés à l’ESMO (European Society for Medical Oncology) 2020
(Giaconne et al, ESMO 2020 #1260MO), avaient permis d’identifier une « population d’intérêt » (PoI : Population of Interest) en
résistance secondaire, définie par un échec après un minimum de 12 semaines après un traitement par checkpoint inhibiteur
immunitaire administré en séquentiel avec une chimiothérapie à base de platine. Cette population d’intérêt a été sélectionnée
comme la population primaire pour l’analyse finale.
Les résultats finaux positifs de l’essai Atalante 1 ont été présentés en session orale au congrès de l’ESMO 2021 septembre 2021 :
“Activity of OSE-2101 in HLA-A2+ non-small cell lung cancer (NSCLC) patients after failure to immune checkpoint inhibitors (IO): Final
results of Phase 3 Atalante-1 randomised trial”
Au total, 219 patients ont été inclus dans l’étude Atalante 1. Parmi ces patients, 183 (84 %) ont reçu un traitement séquentiel
immunothérapie / chimiothérapie dont 118 (54 %) répondaient à la définition de « population d’intérêt » et, par ailleurs, présentaient
d’autres caractéristiques de référence similaires à celles de la population globale d’Atalante 1.
Les résultats de l’essai de phase 3 Tedopi®, Atalante 1, ont montré des bénéfices significatifs de survie de Tedopi® versus un
traitement standard de chimiothérapie (docetaxel ou permetrexed) chez les patients HLA-A2 positifs, atteints d’un cancer du poumon
non à petites cellules et en résistance secondaire aux checkpoints inhibiteurs immunitaires. Les patients de l’essai souffrant d’un
cancer du poumon non à petites cellules en résistance secondaire étaient en échec aux traitements par checkpoint inhibiteurs donnés
en deuxième ligne, une population de patients difficiles à traiter et à fort besoin médical. Sur la base de ces résultats, OSE
Immunotherapeutics prépare un dossier d’accès précoce qui sera proposé aux Agences réglementaires en 2022, et leur présentera
également un projet d’essai additionnel de phase 3 en résistance secondaire après échec d’un checkpoint inhibiteur, cette fois en
première ligne de traitement, une indication devenue la plus fréquente, mais toujours à fort besoin médical.
Au-delà du cancer du poumon non à petites cellules, Atalante 1 trace la voie vers une nouvelle stratégie possible de vaccin
thérapeutique qui, en activant les lymphocytes T, permettrait d’optimiser un traitement par checkpoint inhibiteur ou par
chimiothérapie.
LES COMBINAISONS THERAPEUTIQUES AVEC LES CHECKPOINTS INHIBITEURS SONT AUJOURD’HUI UN VASTE
DOMAINE D’ETUDES
Produits en développement en immuno-oncologie en fonction de leurs mécanismes d’action
Défenses immunes contre le cancer
Le système immunitaire, lorsqu’il reconnaît les cellules tumorales comme des éléments étrangers, déclenche une réponse immune
impliquant un ensemble de cellules (lymphocytes et cellules dendritiques présentatrices d’antigènes) et des protéines spécialisées
(anticorps, cytokines). L’action coordonnée de ces différents éléments doit parvenir à la destruction des cellules tumorales et c’est
ce qui se passe dans l’immunosurveillance des cancers.
Deux niveaux de défense caractérisent cette réponse : le premier niveau est non spécifique, c’est l’immunité innée ; le second niveau
est dit spécifique ou immunité adaptative. Ce système de défense peut être contourné. En effet, certaines cellules tumorales
présentent peu de caractéristiques trahissant leur nature, elles ne sont ni reconnues, ni attaquées par le système immunitaire. Elles
présentent des antigènes tumoraux mais ceux- ci sont également présents sur d’autres organes sains et la réaction immune ne se
déclenchera pas contre ces antigènes « du soi ». Ils ne seront pas reconnus comme étrangers. D’autres cellules cancéreuses peuvent
également mettre en place des stratégies d’échappement, par exemple en se multipliant très rapidement et en dépassant les
possibilités de réaction du système immune. Les oncogènes (gènes tumoraux) s’expriment à la surface tumorale par des antigènes
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(macromolécules ou protéines) tumoraux, ils peuvent eux-mêmes inhiber directement le fonctionnement normal de l’immunité en
la déréglant, bloquant ainsi l’immunosurveillance.
IMMUNOTHÉRAPIE NON SPÉCIFIQUE : CHECKPOINTS INHIBITEURS À ACTION T NON SPÉCIFIQUE
Les points de contrôle ou checkpoints immunitaires réglementent l’ampleur de la réponse des lymphocytes T et sont essentiels pour
éviter l’auto-immunité. Cependant, ils limitent également la robustesse et la durée des réponses immunitaires anti-tumorales. Les
molécules qui jouent un rôle dans la régulation de ces checkpoints sont actuellement en clinique dans de nombreux cancers. Elles
comprennent des molécules régulant l’activité de la cellule T : CTLA- 4, PD- 1/ PD-L1, TIM 3, LAG- 3. Ces molécules peuvent être
bloquées par des anticorps monoclonaux (MAb) qui sont capables de lever les freins qu’exercent ces molécules sur les lymphocytes
T, les empêchant de s’attaquer aux tumeurs mais aussi de s’attaquer à d’autres cellules du soi. Cette approche non spécifique a
conduit, depuis 2011, à la mise sur le marché de plusieurs checkpoints inhibiteurs (voir tableau « Concurrence et produits en immuno-
oncologie »).
LES ASSOCIATIONS THÉRAPEUTIQUES AUX CHECKPOINTS INHIBITEURS
La recherche est entrée dans une toute nouvelle phase, à la recherche des meilleures combinaisons pour chaque patient plus efficaces
et moins toxiques, la combinaison d’une thérapie T spécifique et d’une thérapie non spécifique est logique et porteuse de forts
espoirs thérapeutiques. Ces combinaisons sont très intéressantes. (Pardoll D, Nature Reviews Drug Discovery 12,489–492 - 2013).
D’autres traitements visant des cellules du microenvironnement tumoral ou des checkpoints inhibiteurs nouveaux, de 2ème
génération, sont attendus dans ce domaine du fait de réponses tumorales intéressantes mais observées chez 20% des patients en
moyenne chez des patients à un stade métastatique. Un temps sans progression et une survie sont observés mais sur un temps
toujours limité lorsque ces produits sont utilisés seuls. Des réactions auto-immunes sont observées pour environ 10% des patients
traités. Une résistance primaire ou secondaire a été décrite pour ces produits utilisés seuls. Toutes ces raisons ont encouragé
chercheurs et cliniciens à explorer de nouvelles combinaisons thérapeutiques.
Keytruda® (Merck & Co) un checkpoint inhibiteur agissant sur PD-1 enregistré dans le mélanome, le cancer du poumon avancé (en
2ème ligne en 1ère ligne en combinaison avec pemetrexed et carboplatine), le cancer du poumon métastatique (en 1ère ligne de
traitement, en combinaison avec pemetrexed et carboplatine, quelle que soit l’expression de PD-L1), en 1ère ligne du cancer du
poumon de stade III (PD-1 > 1%) en monothérapie, en 1ère ligne de traitement dans le cancer du poumon non à petites cellules
métastatique dont l’expression tumorale PD-L1 est ≥ 1 % (en combinaison avec Opdivo®), le cancer de la vessie (carcinome urothélial),
le cancer de la tête et du cou épidermoïde, et le cancer de la jonction œsogastrique/estomac/colorectal avancé, le lymphome de
Hodgkin, le lymphome à larges cellules B, le cancer du col de l’utérus, le carcinome hépatocellulaire, le carcinome à cellules de
Merkel, le cancer du rein, le cancer de l’endomètre, le cancer du rein avancé, le carcinome cutané squameux et le cancer du sein
triple négatif.
Il est associé en développement clinique, à titre d’exemple, avec de nombreuses autres thérapies comme :
Ramucirumab, un Anti-VEGF-2 un anticorps monoclonal (MAb) étudié dans de multiples tumeurs (Eli Lilly) ; Epacadostat IDO1
inhibiteur, dans des tumeurs solides de type NSCLC (Incyte) avec des résultats négatifs en 2018, ; MK-4166, Anti-GITR MAb dans des
tumeurs solides (Merck) ; Ipilimumab, Anti-CTLA4 Mab dans de nombreux cancers (BMS).
Opdivo® (Bristol-Myers Squibb), checkpoint inhibiteur agissant sur PD-1 enregistré dans le mélanome, le cancer du poumon (cancer
de type épidermoïde), le cancer du rein métastatique, de la tête et du cou en récidive ou métastatique, le lymphome de Hodgkin en
rechute à une greffe de moelle osseuse, le cancer de la vessie métastatique, le cancer colorectal métastatique et le carcinome
hépatocellulaire, le cancer du poumon à petites cellules, le carcinome œsophagien squameux. Il est également associé en
développement clinique à titre d’exemple, avec de nombreuses autres thérapies comme :
ALT-803 IL-15 superagoniste/ IL-15Rα-Fc, protéine de fusion dans le cancer du poumon NSCLC (Altor BioScience) ; Urelumab Anti-
CD137 MAb dans des tumeurs solides ; Ipilimumab Anti-CTLA-4 MAb dans de nombreux cancers (Bristol-Myers Squibb ; Lirilumab
Anti-KIR MAb dans les myélomes multiples, des lymphomes et des tumeurs solides (Bristol-Myers Squibb/ Innate) ; Epacadostat IDO1
inhibiteur dans des tumeurs multiples (Incyte). ,–
LES COMBINAISONS CLINIQUES DES CHECKPOINTS AVEC DES VACCINS THÉRAPEUTIQUES SONT ÉGALEMENT
NOMBREUSES
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Keytruda® – Merck & Co (PD-1 MAb) est étudié en combinaison, notamment :
Avec ADXS-PSA, un vaccin thérapeutique contre le cancer visant un antigène tumoral prostatique le PSA, dans le cancer de la prostate
résistant (Advaxis) (résultats de phase 1 /2 en 2020 : survie médiane globale = 16.4 mois avec ADXS-PSA versus 11 mois avec le
traitement standard) ; avec G100, un vaccin thérapeutique dans le lymphome non hodgkinien (Immune Design) ; avec le BCG dans le
cancer de la vessie (Merck) ; avec un vaccin viral exprimant p53, le MVA, un virus de la vaccinia exprimant cette cible pour des tumeurs
solides (NIH).
Opdivo® – Bristol-Myers Squibb (PD-1 MAb) est étudié en combinaison, notamment :
Avec Viagenpumatucel, un vaccin thérapeutique à base de cellules (Heat Biologics) dans le cancer du poumon non à petites cellules ;
avec ISA101, un vaccin thérapeutique contre le virus HPV dans des tumeurs solides (ISA Pharmaceuticals) ; avec GVAX, un vaccin
thérapeutique contre le cancer du pancréas (Pancreatic cancer Sidney Kimmel Cancer Center).
IMMUNOTHÉRAPIE SPÉCIFIQUE : UNE COOPÉRATION ENTRE CELLULES EST NÉCESSAIRE
La réponse peut être humorale (anticorps) ou cellulaire (T cytotoxique)
L’immunité adaptative acquise est spécifique et douée de mémoire. Cette spécificité résulte d’un processus d’activation, au cours
duquel certains des lymphocytes apprennent à reconnaître des antigènes tumoraux via leurs épitopes.
Les lymphocytes T assurent la réponse cellulaire spécifique. Une coopération entre lymphocytes est nécessaire pour déclencher une
réponse immune. On distingue d’une part, les lymphocytes T8 (identifiés par un marqueur T- CD8), activés en lymphocytes
cytotoxiques qui vont directement attaquer les cellules tumorales et, d’autre part, les cellules T4 (marqueur T-CD4) ; les lymphocytes
T auxiliaires assurent quant à eux principalement des fonctions de stimulation/régulation de la réponse immunitaire. Initialement
naïves (c’est-à-dire « non informées »), ces cellules sont éduquées par les cellules présentatrices d’antigènes qui leur apprennent à
reconnaître spécifiquement les antigènes tumoraux.
L’immunothérapie du cancer a donc pour but d’enclencher ou de stimuler le propre système immunitaire de l’organisme afin de
lutter contre la maladie. Ce type d’immunothérapie regroupe différentes approches de stimulation des cellules B ou des cellules T
par un antigène. Elles mettent en jeu un antigène ou un ensemble d’antigènes particuliers, conçus pour activer le système
immunitaire du patient afin qu’il reconnaisse et tue les cellules porteuses du même antigène. L’immunocompétence d’un lymphocyte
dépend de la synthèse d’un récepteur membranaire capable de reconnaître spécifiquement un épitope : le récepteur BCR pour les
cellules B (ce récepteur est une immunoglobuline enchâssée dans la membrane), le récepteur TCR constituant un site de
reconnaissance de l’épitope pour les cellules T. Contrairement au lymphocyte B, le récepteur du lymphocyte T ne reconnaît que des
antigènes protéiques qui ont été découpés en épitopes. Les protéines doivent être découpées en peptides ou épitopes qui sont
ensuite associés à des molécules du CMH ou complexe majeur d’histocompatibilité. Les lymphocytes cytotoxiques reconnaissent
l’antigène présenté par une molécule CMH de classe I. Les antigènes présentés sont des antigènes endogènes, produits par la cellule.
La reconnaissance est le premier signal d’activation. Un second signal de co-stimulation permet l’expression du pouvoir cytotoxique
du lymphocyte.
L’action thérapeutique d’une immunothérapie spécifique n’est pas directe, le produit ne tue pas directement la cellule tumorale,
mais il active le système immunitaire du patient pour reconnaître et tuer la cellule recherchée. Des adjuvants sont associés pour
générer au point d’injection une réaction inflammatoire et une activation des cellules présentatrices d’antigènes pour entraîner une
reconnaissance des antigènes visés. Puis des signaux de co-stimulation à la surface des cellules présentatrices d’antigènes seront
nécessaires à l’activation des lymphocytes T.
IMMUNOTHÉRAPIE VISANT L’IMMUNITÉ INNÉE DANS LE CANCER
Des anticorps anti-KIR (Lirilumab ; IPH2102/BMS-986015 - Innate pharma) bloquent l’interaction des récepteurs inhibiteurs des
cellules NK, activant ainsi ces cellules « Natural Killer » appartenant à l’immunité innée. L’anti-KIR lirilumab est testé en phase 2
associé avec les checkpoints inhibiteurs de BMS, Yervoy®et Opdivo®. Ces deux molécules sont des anticorps dirigés contre des
checkpoints (points de blocage de l’activation). Elles activent les T cytotoxiques de façon non spécifique par levée des points de
blocage de leur activation.
IMMUNOTHÉRAPIES ANTIGÉNIQUES SPÉCIFIQUES DANS LE CANCER
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(« ASCI antigen specific cancer immunotherapies ») Antigènes spécifiques contre le cancer
Ces immunothérapies antigéniques visent le plus souvent un seul antigène tumoral par exemple MUC 1 ou MAGE-3 ou TERT.
Elles utilisent une macromolécule naturelle ou recombinante. Elles induisent une réponse T cytotoxique ou une réponse B humorale
produisant des anticorps contre l’antigène tumoral.
Elles nécessitent un seuil de détection de l’antigène tumoral avec des limites de détection à définir.
THÉRAPIES CIBLÉES
Cette approche thérapeutique est très différente de l’immunothérapie puisque ces thérapies ciblées visent directement la cellule
cancéreuse avec une mutation précise exprimée sur ces cellules cancéreuses.
Les produits enregistrés sont les suivants :
Il s’agit des Tyrosine Kinases inhibiteurs TKI, visant une mutation sur la cellule cancéreuse comme EGFR (EGFR+) représentant autour
de 10 % des patients NSCLC. Les produits sont Erlotinib (Tarceva®), Gefitinib (Iressa®). Plus récemment (2018), afatinib (Giotrif®,
Gelotrif®) a été enregistré en Europe et aux Etats-Unis pour les patients EGFR + en première ligne.
Il s’agit également des mutations de la protéine ALK correspondant à 3% à 5% des patients NSCLC avec le Crizotinib (Xalkory®). Ces
mutations EGFR ou ALK s’excluent réciproquement. Le ceritinib (LDH 378 Zykadia® Novartis) agit sur les patients devenus résistants
au crizotinib et a été enregistré en 2014 pour des patients présentant des mutations ALK (Shaw, A.T. et al Ceritinib in ALK-rearranged
non–small-cell lung cancer ; NEJM; 27 mars 2014) et il a été également enregistré en Europe en mai 2015 dans la même indication
(patients ayant échappé au Ceritinib et présentant une mutation ALK). Ces traitements ciblés voient apparaitre fréquemment une
résistance ou une nouvelle mutation après quelques mois de traitement (6 à 7 mois) entrainant un échappement thérapeutique.
L’éventail des combinaisons thérapeutiques devient logique également du fait des échappements et des résistances acquises et
s’élargit considérablement y compris dans des associations de thérapies ciblées et d’immunothérapies, il s’agit pour les cliniciens de
trouver l’alliance thérapeutique optimale.
Conclusion : L’immunothérapie tient actuellement le devant de la scène dans les congrès internationaux d’oncologie américains et
européens, et des checkpoints inhibiteurs T sont maintenant enregistrés dans plusieurs cancers différents. Des résultats présentés
pour les checkpoints inhibiteurs ont montré une efficacité face à la chimiothérapie chez des patients atteints de cancer du poumon
non à petites cellules avancés. Pour ces immunothérapies avec des traitements déjà indiqués dans le cancer du poumon et le
mélanome, ils semblent aussi efficaces dans d’autres types de cancers avec une action transversale dans des cancers de différents
types. Mais ces traitements ne sont pas efficaces pour tous les patients ; pour les cliniciens impliqués, il faudra mieux identifier les
patients répondeurs et mieux comprendre les combinaisons à venir et les raisons d’un échappement ou d’une résistance primaire à
ces traitements.
5.6.3 Immuno-Inflammation
5.6.3.1 Pathologies ciblées et traitements dans les maladies auto-immunes
LES MALADIES AUTO-IMMUNES
Les maladies auto-immunes sont des maladies dans lesquelles les lésions observées sont dues à la mise en jeu d’une réaction
immunitaire vis à vis des constituants du soi.
La tolérance est un état de non-réponse immunitaire à un antigène, spécifique de cet antigène. C’est un phénomène actif, induit par
un contact préalable avec l’antigène. Normalement, un organisme est tolérant à ses propres constituants : c’est la tolérance du soi
ou auto-tolérance. Celle-ci implique les lymphocytes T et, à un moindre degré, les lymphocytes B.
Les maladies auto-immunes peuvent être schématiquement divisées en maladies auto-immunes spécifiques d’organes ou de tissus
(comme les thyroïdites auto-immunes, la myasthénie, le pemphigus ...) et maladies auto-immunes non spécifiques d’organes encore
appelées maladies systémiques (ASSIM- D. Bernard, Marseille, pathologies auto-immunes). Les maladies auto-immunes sont
d’origine multifactorielle (facteurs génétiques, endocriniens et environnementaux).
Les hormones sexuelles ont un rôle important dans l’apparition de maladies auto-immunes. Ceci est démontré dans les modèles
expérimentaux animaux et chez l’homme. Le nombre de femmes atteintes est nettement plus important. Les facteurs génétiques
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associés aux maladies auto-immunes ont initialement concerné certains marqueurs du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH).
Par exemple les allèles de DR1 et DR4 sont des facteurs de risque pour la polyarthrite rhumatoïde, mais au vu du nombre de gènes
qui sont impliqués, ce sont des maladies polygéniques.
La fréquence des MAI (« Auto Immunes Diseases » ou AID), même si certaines d’entre elles sont très rares, fait de ce groupe de
maladies un problème de Santé Publique, au même titre que les maladies cardiovasculaires et cancéreuses, car il s’agit de pathologies
chroniques, touchant des sujets jeunes, aux traitements longs. Une meilleure compréhension de leur physiopathologie permet des
progrès considérables dans la thérapeutique des plus graves d’entre elles.
D’après D. Bernard, Marseille, pathologies auto-immunes
EPIDEMIOLOGIE
L’épidémiologie des maladies auto-immunes montrent de grandes disparités de fréquence : les pathologies thyroïdiennes auto-
immunes sont extrêmement fréquentes.
La prévalence des MAI est plus forte chez la femme qui est touchée 5 à 10 fois plus souvent que l’homme.
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La polyarthrite rhumatoïde, le syndrome de Gougerot Sjögren et le diabète auto-immun (type 1, insulino-dépendant) sont des
maladies systémiques fréquentes. Leur prévalence respective est de 1000 à 4000 patients atteints pour 100 000 habitants, 100 à 500
cas pour 100 000 habitants et 200 à 300 pour 100 000 habitants. La prévalence de la maladie cœliaque serait de 100 à 200 pour 100
000 habitants. Le lupus érythémateux systémique, la sclérodermie et la dermatopolymyosite sont des maladies beaucoup plus rares
avec une prévalence respective de 15 à 50 pour 100 000 habitants, 20 pour 100 000 habitants et 5 à 10 cas pour 100 000 habitants.
Au total, une meilleure efficacité diagnostique, l’augmentation de la durée de vie des populations et la diminution de la mortalité des
maladies auto-immunes les plus sévères grâce à une meilleure prise en charge thérapeutique donnent à ce groupe de pathologies
une prévalence globale de 5 à 10%.
UN EXEMPLE CLINIQUE DE MALADIE AUTO-IMMUNE (MAI)
Les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI)
Les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (ou MICI) regroupent la maladie de Crohn et la recto-colite hémorragique. Elles
se caractérisent toutes les deux par une inflammation de la paroi d’une partie du tube digestif. Dans la maladie de Crohn, elle peut
être localisée dans tout le système digestif, de la bouche à l’anus (le plus souvent au niveau de l’intestin) tandis que dans la rectocolite
hémorragique, elle est localisée au niveau du rectum et du colon. Ces maladies évoluent par poussées inflammatoires de durée et de
fréquence extrêmement variables en fonction des patients, alternant avec des phases de rémission. Les MICI sont le plus souvent
diagnostiquées chez des sujets jeunes âgés de 20 à 30 ans mais peuvent survenir à tout âge ; 15 % des cas concernent des enfants.
Leur fréquence varie considérablement d’un pays à l’autre mais les taux les plus importants sont retrouvés dans les pays industrialisés
et notamment en Europe du Nord-Ouest et aux Etats-Unis. En France, environ 5 nouveaux cas de maladie de Crohn et autant de
rectocolites hémorragiques sont diagnostiqués chaque année pour 100 000 habitants.
Lors des poussées inflammatoires, les MICI se caractérisent le plus souvent par des douleurs abdominales, des diarrhées fréquentes
parfois sanglantes ou encore une atteinte de la région anale (fissure, abcès). Ces symptômes s’accompagnent souvent de fatigue,
d’anorexie et de fièvre, voire de manifestations extra-intestinales : articulaires, cutanées, oculaires, hépatiques.
Chez environ 20 % des patients, les crises sont sévères. Leur intensité peut imposer l’hospitalisation, l’arrêt de l’alimentation et un
traitement par perfusion pendant quelques jours. En outre, l’évolution de la maladie peut entraîner le rétrécissement du segment
intestinal atteint puis éventuellement une occlusion ou encore un abcès pouvant aboutir à une fistule, c’est-à-dire à l’ouverture d’un
trajet anormal partant de l’intestin malade vers un autre organe. Ces complications nécessitent une intervention chirurgicale. Enfin,
les MICI sont associées à un risque accru de cancer colorectal, notamment lorsque des lésions sont présentes au niveau du côlon.
TRAITEMENTS ACTUELS DES MALADIES AUTO-IMMUNES
Le traitement des maladies auto-immunes a plusieurs objectifs : prévenir les poussées de la maladie, s’opposer à l’évolutivité des
atteintes viscérales, préserver l’insertion professionnelle et guérir la maladie tout en évitant les effets indésirables des traitements.
Le traitement immunologique des maladies auto-immunes repose sur trois points : supprimer les auto-anticorps pathogènes
(méthode de plasmaphérèse), moduler l’activation des lymphocytes et la synthèse de cytokines (immunosuppresseurs tels que les
corticoïdes, cyclosporine A, les molécules interférant avec le métabolisme des purines telles que l’azathioprine (Imurel®) ou le
mycophénolatemofétil (Cellcept®) et, de façon plus ciblée, modifier la réponse immune pour la rendre non-pathogène (principe de
l’immunomodulation, par exemple en inhibant l’action cytotoxique du TNFα par des anticorps anti-TNFα ou en bloquant les
lymphocytes B par des anti-CD20).
Les thérapeutiques les plus utilisées sont :
LES CORTICOÏDES
Ils ont des propriétés anti-inflammatoires, et immunosuppressives à fortes doses, agissant sur les lymphocytes T, la production
d’anticorps et sur la transcription des gènes de nombreuses cytokines. Il s’agit de la prednisone (Cortancyl®), de la prednisolone
(Solupred®) ou de la méthylprednisolone (Solumedrol®) pour la forme administrée par voie intraveineuse. Les corticoïdes exercent
leurs effets par le biais de récepteurs intracytoplasmiques (récepteur des glucocorticoides). Ils inhibent la synthèse de nombreuses
protéines et de facteurs de transcription impliqués dans la production de nombreuses cytokines.
LES IMMUNOSUPPRESSEURS
La cyclosporine A (Neoral®) CNI ou calcineurine inhibiteur. Cette substance, connue comme anti-fongique, a révélé d’excellentes
propriétés immuno-suppressives. Son mécanisme d’action est sélectif et réversible vis à vis des lymphocytes T activés, en particulier
les lymphocytes T CD4+. La cyclosporine A se lie à des récepteurs intracytoplasmiques (les cyclophilines, de la famille des
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immunophilines) ; le complexe cyclosporineA/cyclophiline inhibe l’activité de la calcineurine qui est une phosphatase activatrice d’un
facteur de transcription appelé NFATc). Il en résulte un blocage de la transcription des gènes de l’interleukine 2 et d’autres cytokines.
Cette molécule est très souvent utilisée dans la prévention du rejet de greffe allogénique. Elle peut être utilisée dans les myosites
inflammatoires en cas d’échecs des corticoïdes, des immunoglobulines et du méthotrexate.
L’azathioprine (Imurel®), le mycophénolate mofétil (Cellcept®) et le méthotrexate (Methotrexate®):
Ce sont des immunosuppresseurs à action cytotoxique agissant comme inhibiteurs du métabolisme des purines.
Ils inhibent ainsi la prolifération cellulaire T et B en bloquant la synthèse de l’ADN des cellules en division, la formation d’anticorps et
la glycosylation des molécules d’adhésion. Ces molécules ont aussi une toxicité sur les cellules hématopoïétiques.
L’azathioprine (Imurel®) est inactive in vivo mais elle est dégradée en métabolites actifs. L’Imurel® est indiqué dans le traitement de
fond du lupus systémique, ou dans certains cas de Gougerot Sjögren et dans certaines vascularites systémiques. Il peut être prescrit
en relai du cyclophosphamide, comme traitement d’entretien. Son efficacité est souvent retardée (4 semaines environ).
L’acide mycophénolique (métabolite actif du mycophénolate, mofétil-Cellcept®) a un effet immunosuppresseur plus puissant que
l’azathioprine pour prévenir le rejet de greffe. Il est utilisé dans le lupus systémique (néphropathie lupique).
Le méthotrexate est un inhibiteur de la tétrahydrofolate réductase, qui bloque la synthèse de thymidilate, la synthèse de novo des
purines et la division cellulaire. Le méthotrexate est indiqué dans le traitement de fond de la polyarthrite rhumatoïde et dans les
myosites inflammatoires. Son efficacité est obtenue en un à deux mois. La baisse de certaines lignées sanguines (cytopénie dose-
dépendante observée sous methotrexate) est prévenue par l’administration d’acide folique.
Le cyclophosphamide (Endoxan®) est un agent alkylant formant des liaisons covalentes au niveau de l’ADN et conduisant à la mort
des cellules en division. Son action se fait essentiellement sur les lymphocytes B (suppression de la production d’anticorps) et sur les
lymphocytes T CD8+. Il est indiqué dans le traitement de certaines formes graves de lupus systémique et de certaines vascularites
systémiques. Son efficacité est obtenue rapidement vers la 2ème semaine.
Léflunomide (Arava®) : c’est un immunosuppresseur qui inhibe la synthèse de novo des pyrimidines en inhibant le dihydro-orotate
déhydrogénase. Il est indiqué dans le traitement de fond de la polyarthrite rhumatoïde.
Rituximab (Mabthera®) : c’est un anticorps monoclonal anti-CD20, molécule membranaire du lymphocyte B. Sa fixation entraîne une
destruction et une baisse rapide et prolongée des lymphocytes B ainsi que de leur production d’Immunoglobuline. Le rituximab est
utilisé dans les anémies hémolytiques autoimmunes, le purpura thrombopénique auto-immun, le lupus grave réfractaire, les
cryoglobulinémies et dans certaines vascularites. Il est indiqué dans la polyarthrite rhumatoïde résistante, avec le méthotrexate.
LES IMMUNOMODULATEURS
Les immunoglobulines intraveineuses
Après la mise en évidence de leur efficacité dans le traitement du purpura thrombopénique auto-immun, leur effet bénéfique s‘est
étendu à d’autres maladies auto-immunes. Elles sont utilisées dans la myasthénie, les polymyosites, les dermatopolymyosites, le
lupus et les anémies ou thrombopénies auto-immunes. Les mécanismes d’action de ce traitement sont multiples et pas toujours bien
établis.
Les anti-TNFα
L’adalimumab (Humira®) : à titre d’exemple agit en inhibant une protéine produite en excès au cours de la maladie de Crohn, le TNFα.
Le TNFα est produit par les cellules de l’organisme et favorise l’inflammation, en participant à la lutte contre certaines infections.
L’adalimumab est un anticorps monoclonal, c’est-à-dire une molécule très ciblée, produite grâce à la biotechnologie pour neutraliser
de façon spécifique le TNFα. On utilise pour sa synthèse des cellules isolées d’origine humaine et cet anticorps est humanisé à 100%.
Plusieurs autres molécules sont disponibles sur le marché :
L’infliximab (Remicade®) est également un anticorps monoclonal neutralisant l’activité du TNFα.
L’etanercept (Enbrel®) est une molécule chimère constituée d’un fragment d’anticorps appelé Fc d’IgG humaine associée au
récepteur soluble du TNFα. Le certolizumab pegol (Cimzia®) est un fragment monovalent d’un anticorps monoclonal, modifié par
pegylation.
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Ces molécules bloquent l’effet du TNFα en neutralisant le TNFα soluble et/ou en empêchant sa fixation sur son récepteur. Les anti-
TNFα sont utilisés dans la polyarthrite rhumatoïde, dans les formes sévères de maladie de Crohn, de spondylarthrite ankylosante,
d’arthrite chronique juvénile ou de rhumatisme psoriasique.
La prescription d’anti-TNFα doit systématiquement être associée à la mise en place d’un traitement immunosuppresseur de manière
à prévenir l’apparition d’anticorps anti-TNFα.
Chaque maladie auto-immune a son schéma thérapeutique avec ses indications de traitement purement symptomatique, anti-
inflammatoire, immunosuppresseur ou/et substitutif.
Les limites de ces traitements sont liées aux intolérances de ces traitements chroniques et à l’échappement fréquent. L’utilisation
des biothérapies de type anti-TNF-α sur le long terme a montré qu’environ 20 % des patients ne répondent pas à ces traitements et
qu’elles ne fonctionnement plus après un an, chez un patient sur deux.
Les risques associés :
Le traitement immunosuppresseur au long cours ou la maladie auto-immune elle-même augmente le risque de développer un cancer
ou une maladie cancéreuse hématologique. Ainsi pour la maladie céliaque (Franks A.L. et al; 2012) des associations à différents
cancers (des cancers hématologiques comme un Lymphome non Hodgkinien ou d’autres tumeurs d’organes) apparaissent au cours
du temps dans le développement de de cette entéropathie auto-immune avec une réponse inflammatoire chronique et une
activation T. Ces associations de maladies auto immunes avec une Inflammation chronique et différents cancers sont également
observées avec un risque plus élevé au cours du temps, pour d’autres pathologies comme la maladie de Crohn, le lupus, la polyarthrite
rhumatoïde.
OSE-127/S95011, conçu pour les maladies auto-immunes, dont la rectocolite hémorragique (RCH) et le syndrome de Sjögren
La rectocolite hémorragique (RCH), une maladie inflammatoire de l’intestin, est une affection inflammatoire de longue durée,
d’étiologie incertaine, caractérisée par la persistance d'ulcères du côlon et du rectum. Des complications digestives et non digestives
peuvent également se développer avec le temps, incluant une inflammation du mégacôlon, des yeux ou des articulations et le cancer
du côlon. En raison de sa prévalence dans les pays occidentaux (60-280 /100 000), de son impact humain, social et économique et de
son étiologie peu claire, la RCH est une maladie dont le besoin médical est fort et non satisfait.
LES TRAITEMENTS DE LA RCH
À ce jour, il n’existe pas de traitement permettant de guérir les patients atteints de RCH. Le principal objectif de la prise en charge
médicale est d’induire et de maintenir la rémission de la maladie de prévenir, à long terme, l’invalidité, la colectomie et le cancer
colorectal. La prise en charge du patient repose principalement sur un régime alimentaire (toujours controversé) et sur
l’administration d’anti-inflammatoires et / ou immunomodulateurs, les traitements standards qui permettent de soulager les
symptômes. Chez les patients réfractaires dont la maladie reste active malgré ces traitements, les médicaments biologiques sont
utilisés en seconde intention (Harbord M. et al, J Crohns Colitis, 2017). La rémission clinique et endoscopique sans stéroïdes est
actuellement l'objectif ultime attendu du traitement d'entretien de la RCH (EMA 216, Guideline on the development of new medicinal
products for the treatment of Ulcerative Colitis).
Pour les patients atteints de RCH sévère et/ou pendant les poussées, une hospitalisation peut s’avérer nécessaire. Lorsque la maladie
ne peut plus être contrôlée par des médicaments, la chirurgie (y compris la colectomie) est alors la dernière option pour les patients
atteints de RCH sévère et réfractaire (environ 1/3 des patients), avec une morbidité potentiellement importante et des conséquences
souvent majeures sur la qualité de vie du patient.
CONCURRENCE ET PRODUITS DANS LA RCH
Le marché mondial de la RCH est dominé par les médicaments immunomodulateurs (tels que les thiopurines, les aminosalicylates et
les stéroïdes) et par les médicaments biologiques (principalement des anticorps monoclonaux anti-TNF : Remicade® [influximab],
Humira® [adalimumab], Simponi® [golimumab] et, plus récemment, un anticorps anti-α4β7, Entyvio® [vedolizumab]). Les données
cliniques sur les traitements anti-TNF recueillies au cours des 10 dernières années ont montré que la résistance primaire se
développait chez environ 30 % des patients RCH natifs, alors que la résistance secondaire se développait chez plus de 50 % des
répondeurs primaires en moins de 5 ans. Le traitement anti-TNF ne parvient donc pas à contrôler la maladie chez environ 2/3 de tous
les patients ne présentant pas une rémission complète (Sandborn W.J. et al., N Engl J Med 2016) et la plupart d'entre eux doivent
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subir une intervention chirurgicale en dernier recours. Par conséquent, il existe toujours un besoin médical non satisfait pour induire
et maintenir le contrôle de la maladie chez les patients réfractaires primaires aux traitements standards, et pour maintenir une
rémission à long terme et prévenir les séquelles de la maladie.
PRODUITS EN DÉVELOPPEMENT DANS LE DOMAINE DIRECT D’OSE-127/S95011
OSE-127/S95011 : un anticorps monoclonal humanisé (IgG4), dirigé contre le récepteur alpha de l’IL7 (CD127). La caractéristique
majeure de cet anticorps est qu’il reconnait un épitope identifié et breveté du récepteur lui conférant la propriété particulière de ne
pas induire l’internalisation du récepteur tout en bloquant la liaison de l’IL7 à son récepteur. Cet élément lui permet de bloquer la
prolifération des cellules T effectrices sans impact sur les cellules T régulatrices. Cette caractéristique de non- internalisation du
récepteur est un point très différentiant par rapport aux autres compétiteurs, en particulier vis-à-vis des deux autres produits
présents dans le domaine de l’IL7 décrits ci- dessous.
GSK2618960 est un anticorps monoclonal (IgG1) visant l’IL7 récepteur alpha et internalisant le récepteur. Des essais cliniques de
Phase 1 ont été développés par la Société GSK. Un essai a été mené chez des volontaires sains (NCT02293161) et les résultats, en
décembre 2018, ont montré une bonne tolérance du produit et un blocage de la signalisation de l’IL-7 récepteur, conformément aux
objectifs fixés. Il a été montré par ailleurs que même sans impact discernable sur un sous-groupe de cellules T périphériques chez les
sujets sains, GSK2618960 module efficacement l’activité auto-inflammatoire des cellules T pathogènes dans les tissus malades
(Joanne Ellis et al., Br J Clin Pharmacol. 2019 Feb).
L’essai dans la sclérose en plaque (NCT01808482) a été interrompu en juin 2013 (après une fraude avérée sur les données liées à une
équipe de recherche située à Shanghai).
PF-06342674 est un anticorps monoclonal (IgG1) visant l’IL7 récepteur alpha et internalisant le récepteur PF-06342674. Pfizer a mené
deux essais cliniques de Phase 1b avec ce produit : un essai dans le diabète (essai NCT02038764 terminé en septembre 2016) et un
essai un essai dans la sclérose en plaque (NCT02045732 terminé en avril 2015). Suite à des décisions stratégiques d’entreprise, en
juillet 2018 la société a retiré le PF-06342674 de son portefeuille de produits.
En 2017, un essai de Phase 2 (NCT03239600) mené dans le syndrome de Sjögren primaire a été arrêté.
Plusieurs médicaments candidats sont en développement clinique dans la RCH pour évaluer différents mécanismes d’action dont le
blocage de l’intégrine ou de l’interleukine 12 et/ou 23, la modulation des récepteurs de la sphingosine-1-phosphate, l’inhibition des
Janus kinases ou les oligonucléotides antisens. Aucune d'entre eux n'a comme cible thérapeutique l'IL-7R (Sandborn W.J. et al., N
Engl J Med 2016).
ABX464 (Abivax) est un candidat médicament oral hautement différencié doté de propriétés anti-inflammatoires, et dont le
mécanisme d’action innovant est basé sur la régulation positive d’un microARN unique (miRNA-124).
Fondé sur les résultats positifs des essais cliniques de Phase 2a et de Phase 2b, Abivax prévoit le début du programme clinique
international de Phase 3 avec ABX464 dans le traitement de la rectocolite hémorragique.
LE SYNDROME DE SJÖGREN
Le syndrome de Sjögren se produit lorsque le système immunitaire d'une personne attaque et détruit les glandes productrices de
secrétions, notamment les glandes salivaires et lacrymales. Les poumons, les intestins et les autres organes sont moins souvent
affectés par le Syndrome de Sjögren.
Le Syndrome de Sjögren se présente sous deux formes :
.
.
Le Syndrome de Sjögren primaire (SSp) : la maladie par elle-même, non associée à aucune autre maladie.
Le Syndrome de Sjögren secondaire (SSs) : maladie qui se développe en présence d'une autre maladie auto-immune telle que
la polyarthrite rhumatoïde, le lupus érythémateux disséminé ou une vascularite.
Le syndrome de Sjögren est une maladie rare touchant un peu moins d’un adulte sur 10 000. Les femmes sont 10 fois plus touchées
que les hommes.
Le syndrome de Sjögren primaire se caractérise par des infiltrats lymphocytaires et une destruction progressive des glandes exocrines
(salivaires et lacrymales) conduisant à une xérostomie (sécheresse de la bouche) et à une xérophtalmie (sécheresse et atrophie de la
conjonctive) associées à la fatigue et à la douleur. Le processus inflammatoire peut cependant affecter n'importe quel organe.
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Le SSp est considéré comme une maladie multifactorielle dans laquelle des facteurs environnementaux déclenchent l'inflammation
chez les individus génétiquement prédisposés. Le processus pathologique implique à la fois les systèmes immunitaires innés et
adaptatifs. Les mécanismes physiopathologiques exacts de la maladie ne sont pas encore complètement élucidés. Une interaction
complexe de types de cellules immunitaires telles que les cellules T, les cellules B, les cellules dendritiques, les monocytes /
macrophages et les cellules NK et leurs molécules effectrices, serait à l'origine de la maladie, aboutissant éventuellement à une
hyperactivité des cellules B, à la production et à la formation d'autoanticorps des structures de type centre germinatif dans les glandes
salivaires.
CONCURRENCE ET PRODUITS
À ce jour, aucun traitement systémique n’a prouvé son efficacité à modifier l’évolution du SSp dont le besoin médical n’est pas
satisfait. Le traitement du SSp repose principalement sur des agents symptomatiques, notamment des substituts de larmes et de la
salive, des agents stimulant la salive tels que la pilocarpine ou la cevimeline et des analgésiques. Les manifestations graves touchant
les organes sont traitées selon les recommandations de traitement du lupus érythémateux systémique et d’autres troubles du tissu
conjonctif. Ces traitements incluent les corticostéroïdes, l'hydroxychloroquine, les immunosuppresseurs tels que le méthotrexate, le
mycophénolate de sodium, l'azathioprine et la cyclosporine.
De nombreux essais thérapeutiques sont actuellement en cours pour évaluer l’efficacité et la tolérance de nouvelles biothérapies
dans le traitement du Syndrome de Sjögren.
Références OSE-127/S95011
L. Belarif et al.; Full antagonist of the IL-7 receptor suppresses chronic inflammation in non-human primate models by controlling
antigen-specific memory T cells; Cell Stress Micro Review (Dec. 2018)
L. Belarif et al.; IL-7 receptor blockade blunts antigen-specific memory T cell responses and chronic inflammation in primates; Nature
Communication (Oct. 2018)
Lyssia Belarif et al.; Interleukin-7 receptor pathway controls human T cell homing to the gut and predicts response to anti-TNFα
therapy in IBDLyssia; AAI 2018
L. Belarif et al.; “IL-7 pathway controls human T cell homing to the gut and culminates in inflammatory bowel disease mucosa”; FOCIS
2017
William J. Sandborn; The Present and Future of Inflammatory Bowel Disease Treatment; Gastroenterology & Hepatology Volume 12,
Issue 7 July 2016
L. Belarif, et al.; IL-7 receptor blockade prevents intestinal human T cells infiltration by modulation of alpha4-beta7 integrin expression;
FOCIS 2016
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FR104, conçu pour les maladies auto-immunes et la transplantation
FR104 est un anticorps antagoniste monovalent au format Fab, dirigé contre la molécule de costimulation CD28, pour un effet
inhibant les réponses de cellules T effectrices et induisant des cellules T régulatrices (via le CTLA-4), aboutissant à une activité T
suppressive pour des applications cliniques potentielles dans des pathologies auto-immunes et en transplantation.
MALADIES AUTO-IMMUNES : PRODUITS EN DÉVELOPPEMENT DANS LE DOMAINE DIRECT DU FR104
Lulizumab Pegol (BMS-931699) cible les cellules T et le CD28. Ce produit a été évalué par la Société BMS dans une étude de phase 2
(essai NCT02265744) évaluant l’innocuité et l’efficacité de lulizumab versus placebo dans le traitement d’une maladie auto-immune,
le lupus érythémateux disséminé. L’abstract présenté au congrès 2018 ACR/ARHP (An Anti-CD28 Domain Antibody, Lulizumab, in
Systemic Lupus Erythematosus : Results of a Phase II Study, Joan T. Merril et Al.) ne montrait aucune différence significative entre
lulizumab et le placebo en termes de critères primaire et secondaire mais un profil de tolérance favorable.
TGN1412 (CD28-Superagonist développé par TeGenero devenu TAB08 theraluzumab développé par TheraMAB) cible aussi CD28
mais est différent dans son mécanisme d’action. C’est un anticorps monoclonal humanisé qui se lie au récepteur CD28 des cellules T
du système immunitaire, mais il possède une activité de “superagoniste” avec une activation des cellules-T indépen-ante du TCR et
un relargage massif de cytokines pro-inflammatoires. Les essais cliniques de phase 1 du TGN1412 ont été arrêtés en mars 2006 après
l’induction de réactions inflammatoires sévères dans la première étude chez l’homme à Londres. Le médicament a été repris et
rebaptisé TAB08 theraluzumab par la Société de biotechnologie russe TheraMAB qui a mené des essais de phase 1 avec une dose
beaucoup plus faible (0,1%) que celles utilisées dans l’étude de Londres et a poursuivi le développement (From TGN1412 to TAB08:
the return of CD28 superagonist therapy to clinical development for the treatment of rheumatoid arthritis; Tyrsin D et al.; Clin Exp
Rheumatol. 2016 Jul-Aug;34(4 Suppl 98):45-8. Epub 2016 Jul 20) avec une phase 2 terminée mais dont les résultats n’ont pas été
publiés.
ALPN-101 est un double inhibiteur first-in-class des voies de costimulation CD28 et ICOS exprimés par les cellules. Il est développé
par AbbVie dans le cadre d’un accord de partenariat avec Alpine Immune Sciences : après des résultats de phase 1 favorables en
termes de sécurité, de tolérance, de pharmacocinétique et de pharmacodynamique, le produit est entré en phase 2 en juin 2021
dans le lupus érythémateux systémique.
Page 122 / 370
TRANSPLANTATION RÉNALE : CONCURRENCE ET PRODUITS DANS LA TRANSPLANTATION RÉNALE
La transplantation rénale est le traitement de choix de l'insuffisance rénale chronique terminale et permet une amélioration de la
qualité de vie et la quantité de vie des patients par rapport à la dialyse grâce à l'utilisation de traitements immunosuppresseurs plus
efficaces. La connaissance des mécanismes de l'activation lymphocytaire et des phénomènes de rejet a permis de définir l'utilisation
de ces traitements et de leurs associations.
Le principe de l'immunosuppression en transplantation rénale est un traitement initial fort, efficace sur la prévention du rejet aigu,
relayé par une immunosuppression de maintenance efficace pour contenir la partie immunologique de la néphropathie d'allogreffe.
Néanmoins, sur le long terme, ces stratégies d’immunosuppression n’ont pas encore montré de bénéfices significatifs sur le long
terme, que ce soit dans la prévention de la néphropathie chronique d'allogreffe, ou la survenue de complications cardiovasculaires
et/ou carcinologiques.
L'arsenal thérapeutique actuellement disponible comporte des molécules principalement utilisées au moment de la transplantation
et dans les jours qui suivent celle-ci. Utilisées comme traitement d'induction, elles provoquent un état de non-réponse immunitaire
envers le greffon en déplétant ou bloquant la prolifération cellulaire des lymphocytes T, élément clé de la réponse allo-immune.
D'autres molécules, dont l'objectif est la prévention du rejet aigu par le blocage des signaux cellulaires entre les lymphocytes et les
cellules présentatrices d'antigène, seront utilisées au long cours comme traitement d'entretien.
LES TRAITEMENTS D’INDUCTION
Il s’agit des immunoglobulines antilymphocytaires (ATG-Fresenius®, thymoglobuline) et des anticorps antirécepteurs de
l'interleukine 2 (Ac anti-CD-25) (basilixmab, daclizumab).
LES TRAITEMENTS DE L’IMMUNOSUPPRESSION INITIALE ET DE MAINTENANCE
Les anti-inflammatoires stéroïdiens ont été utilisés dès le début pour leur potentiel d’immunomodulation. Cependant, en raison des
nombreux effets secondaires, leur usage est aujourd’hui limité.
Les inhibiteurs de la calcineurine, apparus dans les années 80 (ciclosporine/Neoral®, Sandimmune® ; tacrolimus/Prograf®,
Advagraf®), d’efficacité comparable dans la prévention du rejet aigu, sont choisis en fonction du spectre de leurs effets secondaires
métaboliques (hypercholestérolémie et hypertension artérielle pour la ciclosporine et diabète pour le tacrolimus).
Les inhibiteurs de la multiplication cellulaire (IMPDH) : azathiopine (Imurel®), mycophenolate mofétil/CellCept®, à l’inverse des
anticalcineurines, sont dénués de néphrotoxicité et n’induisent pas de troubles métaboliques (mais non dénués d’effets secondaires,
notamment hématologiques, digestifs).
Les inhibiteurs de mamalian target of rapamicin (mTOR) : sirolimus (Rapamune®) et évérolimus (Certican®) sont le plus souvent
utilisés comme traitement immunosuppresseur d'entretien, se substituant aux anticalcineurines. Leurs principaux effets secondaires
sont l'hyperlipidémie, la thrombocytopénie et des arthralgies.
Les immunosuppresseurs bloquant le deuxième signal : le bélatacept est utilisé pour permettre une épargne des inhibiteurs de la
calcineurine. De plus, il a démontré qu'il permettait une amélioration de la survie à long terme après transplantation.
TRANSPLANTATION RÉNALE : PRODUITS EN DEVELOPPEMENT DANS LE DOMAINE DIRECT DE FR104
Lulizumab Pegol (BMS-931699) cible les cellules T et le CD28. Ce produit est en cours d’essai clinique de phase 1/2 chez des patients
ayant reçu une transplantation rénale. Il évalue la sécurité d’une combinaison de quatre produits : lulizumab pegol, tocilizumab,
belatacept et everolimus. Le suivi post-greffe est d’au moins un an.
D'autres traitements immunosuppresseurs, agissant à des niveaux différents de la réponse immunitaire, sont en cours d'évaluation.
Références FR104
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Chapman A. P. et al, Nat Biotechnol 17, (1999)
5.6.3.2 Résolution de l’inflammation
L’inflammation persistante est une caractéristique de toutes les maladies inflammatoires chroniques et auto-immunes. Si elle n’est
pas contrôlée ou résolue, elle peut conduire à l’aggravation des lésions des tissus et provoquer une fibrose tissulaire, éventuellement
associée à la perte de fonction d’un organe. Alors que la plupart des agents anti-inflammatoires agissent par un mécanisme de
blocage des voies pro-inflammatoires, OSE Immunotherapeutics développe un agent thérapeutique first-in-class, OSE-230, qui a le
potentiel d’activer les voies de résolution physiologiques de l’inflammation chronique et de restaurer l’intégrité du tissu
pathologique.
Les maladies inflammatoires chroniques représentent la principale cause de décès dans le monde et leur incidence est en progression,
ce qui confirme le besoin des patients en innovations de rupture pour répondre à des maladies très complexes. (Chronic
Inflammation; Roma Pahwa , Amandeep Goyal, Pankaj Bansal, Ishwarlal Jialal; In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls
Publishing; 2020 Jan.; 2020 Aug 10).
La metformine est fréquemment utilisée pour traiter les patients atteints de diabète de type II avec dyslipidémie et inflammation de
bas grade. L’activité anti-inflammatoire de la metformine se traduit par une réduction chez ces patients du TNF-alpha circulant, de
l'IL-1beta, de la protéine C-Réactive (CRP) et du fibrinogène.
Les statines ont des propriétés anti-inflammatoires car elles réduisent de nombreux médiateurs cellulaires et circulants de
l’inflammation. Cet effet pléiotrope semble contribuer en partie à la réduction des événements cardiovasculaires.
Les anti-inflammatoires non stéroïdens (AINS) tels que le naproxène, l’ibuprofène et l’aspirine agissent en inhibant la cyclo-oxygénase
(enzyme COX) qui contribue à l’inflammation, et sont le plus souvent utilisés pour soulager la douleur causée par l’inflammation chez
les patients souffrant d’arthrite.
Les corticostéroïdes préviennent également plusieurs mécanismes impliqués dans l’inflammation. Les glucocorticoïdes sont prescrits
dans plusieurs situations inflammatoires dont l’arthrite inflammatoire, le lupus systémique, la sarcoïdose et l’asthme.
Des compléments alimentaires à base de plantes comme le gingembre, le curcuma, le cannabis, l’hysope, et l'Harpagophytum
Procumbens ont montré des propriétés anti-inflammatoires. Néanmoins, un avis médical est toujours requis avant leur utilisation et
une attention particulière doit être portée à l’utilisation de plantes comme l’hysope ou le cannabis.
5.6.3.3 CoVepiT, vaccin contre la Covid-19
Le principe de la vaccination est de présenter un pathogène (virus, mais aussi parasite ou bactérie) à notre système immunitaire afin
qu’il apprenne à le reconnaître et à fabriquer des anticorps spécifiques qui seront prêts à le neutraliser lorsque nous le rencontrerons
dans la vraie vie. Ce sont surtout des protéines bien particulières qui se trouvent à la surface du virus qui déclenchent la réponse
immunitaire : il s’agit des antigènes, la clé qui permet au virus de pénétrer dans la cellule qu’il va alors mettre à son service pour se
reproduire. Concernant les coronavirus, l’antigène le mieux reconnu est la protéine « S » (pour Spike).
Plusieurs techniques ont été utilisées pour mettre au point un vaccin, allant de techniques éprouvées comme l’utilisation du virus
entier rendu inoffensif à des techniques plus récentes comme les vaccins à ADN ou ARN. CoVepiT fait partie d’une autre catégorie, il
s’agit d’un vaccin basé sur la sélection et l’optimisation d’épitopes pour générer une réponse immune des lymphocytes T mémoires
sentinelles contre SARS-CoV-2.
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Plusieurs vaccins ont obtenu l’enregistrement depuis décembre 2020 :
Vaccin
Indication
Description
Comirnaty est indiqué pour
Comirnaty contient une molécule appelée ARN messager
Comirnaty adulte à l’immunisation active pour la prévention (ARNm) comprenant des instructions pour la production d’une
diluer (Pfizer &
BioNTech)
de la COVID-19 causée par le virus SARS- protéine à partir du SARS-CoV-2, le virus qui provoque la COVID-
CoV-2, chez les personnes âgées de 12
ans et plus.
19. Comirnaty ne contient pas le virus lui-même et ne peut
provoquer la COVID-19.
Comirnaty contient une molécule appelée ARN messager
(ARNm) comprenant des instructions pour la production d’une
protéine à partir du SARS-CoV-2, le virus qui provoque le Covid-
19. Comirnaty ne contient pas le virus lui-même et ne peut
provoquer le Covid-19.
Comirnaty
Comirnaty est indiqué pour
pédiatrique (5-11
ans) [Pfizer &
BioNTech]
l’immunisation active pour la prévention
du Covid-19 causé par le virus SARS-CoV-
2, chez les personnes âgées de 5 à 11 ans.
Covid-19 Vaccine (Ad26.COV2-S [recombinant]), vecteur viral
Ad26 exprimant la protéine S, non réplicatif.
Covid-19 Vaccine Janssen est indiqué
pour l’immunisation active afin de
prévenir le Covid-19 causée par le SARS-
CoV-2 chez les personnes âgées de 18 ans
et plus.
COVID-19 Vaccine
Janssen
Covid-19 Vaccine Janssen est constitué d’un autre virus (de la
famille des adénovirus) qui a été modifié de façon à contenir le
gène permettant de produire une protéine présente sur le SARS-
CoV-2. Covid-19 Vaccine Janssen ne contient pas le virus lui-
même et ne peut pas provoquer le Covid-19.
Covid-19 Vaccine Moderna contient une molécule appelée ARN
messager (ARNm) contenant des instructions pour la production
d’une protéine à partir du SARS-CoV-2, le virus qui provoque le
Covid-19. Covid-19 Vaccine Moderna ne contient pas le virus lui-
même et ne peut pas provoquer le Covid-19.
Spikevax est indiqué pour l’immunisation
active afin de prévenir le Covid-19 causée
par le SARS-CoV-2 chez les individus âgés
de 12 ans et plus.
Spikevax (Moderna)
Vaxzevria (ChAdOx1-S [recombinant]), vecteur d’adénovirus
simien exprimant la protéine S, non réplicatif.
Vaxzevria est constitué d’un autre virus (de la famille des
adénovirus) qui a été modifié de façon à contenir le gène
Le COVID-19 Vaccine AstraZeneca est
indiqué pour l’immunisation active afin
de prévenir le Covid-19 causée par le
Vaxzevria
(AstraZeneca)
SARS-CoV-2 chez les personnes âgées de permettant de produire une protéine du SARS-CoV-2. Vaxzevria
18 ans et plus.
ne contient pas le virus lui-même et ne peut pas provoquer le
COVID-19.
Protéines virales
pour
Nuvaxovid
est
indiqué
Nuvaxovid
(Novavax)
l'immunisation active afin de prévenir la
covid 19 causée par le coronavirus SARS-
CoV-2 chez les personnes âgées de 18 ans
et plus.
Particules fabriquées à base de la protéine S
Vaccin sous-unitaire recombinant à nanoparticules avec adjuvant
(Matrix M)
Source : ANSM
LES VACCINS VIVANTS INACTIVÉS OU ATTÉNUÉS
La première technique, utilisée depuis que la vaccination existe, consiste à présenter le virus entier au système immunitaire, ce qui
suppose de le cultiver en très grande quantité. C’est la voie suivie notamment par plusieurs laboratoires chinois (Sinopharm, Sinovac)
pour la mise au point d’un vaccin anti-Covid. Pour s’assurer que le vaccin sera sans danger pour le corps, on peut soit présenter le
virus sous une forme inactivée (tuée), après l’avoir préalablement chauffé ou passé au formol – c’est la technique de Pasteur –, soit
le présenter sous une forme atténuée. Dans ce second cas, le virus est toujours vivant mais a perdu sa dangerosité.
L'ARN MESSAGER
Mais ce qui est nouveau dans le cas des vaccins de Pfizer et de son partenaire allemand BioNTech (Comirnaty®), ainsi que de Moderna
(Spikevax®), c'est que l'on injecte dans l'organisme des brins d'instructions génétiques appelées "ARN messager". L'ARN messager du
vaccin est fabriqué en laboratoire. Il a été programmé pour faire fabriquer des protéines ou "antigènes" spécifiques du coronavirus.
C'est une méthode beaucoup plus ciblée. On appelle cette molécule "messager" parce qu'elle dit directement à nos cellules ce qu'il
faut fabriquer. La molécule dit à notre système immunitaire de ne pas se poser de question et de reconnaître et neutraliser le
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coronavirus s'il arrive dans notre corps. Les anticorps qui vont être produits vont monter la garde pour, on l'espère, une longue
durée.
Cet ARN ne peut pas s'intégrer dans notre génome et modifier notre ADN. Cette technique est connue déjà depuis le début des
années 90. La technologie des vaccins à ARN messager est, semble-t-il plus performante, mais elle est malgré tout fragile et le vaccin
doit être stocké à très basse température.
LES VACCINS À VECTEURS VIRAUX NON RÉPLIQUANTS
Les vaccins développés par AstraZeneca (Vaxzevria®), Johnson & Johnson (COVID-19 vaccine Janssen) et le vaccin russe de l’Institut
de Recherche Gamaleya (Sputnik V) reposent sur un vecteur viral. Cette technique a notamment contribué à mettre un terme à
l’épidémie d’Ebola en Afrique de l'Ouest, fin 2014. Il s'agit d'utiliser unꢀvecteur viral non répliquant de chimpanzé,ꢀbasé sur une
version atténuée d'un virus commun du rhumeꢀ(adénovirus) qui contient le matériel génétique de la protéineꢀde pointeꢀ(ouꢀprotéine
spike)ꢀcaractéristique du virus SARS-CoV-2. Cette protéine spike est la clé qui permet au SARS-CoV-2 de pénétrer dans nos
cellules. Après la vaccination, cetteꢀprotéine Spikeꢀest produite, amorçant le système immunitaire du sujet vacciné, lui permettant
de se défendre contre le virus SARS-CoV-2 s’il est infecté par la suite.ꢀ Ce vaccin est plus long à produire mais plus facile à stocker. Ces
vaccins sont donc plus résistants que les virus Pfizer-BioNTech et Moderna étant donné qu’ils reposent sur une base d’ADN et non
d’ARNm, les vaccins peuvent être conservés plusieurs mois à une température comprise entre -8°C et -2°C.
5.7 Investissements
Les informations financières ci-dessous sont issues des états financiers consolidés de la Société pour l’exercice clos le 31 décembre
2021 figurant au paragraphe 18.1 du présent Document d’Enregistrement Universel.
5.7.1 Principaux investissements réalisés par la Société
La Société a investi en équipements de laboratoire sur les exercices 2018 et 2019, ainsi que sur l’aménagement de ses laboratoires
pour 945 Keuros. Ils ont été financés sur fonds propres ainsi que par le biais des aides perçues par la Société.
Sur le début de l’année 2020, la société a également fait l’acquisition d’un cytomètre pour près de 300 K€, financé par crédit-bail
auprès d’un partenaire bancaire historique.
Sur l’année 2021, la société a investi à hauteur de 210 K€ dans des équipements complémentaires pour le laboratoire nantais et
supportés 65 K€ de travaux pour le nouveau site parisien. Les autres investissements correspondent à du matériel informatique.
5.7.2 Principaux investissements à venir
Les investissements prévus en 2022 concerneront principalement du renouvellement de matériel informatique, et quelques
investissements mineurs pour le laboratoire, d’un montant d’environ 200 K€.
La société a par ailleurs contracté un bail commercial sur Nantes pour un projet d’implantation d’un laboratoire de Bioproduction.
L’investissement est sous-tendu à l’obtention d’aides.
5.7.3 Informations concernant les coentreprises ou les entreprises dans lesquelles la Société détient une
part de capital susceptible d’avoir une incidence significative sur l’évaluation de son actif et passif,
sa situation financière ou ses résultats
Les informations relatives aux filiales de la Société sont indiquées au paragraphe 6.2 ci-après.
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5.7.4 Impacts environnementaux des investissements réalisés par la Société
Les activités de recherche et développement ne comprennent ni production industrielle ni distribution et par conséquent les seules
immobilisations corporelles sont celles relatives avec l’équipement des laboratoires. A ce titre, la Société n’utilise que peu de matières
premières et son activité n’induit pas de rejets significatifs dans l’environnement ou de gaz à effet de serre.
Par ailleurs, tous les déchets résultant des expérimentations réalisées par les salariés sont traités conformément à la réglementation
en vigueur.
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6 Structure organisationnelle
6.1 Présentation générale de la Société
A la date d’enregistrement du présent Document d’Enregistrement Universel, l’organigramme juridique du Groupe est le suivant :
OSE IMMUNOTHERAPEUTICS
100 %
100 %
OSE Pharma International
(OPI)
OSE Immunotherapeutics
Inc.
6.2 Filiales et participations
OPI
Depuis le 25 mars 2014, la Société détient l’intégralité du capital et des droits de vote de la Société OSE Pharma International, Société
anonyme dont le siège social est situé en Suisse (dénommée OPI SA).
OPI au capital social de 100.000 francs suisses, a été créée en février 2012 et a pour objet social l’acquisition, la détention,
l’exploitation, la valorisation et la commercialisation de droits de propriété intellectuelle dans le domaine de la biotechnologie ; la
recherche et le développement de produits et traitements issus de ces droits, la conduite d’études et essais cliniques, la concession
de licences ; l’identification et la mise en relation de partenaires et d’investisseurs scientifiques, financiers, industriels et
gouvernementaux ; la participation à des entreprises actives dans le même secteur (dans le respect de la LFAIE).
Son principal actif est les droits mondiaux relatifs à la composition de peptides. Elle ne compte aucun salarié.
Les contrats existants entre OSE Immunotherapeutics et OPI sont le contrat de licence européenne du projet OSE-2101 signé en juillet
2012 et le contrat d’achat d’OPI à ses actionnaires le 25 mars 2014.
Le contrat de licence Europe est maintenu car la propriété intellectuelle est détenue par la société OPI. La Société envisage, dans le
cadre de ses relations intra- groupe, d’étendre ce contrat de licence aux autres territoires hors Europe. L’intérêt du maintien du
contrat de licence est d’assurer le financement de la propriété industrielle au travers de la filiale OPI et de financer via ces paiements,
les engagements pris par OPI vis-à-vis du groupe pharmaceutique Takeda. En effet la Société s’est engagée à verser auprès de Takeda,
un complément de prix lors de l’enregistrement de son produit aux Etats-Unis et en Europe, puis des royautés sur les ventes futures,
limitées à un seul chiffre (voir section 20).
OSE IMMUNOTHERAPEUTICS INC.
Le Conseil d’Administration a autorisé, le 28 mars 2017, la création d’une filiale aux Etats-Unis détenue à 100% par la Société, afin de
servir de point d’appui dans le cadre d’une collaboration scientifique internationale. Une présence sur le sol américain se justifie
également compte tenu des développements actuels et futurs de Tedopi® aux Etats-Unis (recrutement, partenariat, licence, etc.).
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7 Examen de la situation financière et résultat
Le chapitre 7 est consacré à la présentation des résultats et de la situation financière de la Société pour les exercices clos le 31
décembre 2020 et le 31 décembre 2021. Les comptes de la Société ont été préparés conformément aux normes comptables IFRS
actuellement en vigueur.
Le lecteur est invité à lire le présent chapitre au regard de l’ensemble du Document d’Enregistrement Universel. Il est en particulier
invité à prendre connaissance du descriptif de l’activité de la Société exposé au chapitre 5 du présent Document d’Enregistrement
Universel.
La présentation et l'analyse qui suivent doivent être lues au regard de l'ensemble du présent Document d’Enregistrement Universel
et notamment des comptes annuels consolidés de la Société pour les exercices clos le 31 décembre 2020 et 2021 figurant au
paragraphe 18.1 du présent Document d’Enregistrement Universel.
7.1 Situation financière
ACTIF
Note
31/12/2021
31/12/2020
ACTIFS NON COURANTS
Immobilisations incorporelles
Immobilisations corporelles
Droits d'utilisation
1.1
1.2
51 122
926
52 600
947
4 513
936
2 848
581
1.3
Actifs financiers
1.4
Actifs d'impôts différés
173
165
10.1
TOTAL ACTIFS NON COURANTS
57 670
57 141
ACTIFS COURANTS
Créances clients et comptes rattachés
Autres actifs courants
2.2
2.3
2.1
772
9 854
1 074
9 390
Trésorerie et équivalent de trésorerie
33 579
44 206
101 876
29 368
39 832
96 973
TOTAL ACTIFS COURANTS
TOTAL ACTIF
Page 129 / 370
PASSIF
31/12/2021
31/12/2020
CAPITAUX PROPRES
Capital social
3 705
3 597
4.1
4.1
4.4
65 605
(160)
65 449
(93)
Primes d'émission
Titres en auto-contrôle
Réserves et report à nouveau
Résultat consolidé
(4 411)
(16 850)
47 890
8 966
(16 555)
61 364
TOTAL CAPITAUX PROPRES CONSOLIDES
PASSIFS NON COURANTS
Dettes financières - part non courante
Dettes locatives long terme
Passifs d’impôts différés
30 801
3 965
16 552
2 318
5
5
1 748
2 080
10.2
7
Provisions non courantes
710
531
TOTAL PASSIFS NON COURANTS
37 224
21 481
PASSIFS COURANTS
1 611
756
50
594
Dettes financières - part courante
Dettes locatives court terme
Fournisseurs et comptes rattachés
Passifs d'impôts exigibles
Dettes fiscales et sociales
Autres dettes
5
5
9 607
14
10 286
2
6.1
6.2
6.2
6.3
3 724
1 050
16 761
101 876
2 108
1 088
14 128
96 973
TOTAL PASSIFS COURANTS
TOTAL CAPITAUX PROPRES ET PASSIF
7.2 Résultat d’exploitation
7.2.1 Principaux facteurs ayant une incidence sur le revenu d’exploitation
En date du 3 avril 2018, la Société a conclu avec Boehringer Ingelheim International GmbH, laboratoire pharmaceutique international
indépendant, un accord mondial de collaboration et de licence exclusive pour développer OSE-172. Selon les termes de l’accord, OSE
Immunotherapeutics accorde à Boehringer Ingelheim International GmbH la licence sur les droits exclusifs mondiaux pour le
développement, l’enregistrement et la commercialisation de son produit OSE-172. En contrepartie, OSE Immunotherapeutics pourra
bénéficier de flux de trésorerie pour un montant total pouvant atteindre 1,1 milliard d’euros (hors royalties) dont un paiement de 15
millions d’euros à la signature (l’upfront a bien été versé en totalité au cours de l’exercice 2018), un paiement de 15 millions d’euros
au démarrage d’un essai de phase 1 (le milestone a été atteint en 2019), un paiement de 8 millions d’euros au 1er patient inclus dans
la phase d’expansoin de l’étude de phase 1 en cours (milestone atteint en 2021) et des paiements de milestones tout au long des
différentes étapes de développement clinique et enfin des milestones liés aux objectifs de vente. De plus les frais de developement
supporté par la société sont refacturés à BI.
Compte tenu des méthodes comptables utilisées pour la reconnaissance du chiffre d’affaires, ceci a permis à la Société de reconnaître
11 millions d’euros de chiffre d’affaires au titre de l’exercice 2021.
En décembre 2016, la Société a signé une option de licence mondiale avec Servier, société pharmaceutique internationale
indépendante, pour développer et commercialiser OSE-127/S95011, un antagoniste du récepteur à l’interleukine-7. Selon les termes
de l’accord, OSE Immunotherapeutics a accordé à Servier une option de licence sur les droits exclusifs mondiaux pour le
développement et la commercialisation du produit. L’accord porte sur un montant total pouvant atteindre 272 millions d’euros dont
un paiement de 10,25 millions d’euros à la signature de cette option et un paiement de 30 millions d’euros à l’exercice d’une option
de licence en 2 étapes. La première étape ayant été atteinte avec le démarrage de la phase 1, la Société a perçu 10 millions d’euros
en 2019. En mars 2020, OSE Immunotherapeutics et Servier ont signé un avenant portant sur les modalités d’exercice potentiel de
Page 130 / 370
l’option de licence en modifiant l’étape 2 de cette option. Dans ce cadre, OSE Immunotherapeutics a reçu de Servier un paiement
d’étape de 5 millions d’euros à l’inclusion du premier patient dans l’étude clinique de phase 2 dans le syndrome de Sjögren au cours
de l’année 2021 , et pourrait recevoir un paiement supplémentaire de 15 millions d’euros à l’exercice de l’option à la finalisation des
deux études de phase 2 prévues, et en priorité celle de l’étude dans le syndrome de Sjögren sous la promotion de Servier, l’autre
étude étant menée depuis décembre 2020 dans la rectocolite hémorragique sous la promotion d’OSE Immunotherapeutics (l’accord
initial prévoyant le versement total de 20 millions d’euros à l’issue d’une Phase 2)..
Les paiements ultérieurs seront liés à des étapes de développement clinique, à l’enregistrement dans plusieurs indications, puis à
des étapes de ventes avec des redevances à deux chiffres.
Compte tenu des méthodes comptables utilisées pour la reconnaissance du chiffre d’affaires, ceci a permis à la Société de reconnaître
6 millions d’euros de chiffre d’affaires au titre de l’exercice 2021.
En avril 2021, la Société a signé avec Veloxis Pharmaceuticals Inc., filiale de Asahi Kasei, un accord de licence mondial qui octroie à
Veloxis Pharmaceuticals Inc. les droits mondiaux pour développer, fabriquer, enregistrer et commercialiser FR104, un fragment
d’anticorps monoclonal antagoniste de CD28, dans toutes les indications de transplantation. Selon cet accord, la Société recevra de
Veloxis jusqu’à 315 millions d’euros en paiements d’étapes potentiels dont un paiement de 7 millions d’euros dû à la signature, des
paiements d’étapes liés au développement, à l’enregistrement et à la commercialisation du produit ainsi que des redevances
échelonnées sur les futures ventes potentielles. Veloxis prend en charge tous les coûts de production, de développement et de
commercialisation de FR104 dans les indications de transplantation. Par ailleurs, la Société a vendu du produit à Veloxis
Pharmaceuticals pour leur permettre de réaliser leur étude clinique.
Compte tenu des méthodes comptables utilisées pour la reconnaissance du chiffre d’affaires, ceci a permis à la Société de reconnaître
9 millions d’euros de chiffre d’affaires au titre de l’exercice 2021.
Le développement des produits OSE-127/S95011 et BI 765063 (OSE-172) s’est poursuivi au stade clinique avec notamment la
production des lots GMP et la réalisation des phases cliniques 1, la poursuite de la phase clinique 2 pour OSE-127/S95011.
7.2.2 Explication des changements importants du chiffre d’affaires ou produit nets Etats financiers
annuels comparés
7.2.2.1 Chiffres comparés des comptes d’exploitation consolidés au 31 décembre 2020 et 2021
2021
2020
Comptes annuels (en k€)
12 mois
12 mois
Produits de l’activité
26 306
26 306
0
10 432
10 418
13
dont Chiffre d'affaires
dont Autres produits de l’activité
Frais de recherche et développement
Frais généraux
-30 407
-8 751
-3 773
-16 625
267
-22 355
-4 783
-2 283
-18 989
31
Charges liées aux paiements en actions
Résultat opérationnel
Produits financiers
Autres charges financières
Résultat avant impôts sur le résultat
Impôt sur le Résultat
-856
-288
-17 213
364
-19 246
2 692
Résultat net consolidé
-16 850
-16 555
Page 131 / 370
7.2.2.2 Produits de l’activité
Le chiffre d’affaires est de 26 306 milliers d’euros et est composé de :
-
4 023 milliers d’euros liés à la refacturation de frais dans le cadre de l’accord signé avec Boehringer Ingelheim (BI) et 7 330
milliers d’euros liés au milestones perçu
-
5 000 milliers d’euros correspondant à la reconnaissance en chiffre d’affaires du milestone relatif au 1er patient de l’étude
de phase 1 en Sjogren, dans le cadre de la signature de l’avenant signé avec Servier en mars 2020 et 1 047 milliers d’euros
liés à la refacturation d’une partie des frais de propriété intellectuelle et de coûts de CMC.
-
6 620 milliers d’euros d’Upfront faisant suite à la signature du contrat de licence avec Veloxis le 24 avril 2021 et 2 287
milliers d’euros liés à la vente de réactifs et la refacturation de propriété intellectuelle.
Le chiffre d’affaires de la société est directement correlé avec la signature de contrats de licence et le franchissement d’étapes clés.
Ainsi, en 2021, le chiffre d’affaires est principalement expliqué par les contrats de partenariat signés avec les laboratoires Servier,
Boehringer Ingelheim et Veloxis.
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8 Trésorerie et capitaux
8.1 Informations sur les capitaux de l'Emetteur
Depuis 2012, la Société a été financée par augmentations de capital, par emprunts et par des avances remboursables. Le tableau ci-
dessous récapitule l’ensemble de ces sources de financements.
Sources de financements - en k€
Augmentation de capital en 2012
Augmentation de capital en 2013
Augmentation de capital en 2014
Augmentation de capital en 2015
Augmentation de capital en 2016
Augmentation de capital en 2017
Augmentation de capital en 2018
Augmentation de capital en 2019
Augmentation de capital en 2020 (1)
Augmentation de capital en 2021 (2)
527
0
3 148
19 304
852
17
23
0
17 427
265
Sous - total levées de fonds*
41 563
Emprunt P2RI
1 500
7 008
PGE
BEI
10 000
18 460
Sous-total emprunts
Avances remboursables OSEO
Avance remboursable BPI France
330
100
Avance remboursable BPI France EFFI-CLIN
Avance remboursable BPI France EFFIMab
6 044
4 474
908
Avance remboursable BPI PSPC
2 999
Avance remboursable BPI Capacity Building
14 855
Sous-total avances remboursables
Total des sources de financements
74 926
*Ces montants ont été retraités des frais d’augmentation de capital
(1) En 2020, la Société a réalisé une augmentation de capital avec suppression du droit préférentiel de souscription par un
placement privé auprès de 25 investisseurs qualifiés français et internationaux, dont une large majorité de nouveaux
actionnaires, et par la construction accélérée d'un livre d'ordres, pour un montant brut de 18,6 millions d'euros.
(2) En 2021, la Société a reçu des demandes d’exercice de 42 000 BSA 2017 donnant droit à 42.000 actions, entrainant une
augmentation de capital d’un montant nominal total de 8.400 euros, ainsi qu’une demande d’exercice de 10 000 BSPCE
donnant droit à 10 000 actions, entrainant une augmentation de capital d’un montant nominal total de 2.000 euros. Le lecteur
est invité à se reporter aux sections 18.1.4.3.1 du présent Document d’Enregistrement Universel pour plus de détails sur ces
exercices.
Les données contenues dans le tableau ci-dessous sont issues des comptes consolidés au 31 décembre 2021 et 2020 en normes IFRS.
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En k€
31/12/2021
47 890
31/12/2020
61 364
Capitaux Propres consolidés
Emprunts et dettes financières
32 412
33 579
-1 167
16 601
29 368
-12 767
Trésorerie et équivalents de trésorerie
Endettement (Trésorerie) - Position nette
La trésorerie d’un montant de 33 579 k€ est sur des comptes de dépôt à terme à hauteur de 11 014 k€.
8.2 Flux de trésorerie
Tableau de flux de trésorerie
En mi l l i ers d' euros
Note
2021
2020
Résultat net consolidé
-16 850
-16 555
+/-
+/-
+/-
+/-
+/-
Dotations nettes auxamortissements
1.2
7
1 970
78
273
151
Dotations provisions retraites
Dotations provisions litiges
289
0
Dotations auxamortissements sur droits d'utilisation
Charges et produits calculés liés auxstock-options et assimilés
1.3
8.4
687
457
(1)
2 944
-10 881
1 787
-13 888
Capacité d'autofinancement après coût de l'endettement financier net et impôt
+
Coût de l'endettement financier net
5
634
-364
273
-2 692
+/-
Charge d'impôt (y compris impôts différés)
10.3
Capacité d'autofinancement avant coût de l'endettement financier net et impôt (A)
-10 612
-16 306
-
-
Impôts versés
0
-332
-50
0
Variation créances /dette d'impôts
+/-
Variation du B.F.R.
(2)
1 025
-9 919
-3 193
-19 550
FLUX NET DETRESORERIEGENEREPAR L'ACTIVITE ( D )
-
+
Acquisitions d'immobilisations corporelles et incorporelles
Encaissements liés auxcessions de droits d'utilisations
Variation des immobilisations financières
1.2
5
-472
0
-210
0
+/-
-355
-294
FLUX NET DETRESORERIELIEAUX OPERATIONS D'INVESTISSEMENT ( E)
-827
-504
+
+/-
+
Augmentation de capital (incluant la prime d'émission)
Frais augmentation de capital
4.1
4.1
5
265
0
18 630
-1 203
6 960
-325
Encaissements liés auxnouveauxemprunts
Remboursements d'emprunts
15 281
-40
-
5
-
Variation nette de la dette locative
(3)
5
-549
-482
FLUX NET DETRESORERIELIEAUX OPERATIONS DEFINANCEMENT ( F )
14 957
23 580
+/-
Incidence des variations des cours des devises ( G)
0
0
VARIATION DELA TRESORERIENETTE H = ( D + E+ F + G )
TRESORERIE D'OUVERTURE ( I )
4 211
29 368
33 579
3 526
25 842
29 368
2.1
2.1
TRESORERIE DE CLOTURE ( J )
(4)
(1) 2 944 milliers d’euros de charges d’évaluation des actions gratuites et BSPCE attribuées au 31 décembre 2021.
(2) La variation du BFR s’explique principalement comme suit :
- diminution des créances clients pour 302 milliers d’euros
- augmentation des autres actifs courants pour 464 milliers d’euros
- diminution des dettes fournisseurs pour 679 milliers d’euros
- augmentation des dettes fiscales et sociales pour 1 616 milliers d’euros
- diminution des autres dettes pour 38 milliers d’euros
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(3) Cette ligne est liée à l’application de IFRS 16 et correspond au remboursement des dettes locatives pour 549 milliers
d’euros.
(4) Dont 1 millier d’euros de CCB
8.3 Besoins de financement et structure de financement
8.3.1 Besoins en financement
Suite à la crise de la Covid-19, et la guerre entre la Russie et l’Ukraine, la Société a mis à jour ses projections de besoin en fonds de
roulement.
Même si le niveau de trésorerie est suffisamment solide pour que la Société traverse la crise, la Société se doit d’anticiper tout retard
de développement de ses produits, qui induirait un décalage dans le temps des rentrées d’argent attendues.
Ainsi, la Société évalue différentes possibilités afin de renforcer potentiellement son financement dans les mois qui viennent. Le
lecteur est invité à se reporter à la section 3.5.1 du présent Document d’Enregistrement Universel.
Page 135 / 370
Structure du financement
Intérêts
financiers au
31/12/2021
Autres
opérations *
En milliers d'euros
31/12/2020 Augmentation Diminution
31/12/2021
Avance BPI EFFIMAB
Avance BPI EFFICLIN
3 290
6 302
1 398
162
4 688
6 464
(73)
(162)
Avance BPI EFFIDEM
Prêt Garanti par l'Etat
Avance BPI COVEPIT
6 960
48
911
(1 077)
5 932
911
(3)
(9)
Avance BPI CAPACITY / COVEPIT 2
EMPRUNT BEI
EMPRUNT BEI - Composante BSA
Dettes financières non courantes
3 008
5 810
4 191
15 528
3 008
5 810
3 989
30 801
(202)
(1 278)
202
(45)
16 552
Bail Nantes Lot 1
Bail Nantes Lot 2
Bail Nantes Lot 3
228
114
(104)
(35)
(30)
124
78
69
99
Bail Paris Suffren Lot 1
Bail Paris Suffren Lot 2
Bail Place de Catalogne
Leasing Cytometre
793
1 015
(793)
(1 015)
(0)
3 761
(165)
(69)
3 595
98
168
Dettes locatives non courantes
2 318
3 859
(1 808)
(404)
3 965
Avance BPI EFFIMAB
Avance BPI EFFICLIN
Avance BPI EFFIDEM
Prêt Garanti par l'Etat
Avance BPI COVEPIT
38
11
(38)
(17)
0
(2)
(63)
22
1 077
1 093
Avance BPI CAPACITY / COVEPIT 2
EMPRUNT BEI
Comptes bancaires créditeurs
Dettes financières courantes
517
517
1
1 611
(517)
1
50
0
(55)
539
1 077
(582)
Bail Nantes Lot 1
Bail Nantes Lot 2
Bail Nantes Lot 3
Bail Paris Suffren Lot 1
Bail Paris Suffren Lot 2
Bail Place de Catalogne
Leasing Cytometre
Dettes locatives courantes
117
40
(104)
(34)
(27)
(166)
(182)
19
104
35
30
117
42
32
(6)
(3)
(2)
27
29
176
182
10
1
291
165
69
404
476
79
756
(19)
(4)
(7)
78
594
(68)
(561)
320
Total dettes financières
19 513
20 246
(2 424)
(202)
37 133
(634)
* Cette colonne comprend la ventilation courant/non courant de l’année.
Dettes financières non courantes
Les dettes financières non courantes sont les suivantes :
AVANCE REMBOURSABLE BPIFRANCE DE 100 000 € TRANSMISE LORS DE LA FUSION
En septembre 2014, le Groupe avait également obtenu de la part de la Bpifrance une avance remboursable ne portant pas intérêt,
d’un montant maximum de 100 milliers d’euros, dans le cadre du projet OSE 172 (Ex EFFI-DEM) : Faisabilité d’anticorps monoclonaux
immunomodulateurs pour le traitement des cancers.
Les versements de la Bpifrance se sont échelonnés entre la signature du contrat et la fin du projet, soit :
Un premier versement de 80 000 euros postérieurement à la signature du contrat (reçu le 23 décembre 2014),
Un deuxième versement de 20 000 euros encaissé le 2 décembre 2015, qui solde les montants à percevoir au titre de cette avance.
Page 136 / 370
Suite au succès technique du projet, le remboursement de cette aide débutera selon les modalités suivantes :
-
-
-
20 000 euros le 30 septembre 2018,
40 000 euros le 30 septembre 2019,
40 000 euros le 30 septembre 2020 qui a fait l’objet d’un décalage de remboursement de 6 mois dans le contexte de
pandémie Covid-19.
La juste valeur de cette avance a été déterminée sur la base d’un taux d’intérêt de marché . La différence entre le montant de l’avance
au coût historique et celui de l’avance actualisée au taux de marché est reconnue en diminution des Frais de recherche et
développement, au fur et à mesure des coûts engagés sur les programmes de recherches concernés.
Au 31 décembre 2021, cet emprunt a été intégralement remboursé.
AVANCE REMBOURSABLE BPIFRANCE PROJET EFFIMAB
Le 19 juin 2017, la Société a obtenu de la part de la BPIFrance, le premier versement d’une avance remboursable relatif au projet
EFFIMab pour 2 328 milliers euros.
A l’origine, cette avance portant intérêts (taux d’intérêt 1,66% selon contrat) était d’un montant maximum de 3 609 milliers d’euros
versés en cas de franchissement de 3 étapes clés (EC) dans un délai de réalisation de 72 mois.
Le remboursement théorique en cas de succès de toutes les étapes devait se faire par échéance annuelle à partir du 30/06/2021 et
a été calculé sur la base des 3 609 milliers euros théoriques rapportés à un taux d’actualisation contractuel de 1,66 % soit un montant
forfaitaire de 4 100 milliers euros dont 490 595 euros d’intérêts. L’échéancier de remboursement s’étalait sur une période comprise
entre le 30 juin 2021 et le 30 juin 2025 pour 4 100 milliers d’euros.
Suite à l’avenant n°2, signé le 28 décembre 2018, cette avance portant intérêts était alors d’un montant maximum de 3 991 milliers
d’euros versés en cas de franchissement de 4 étapes clés dans un délai de réalisation de 115 mois, l’échéancier de remboursement
s’étalant sur une période comprise entre le 31 décembre 2024 et le 31 décembre 2028.
Dans le cadre de l’atteinte de l’étape EC3, une partie de l’avance a été perçue pour 2 328 milliers euros conformément à l’avenant
du contrat initial.
Dans le cadre de l’atteinte de l’étape EC4, la société a obtenu le versement d’avance remboursable pour 820 milliers euros le 10 avril
2019.
Suite à l’avenant n°3, signé en octobre 2020, cette avance portant intérêts a été modifée et portée à un montant maximum de 5 264
milliers d’euros versés en cas de franchissement de 6 étapes clés dans un délai de réalisation de 122 mois.
Dans le cadre de l’atteinte de l’étape EC5, la société a obtenu le versement d’avance remboursable pour 1 325 milliers euros sur le
premier trimestre 2021.
Le remboursement théorique en cas de succès de toutes les étapes est maintenant d’un montant forfaitaire de 6 198 milliers euros
qui se fera par échéance annuelle à partir du 30 septembre 2025 et qui a été calculé sur la base des 5 264 milliers euros théoriques
à recevoir.
L’échéancier de remboursement s’étale sur une période comprise entre le 30 septembre 2025 et le 30 septembre 2030.
AVANCE REMBOURSABLE BPIFRANCE PROJET EFFICLIN
Le 18 décembre 2017, la Société a obtenu de la part de la BPI France, le premier versement d’une avance remboursable relatif au
projet EFFI-CLIN pour 1 236 milliers euros. Cette avance portant intérêts (taux d’actualisation 0,90% selon contrat) est d’un montant
maximum de 8 106 milliers euros versés en cas de succès en 4 étapes dans un délai de réalisation de 60 mois.
Page 137 / 370
Le remboursement théorique en cas de succès de toutes les étapes se fait par échéance annuelle à partir du 30/06/2024 et a été
calculé sur la base des 8 106 milliers euros théoriques rapportés à un taux d’actualisation contractuel de 0,90 % soit un montant
forfaitaire de 8 593 milliers euros dont 487 milliers euros d’intérêts.
Dans le cadre de l’initialisation de cette étude, une partie de l’avance a été perçue pour 1 236 milliers euros.
Dans le cadre de l’atteinte de l’étape EC1, la Société a obtenu le versement d’avance remboursable pour 4 808 milliers euros le 18
septembre 2019.
En cas de succès du programme pour la Société, le remboursement de ce 1er versement s’étalera sur une période comprise entre le
30 juin 2024 et le 31 mars 2028.
PRÊT GARANTI PAR L’ÉTAT
Pour faire face aux conséquences financières de la pandémie Covid-19, un Prêt Garanti par l'Etat a été octroyé le 5 mai 2020 pour un
montant total de 6 960 milliers d’euros réparti entre 3 banques (CIC, CM et BNP).
Ces prêts répondent aux conditions fixées par la loi n°2020-289 du 23 mars 2020 de finances rectificative pour 2020 et au cahier des
charges définies par l'arrêté du 23 mars 2020 accordant la garantie de l'Etat aux établissements de crédit et société financières en
application de ladite loi.
Ce financement est un prêt de trésorerie d'un an immédiatement mis à disposition de l'emprunteur pour l'intégralité de son montant
à la date du déblocage des fonds sur son compte-courant. Le remboursement du capital et le paiement des intérêts et des accessoires
interviendra en une fois à la date d'échéance annuelle du crédit, avec la possibilité pour l'emprunteur de demander le
rééchelonnement des sommes dues à l'échéance sur une période supplémentaire de 4 ans. La direction a levé l’option lui permettant
de rembourser ce prêt à échéance 5 ans.
Les avenants d’amortissements optionnel aux Prêts Garanti par l’Etat correspondant aux levées d’option étalant le remboursement
sur 5 ans ont été signées fin mars 2021.
Les sommes reçues et conditions se présentent selon les modalités suivantes :
•
Crédit Mutuel = 2 300 000 euros reçus le 06/05/2020 à échéance le 06/05/2026. 48 mensualités avec une première
échéance le 05/06/2022 et une dernière échéance le 05/05/2026. (Taux fixe : 0,70 % / TEG : 1,39 % par an).
•
BNP = 2 300 000 euros reçus le 06/05/2020 à échéance le 06/05/2026. 48 mensualités avec une première échéance le
05/06/2022 et une dernière échéance le 05/05/2026. (Taux fixe : 0,75 % / TEG : 1,44 % par an). Une commission complémentaire a
été comptabilisée en date du 30/07/2021 pour 48 489 euros. La somme total due à la clôture s’élève donc à 2 348 489 euros.
•
CIC = 2 360 000 euros reçus le 18/05/2020 à échéance le 18/05/2026. 48 mensualités avec une première échéance le
15/06/2022 et une dernière échéance le 15/05/2026. (Taux fixe : 0,70 % / TEG : 1,39 % par an).
EMPRUNT BEI
Début juillet 2021, la Société a reçu le versement de 10 M€ au titre de la première tranche du prêt accordé par la Banque Européenne
d’Investissement (BEI) le 12 février 2021.
Ce type de financement, accordé par la BEI, et bénéficiant d’une garantie de la Commission européenne dans le cadre du Fonds
Européen pour les Investissements Stratégiques (dit « Plan Juncker »), vise à soutenir des projets de recherche et d’innovation
développés par des entreprises à fort potentiel de croissance.
Cette première tranche porte un intérêt fixe annuel de 5 % payé annuellement, sur une maturité de cinq ans (chaque tirage est traité
séparément en termes de maturité). Le remboursement de chaque tranche se fera donc à l'issue d'une période de cinq ans après la
date de décaissement de ladite tranche.
En garantie de ce financement, OSE Immunotherapeutics a consenti à la BEI une cession de créances professionnelles portant sur les
créances existantes et futures des revenus issus du développement ou de la commercialisation de son pipeline de candidat-
médicament à encaisser auprès de ses partenaires pharmaceutiques (Servier et Boerhinger Ingelheim).
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Outre des restrictions usuelles en pareil cas (restrictions à la cession d’actifs, clause de maintien des dirigeants clés), le contrat ne
contient pas de covenant financier ni de restriction en termes de gestion et développement.
La première tranche est accompagnée de l’émission de bons de souscription d’actions (BSA) au profit de la BEI ouvrant droit, en cas
d’exercice, à la souscription de 850.000 actions de la Société (soit 4,44 % du capital social sur une base non diluée). Les BSA ne font
pas l’objet d’une demande d’admission aux négociations sur un quelconque marché.
Compte tenu des caractéristiques du contrat d’emprunt, cet instrument financier est considéré comme un instrument hybride
constitué d'un hôte (dette) et de dérivés incorporés (BSA Call and Put)
-
La dette est évaluée selon la méthode du coût amorti incluant des frais d’émission correspondant à la juste valeur des BSA
(à la date d’émission) pour 4,19 millions d’euros.
Les BSA constituent des dérivés passifs à évaluer en juste valeur par résultat à chaque clôture (soit 201,6 milliers d’euros au
31/12/2021.
L’accord global de financement conclu avec la BEI comprend deux autres tranches de respectivement 10 millions d’euros et cinq
millions d’euros. La deuxième tranche (10 millions d’euros) est conditionnée à l’émission de 550.000 BSA supplémentaires par la
Société. La tranche étant exerçable à la main de la Société et sous condition de la réalisation de l’atteinte de milestones scientifiques
liés à plusieurs de ses programmes de recherches cliniques.
Le prix de souscription de ces 550.000 BSA liés à la deuxième tranche (si elle était exercée) sera de 0,01 euro par BSA. Chaque BSA
donnera le droit de souscrire à une action nouvelle d’une valeur nominale de 0,20 euro chacune, portant jouissance courante à
compter de leur livraison, à un prix égal à la moyenne des cours pondérée par les volumes des trois (3) dernières séances de bourse
précédant la fixation du prix de l’émission diminuée d’une décote de 2,5%.
Le lecteur est invité à se référer à la note 5 de la partie 18 relatives aux Etats Financiers consolidés.
8.3.1.1. Dettes de location et crédit-bail
OSE reconnu au bilan une dette au titre des loyers futurs et un actif au titre du droit d’utilisation pour les contrats de location simple.
La société a identifié 2 nouveaux contrats de location (rentrant dans le champ d’application de la norme) sur l’exercice 2021 dont les
caractéristiques sont les suivantes :
-
-
Un contrat relatif à des biens immobiliers en France (lot 3 Nantes). Le taux d'endettement marginal retenu est de 2 %.
Un contrat relatif à des biens immobiliers en France (Paris Place de Catalogne). Le taux d'endettement marginal retenu est
de 1,42 %.
La résiliation des baux commerciaux relatifs aux bureaux situés à Paris (lot 1 et lot 2) a constitué une modification de contrat et
entrainé un ajustement des droits d’utilisation pour respectivement 792 milliers d’euros et 1 036 milliers d’euros. Par ailleurs, une
dépréciation de 11 milliers d’euros a été constatée sur le droit d’utilisation relatif au lot 1 dans le cadre du déménagement effectif
au 31 décembre 2021.
8.4 Restriction à l’utilisation des capitaux ayant influé sensiblement ou pouvant
influer sensiblement, de manière directe ou indirecte, sur les activités de
l’émetteur
Néant.
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8.5 Sources de financement attendues
La Société envisage principalement la signature d’accords et licences pour certains de ses produits et des aides publiques
supplémentaires sur ses programmes.
Avec 33,6 millions d’euros en trésorerie et équivalents de trésorerie au 31 décembre 2021 (sans compter 4.3 millions d’euros de CIR
2021), la Société estime avoir les ressources nécessaires pour financer la continuation de ses programmes cliniques et précliniques
pendant, au moins, les 12 prochains mois suivant la parution des comptes de l’exercice clos le 31 décembre 2021.
Par ailleurs, la Société a les fonds nécessaires au financement des investissements prévus en 2022, qui représentent à ce jour 200
milliers d’euros environ.
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9 Environnement réglementaire
La description des risques liés à l’environnement règlementaire de la Société est disponible aux paragraphes 3.1 (développements
pré-cliniques et cliniques de candidats-médicaments) et 3.3 (commercialisation de médicaments).
9.1 Introduction
Les travaux de recherche et de développement, les études précliniques, les études cliniques, les installations, ainsi que la fabrication
et la commercialisation de nos candidat-médicaments sont et continueront à être soumis à des dispositions législatives et
règlementaires complexes, définies par diverses autorités publiques en France, en Europe, aux États-Unis et dans d’autres pays du
monde.
L’Agence Européenne des Médicaments (« EMA »), la Food and Drug Administration aux États-Unis (« FDA »), l’Agence Nationale de
Sécurité du Médicament et des Produits de Santé (« ANSM ») en France et les autorités règlementaires équivalentes dans les autres
pays imposent des contraintes importantes en matière de développement (y compris essais cliniques), de fabrication et de
commercialisation de produits tels que ceux que la Société développe. En cas de non-respect de ces réglementations, les autorités
règlementaires peuvent infliger des amendes, saisir ou retirer du marché des produits ou encore suspendre partiellement ou
totalement leur production. Elles peuvent également retirer des autorisations de mise sur le marché accordées antérieurement ou
refuser les demandes d’autorisations que la Société dépose et engager des poursuites judiciaires. Ces contraintes règlementaires
sont importantes pour apprécier si un principe actif peut à terme devenir un médicament, ainsi que pour apprécier le temps et les
investissements nécessaires à un tel développement.
Bien qu’il existe des différences d’un pays à l’autre, le développement de produits thérapeutiques à usage humain doit respecter
certains prérequis règlementaires communs dans l’ensemble des pays développés.
Pour obtenir l’autorisation de mise sur le marché d’un produit, il faut généralement fournir des preuves de son efficacité et de son
innocuité, ainsi que des informations détaillées sur sa composition et son processus de fabrication. C’est dans ce cadre que sont
réalisés des tests de laboratoire, des développements pharmaceutiques, des études précliniques et des essais cliniques.
Le développement d’un nouveau médicament, depuis la recherche fondamentale jusqu’à sa mise sur le marché, comporte cinq
étapes :
-
-
-
-
-
Recherche
Etudes précliniques, développement pharmaceutique, fabrication
Essais cliniques chez l’homme
Autorisation de mise sur le marché (AMM)
Commercialisation
Les autorités réglementaires demandent un suivi après la mise sur le marché afin de continuer à contrôler les effets et l’innocuité
des produits autorisés (pharmacovigilance). Les autorités peuvent également demander des essais complémentaires de tolérance ou
d’efficacité après l’obtention de l’AMM sur des populations de patients particulières ou imposer de conditions susceptibles de limiter
le développement commercial de certains produits.
9.2 Etudes précliniques
Les études précliniques incluent les études pharmacologiques établissant son mécanisme d’action in vitro et in vivo, l’évaluation en
laboratoire de la qualité, de la pureté et de la stabilité du principe actif pharmaceutique et du produit formulé, ainsi que les études
d’évaluation de la tolérance (études toxicologiques), avant de pouvoir initier des essais cliniques chez l’homme. La conduite d’études
toxicologiques est soumise aux dispositions législatives et règlementaires, ainsi qu’aux bonnes pratiques de laboratoire (« BPL ») et
les études fabrication se font dans les bonnes pratiques de fabrication. (« BPF »). L’ensemble des résultats des essais précliniques et
les résultats de fabrication et de stabilité d’un produit, est soumis aux autorités règlementaires conjointement à la demande
d’initiation des essais cliniques.
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9.3 Conduite et réglementation des essais cliniques
-
PHASE 1 : le produit est administré afin de déterminer son profil de tolérance initial, d’identifier les effets secondaires et
d’évaluer la tolérance aux doses administrées, ainsi que sa répartition dans l’organisme et son impact sur le métabolisme. Les
promoteurs désignent parfois leurs essais Phase 1a ou Phase 1b. Les essais de Phase 1b visent généralement à confirmer le
dosage, la pharmacocinétique et la tolérance chez un plus grand nombre de patients que la Phase Ia. En oncologie, des
développements accélérés sont parfois observés, basés sur des essais de Phase I comportant des extensions de cohortes
pouvant parfois conduire à l’autorisation accélérée de mise sur le marché du médicament. Ceci est par exemple le cas de
molécules développées dans des maladies rares.
-
-
PHASE 2 : le produit est étudié dans une population limitée de patients afin d’obtenir des signes d’efficacité préliminaires et
de déterminer le niveau de dose optimal d’administration ainsi que de possibles effets secondaires et risques liés à la tolérance.
PHASE 3 : les essais de Phase 3 sont menés chez un grand nombre de patients porteurs d’une maladie ciblée pour comparer
le traitement à l’étude au traitement de référence afin de produire des données démontrant son efficacité relative et sa
tolérance.
-
PHASE 4 : des essais, parfois nommés essais de Phase 4, peuvent également être conduits après l’autorisation initiale de mise
sur le marché. Ces essais visent à obtenir plus d’information sur le traitement de patients dans l’indication thérapeutique ciblée.
Dans certains cas, l’organisme régulateur compétent peut exiger la réalisation d’un essai clinique de Phase IV en tant que
condition d’approbation.
Les essais cliniques peuvent être conduits en Europe, aux États-Unis ou dans le reste du monde à la condition d’avoir été autorisés
par les autorités règlementaires et les comités d’éthique indépendants de chacun de ces pays. En effet, les autorités règlementaires
peuvent s’opposer aux protocoles d’études cliniques proposés par les sociétés qui demandent à tester des produits, les suspendre
ou exiger des modifications importantes.
Les essais cliniques supposent d’administrer le médicament-candidat à des sujets humains sous la surveillance d’investigateurs
qualifiés, en conformité avec les Bonnes Pratiques Cliniques (BPC) définies par l’International Conference on Harmonisation of
Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH). Ces dernières exigent notamment que tous les
sujets de la recherche donnent leur consentement avisé par écrit pour participer à un essai clinique, quel qu’il soit. Les essais cliniques
sont réalisés selon des protocoles qui décrivent en détail, entre autres, les objectifs des essais, les paramètres à utiliser pour le
contrôle de la sécurité d’emploi et les critères d’évaluation de l’efficacité.
De plus, le règlement (UE) 2016/679 du Parlement européen et du Conseil du 27 avril 2016 relatif à la protection des personnes
physiques à l'égard du traitement des données à caractère personnel et à la libre circulation de ces données (RGPD), entré en vigueur
le 25 mai 2018, accroît sensiblement les droits des citoyens en leur donnant plus de maitrise sur leurs données personnelles. Le droit
national français a notamment été mis en conformité avec le RGPD par la mise à jour de la loi n° 78-17 du 6 janvier 1978 relative à
l’informatique, aux fichiers et aux libertés (loi n° 2018-493 du 20 juin 2018 et ordonnance de réécriture n°2018-1125 du 12 Décembre
2018).
Conformément à la loi Informatique et Libertés, les données personnelles recueillies dans le cadre de la conduite des essais cliniques
font l’objet d’une déclaration auprès de la Commission Nationale Informatique et Liberté (« CNIL »). Les patients ont un droit d’accès
et de rectification de ces données. Enfin, les patients doivent être régulièrement tenus informés de la conduite des essais cliniques
et des résultats globaux de la recherche.
La conduite des essais cliniques doit ainsi respecter une réglementation complexe tout au long des différentes phases du processus
qui repose sur le principe du consentement éclairé du patient à qui vont être administré(s) le(s) produit(s). Les informations relatives
à l’objectif, à la méthodologie et à la durée de la recherche, ainsi que les bénéfices attendus, les contraintes et les risques prévisibles
du fait de l’administration des produits communiqués sont résumées dans un document écrit remis au patient préalablement à sa
participation à la recherche.
9.3.1 L’autorisation d’essai clinique dans l’Union Européenne
Dans l’Union européenne, les textes régissant les essais cliniques sont actuellement fondés sur la Directive n° 2001/20/CE du 4 avril
2001, relative à l’application de bonnes pratiques cliniques dans la conduite d’essais cliniques de médicaments à usage humain, ce
en attendant que soit applicable le Règlement (UE) n° 536/2014 du Parlement européen et du Conseil du 16 avril 2014 abrogeant la
Directive 2001/20/CE. Chaque État membre a dû transposer cette directive dans son droit national.
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En France, il s’agit de la loi n° 2004-806 du 9 août 2004 relative à la politique de santé publique et du décret n° 2006-477 du 26 avril
2006 modifiant le titre du Code de la santé publique consacré aux recherches biomédicales, complétés par plusieurs arrêtés
ministériels du 24 mai 2006. Ainsi, un essai clinique interventionnel portant sur un médicament doit faire l’objet préalable d’un avis
favorable d’un Comité de Protection des Personnes (CPP) et d’une autorisation de l’ANSM.
Avis du Comité de Protection des Personnes : les trois types de recherches (i) recherche interventionnelle qui comporte une
intervention sur la personne non justifiée par sa prise en charge habituelle ; (ii) recherche interventionnelle qui ne comporte que des
risques et des contraintes minimes; (iii) recherche non interventionnelle) ne peuvent être mises en œuvre qu’après avis favorable du
CPP compétent.
En vertu de l’article L.1123-7 du CSP, le CPP compétent - sélectionné désormais de manière aléatoire en vertu de l’article L.1123-6
du CSP - doit notamment rendre son avis sur les conditions de validité de la recherche, tout particulièrement en ce qui concerne la
protection des participants, les informations qui leur sont communiquées et la procédure suivie pour obtenir leur consentement
éclairé, ainsi que la pertinence de la recherche, le caractère satisfaisant de l’évaluation des bénéfices et des risques attendus,
l’adéquation entre les objectifs poursuivis et les moyens mis en œuvre, les qualifications du ou des investigateurs, les montants et
les modalités d’indemnisation des participants et les modalités de recrutement des participants.
Autorisation de l'ANSM : après soumission du dossier complet de demande d’autorisation de l’essai, contenant un dossier
administratif, un dossier sur la recherche comportant notamment le protocole et la brochure pour l’investigateur et, le cas échéant,
un dossier technique relatif au produit, aux actes pratiqués et aux méthodes utilisées, ainsi que l’avis du comité d’éthique, l’ANSM
peut informer le promoteur qu’elle s’oppose à la mise en œuvre de la recherche ou lui demander toute information complémentaire
pour se prononcer sur sa demande. Celui-ci peut alors modifier le contenu de son projet de recherche et soumettre sa demande
modifiée ou complétée à l’ANSM ; procédure qui ne peut toutefois pas être suivie plus d’une fois. Si le promoteur ne modifie pas le
contenu de sa demande ou ne produit pas les éléments demandés dans les délais impartis, il est réputé avoir renoncé à sa demande.
D’une manière générale, l’Agence évalue l’efficacité et la qualité des produits utilisés au cours de la recherche, avec l’objectif de
s’assurer que la sécurité des personnes se prêtant à la recherche biomédicale est garantie. Le CPP rend son avis sur les conditions de
validité de la recherche, notamment sur la protection des participants, leur information et les modalités de recueil de leur
consentement éclairé, ainsi que la pertinence générale du projet, le caractère satisfaisant de l’évaluation des bénéfices et des risques
et l’adéquation entre les objectifs poursuivis et les moyens mis en œuvre. Depuis l’entrée en vigueur de la loi Jardé n°2012-300 du 5
mars 2012 relative aux recherches impliquant la personne humaine, modifiée par l’ordonnance n°2016-800 du 16 Juin 2016 et par la
parution du Décret n°2016-1537 du 16 novembre 2016, la compétence précédemment régionale des CPP est aujourd’hui nationale.
Le délai d’instruction de la demande d’autorisation auprès des autorités compétentes ne peut excéder 60 jours à compter de la
réception du dossier complet.
Conformément à l’article L. 1123-11 du CSP, en cas de risque pour la santé publique ou en cas d’absence de réponse du promoteur
ou si l’ANSM considère que les conditions dans lesquelles la recherche est menée ne correspondent plus à celles indiquées dans la
demande d’autorisation ou ne sont pas conformes aux dispositions du CSP, elle peut, à tout moment, demander que des
modifications soient apportées aux modalités de réalisation de la recherche, à tout document relatif à la recherche, ainsi que
suspendre ou interdire cette recherche.
La décision de l'ANSM du 24 novembre 2006 fixe les règles de bonnes pratiques cliniques (« BPC ») dans la conduite d’essais cliniques
portant sur des médicaments à usage humain, prévues à l’article L. 1121-3 du CSP. L’objectif des BPC consiste à garantir la fiabilité
des données issues des essais cliniques et la protection des participants à ces essais. Les BPC doivent s’appliquer à tous les essais
cliniques, notamment les études pharmacocinétiques, de biodisponibilité et de bioéquivalence menées chez des volontaires sains.
La réglementation européenne actuelle sur les essais cliniques de médicaments à usage humain est régie par le règlement (UE)
n°536/2014 du 16 avril 2014. Les points majeurs de ce règlement sont :
-
Le dépôt d’une demande d'autorisation unique via le portail associé à la base de données de l’UE, incluant une partie commune
évaluée conjointement par tous les participants membres de l’UE, et une partie nationale couvrant les aspects éthiques et
opérationnels de l’essai évalués par chaque membre de l’UE indépendamment. Une décision unique couvrant tous les aspects
de la demande est délivrée par chacun des États Membres concernés ;
-
Une transparence accrue en ce qui concerne les essais cliniques autorisés dans l’UE : la base de données de l’UE est une source
d’information publique, sans préjudice de la protection des données personnelles, de la protection des informations
commerciales confidentielles et de la protection de la communication confidentielle entre le pays membre et la supervision
des essais entre les États Membres. Pour les médicaments en cours de développement, l’information publique comprend
l’autorisation de l’essai clinique, les informations générales sur l’essai et un résumé des résultats finaux.
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En fonction des traitements de données à caractère personnel effectués lors des essais cliniques et la nature de ces essais, il pourrait
être nécessaire de procéder à des formalités auprès de la Commission Nationale de l’Informatique et des Libertés (« CNIL »). Le
promoteur de l’essai clinique pourrait être amené à effectuer un engagement de conformité avec l'une des méthodologies de
référence de la CNIL par le biais d'une procédure de notification simplifiée ou d'effectuer une demande d'autorisation le cas échéant.
Les patients disposent alors dans tous les cas d’un droit d’accès et de rectification de leurs données personnelles ainsi que de celui
de s'opposer à leur collecte/de retirer leur consentement conformément à la loi n° 78-17 du 6 janvier 1978, telle qu’amendée et le
RGPD. La Commission européenne a publié le 10 avril 2019 des questions/réponses sur l’interaction entre le règlement (UE) No
536/2014 du Parlement Européen et du Conseil du 16 avril 2014 relatif aux essais cliniques de médicaments à usage humain (le «
Règlement sur les essais cliniques ») et le RGPD, réalisées après consultation du Conseil européen sur la protection des données.
Elles portent sur les obligations générales mises en place par le Règlement sur les essais cliniques par rapport à celles du RGPD, la
responsabilité en ce qui concerne la détermination de la base légale concernant le traitement des données personnelles dans le
contexte d’un essai clinique, la base légale pour le traitement des données personnelles des sujets d’un essai clinique dans le
contexte de ces essais (utilisation primaire), la différence entre le consentement éclairé (Règlement sur les essais cliniques) et le
consentement au sens du RGPD, ou encore le sens des exigences du RGPD concernant l’information à fournir aux sujets d’essais
cliniques.
9.3.2 L’autorisation d’essai clinique aux Etats-Unis
Aux États-Unis, un essai clinique ne peut démarrer que s’il a obtenu une autorisation de la Food & Drug Administration (FDA) et d’un
comité d’éthique, l’Institutional Review Board (IRB). Une demande d’Investigational New Drug (IND) doit être déposée auprès de la
FDA et doit être acceptée pour qu’un essai clinique puisse démarrer chez l’homme. Cette demande comprend les données
scientifiques précoces du produit à l’étude, les données de fabrication, les données précliniques et les données cliniques (incluant le
protocole d’essai clinique). Sauf objection de la FDA, la demande d’IND est validée 30 jours après réception. À tout moment, la FDA
peut demander l’interruption d’un essai clinique envisagé ou en cours. Cette interruption temporaire est maintenue tant que la FDA
n’a pas obtenu les précisions qu’elle requiert. De plus, chaque comité d’éthique (IRB) ayant autorité sur un site investigateur peut
retarder, voire interrompre momentanément ou définitivement, un essai clinique s’il estime que la sécurité des patients n’est pas
assurée ou en cas de non-respect des dispositions règlementaires.
9.3.3 Publication des informations relatives aux essais cliniques
Aux États-Unis, les promoteurs d’essais cliniques de médicaments réglementés par la FDA doivent enregistrer et publier un certain
nombre d’informations relatives à l’essai clinique et à ses résultats, disponibles publiquement sur le site www.clinicaltrials.gov.
En Europe, les informations relatives à l’essai clinique ainsi que les résultats à la fin de l’étude sont rendus publiques pour les essais
de phase 2 à 4 ainsi que pour toute étude pédiatrique sur le site www.clinicaltrialsregister.eu.
9.4 Réglementation des autorisations de mise sur le marché
Pour être commercialisé, tout médicament doit faire l'objet d'une Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) délivrée par les
autorités compétentes européennes ou nationales (l’ANSM en France, l’EMA en Europe, la FDA aux Etats-Unis, etc.) après le dépôt
d’un dossier de demande d’AMM ou de NDA (New Drug Application) pour les Etats-Unis. Cette demande sera évaluée selon des
critères scientifiques de qualité, de sécurité et d'efficacité.
Le dossier d’AMM est rédigé sous un format standardisé, le format CTD (« Common Technical Document »), utilisé en Europe, aux
États-Unis et au Japon. Ce dossier est constitué d’informations détaillées et précises sur le produit, notamment sa composition, son
mécanisme d’action, les éléments de qualité associés, sa toxicité, son efficacité et son innocuité. Il décrit également le processus de
fabrication de la substance active, le processus de fabrication du produit fini, les études précliniques et cliniques.
En Europe, les demandes d’AMM peuvent être faites selon deux types de procédures : les procédures communautaires utilisées
lorsque le médicament est innovant ou destiné à plusieurs États membres de la Communauté européenne, et la procédure nationale
destinée aux médicaments qui ne sont pas commercialisés dans plus d'un Etat membre. Selon le type de procédure
communautaire, l’EMA ou la société choisit respectivement l’Etat rapporteur ou l’Etat référent.
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Il se peut qu'un médicament soit retiré du marché, soit directement par la société, soit à la demande des autorités de santé lorsque
apparaît un problème sérieux, notamment de sécurité ou de non-respect des règles de fabrication.
9.4.1 Procédures communautaires
L'accès au marché communautaire est, depuis le 1er janvier 1998, soumis soit à la procédure centralisée (définie dans le règlement
n°2309/93/CEE modifiée par le règlement n°726/2004/CEE), soit à la procédure de reconnaissance mutuelle (prévue dans la directive
2001/83/CE modifiée par la directive 2004/27/CE) et depuis octobre 2005 à la procédure décentralisée (prévue dans la directive
2004/27/CE).
-
LA PROCÉDURE CENTRALISÉE (obligatoire notamment pour les produits issus des biotechnologies, les produits nouveaux
développés dans le domaine du cancer, les médicaments ayant le statut de médicament orphelin) : un dossier unique de
demande d'enregistrement est soumis auprès de l’EMA. Le Comité des médicaments à usage humain (CHMP) de l’EMA
(composé d’un membre nommé par chaque État membre de l’Union européenne et pays de l’Espace économique européen,
et de cinq experts scientifiques) émet sa recommandation quant à l’approbation du médicament auprès de la Commission
européenne. Il revient ensuite à la Commission européenne de prendre une décision finale et de délivrer l’AMM, valable dans
l’ensemble de l’Union européenne. Le médicament peut alors être commercialisé dans tous les Etats membres de l'Union
européenne.
En cas d’octroi, l’AMM est valable pendant cinq ans, sans préjudice des paragraphes 4, 5 et 7 de l’article 14 de ce du règlement
(article 14). L’AMM peut être renouvelée au terme des cinq ans, sur la base d’une réévaluation du rapport bénéfice/risque
effectuée par l’autorité compétente. Une fois renouvelée, l’AMM est en principe valable pour une durée illimitée, sauf décision
contraire de la Commission liée à la pharmacovigilance (article 14).
En vertu de l’article 10 bis du Règlement 726/2004, après avoir délivré l’AMM, l’EMA peut ainsi imposer à son titulaire d’effectuer
(i) des études de sécurité post-autorisation s’il existe des craintes quant aux risques de sécurité posés par un médicament
autorisé et/ou (ii) des études d’efficacité postautorisation lorsque la compréhension de la maladie ou les méthodologies
cliniques indiquent que les évaluations d’efficacité antérieures pourraient devoir être revues de manière significative (article
10 bis).
-
LA PROCÉDURE DE RECONNAISSANCE MUTUELLE ET LA PROCÉDURE DECENTRALISÉE : elles permettent de faciliter
l’obtention d’AMM nationales harmonisées dans plusieurs états membres. Ces deux procédures sont fondées sur la
reconnaissance, par les autorités nationales compétentes, de la première évalusation réalisée par les autorités
réglementaires de l’un des états membres (état membre de référence).
La procédure décentralisée est prévue par la Directive 2001/83/CE du Parlement européen et du Conseil du 6 novembre 2001,
telle qu’amendée. Elle peut être utilisée lorsque le demandeur souhaite autoriser un médicament dans plus d’un Etat membre,
à condition que ce médicament ne soit pas déjà autorisé dans un Etat membre. Dans le cadre de cette procédure, le demandeur
présente une demande fondée sur un dossier identique aux autorités compétentes de chacun des États membres, dont l’un est
sélectionné par le demandeur pour agir en tant qu’État membre de référence (« EMR »). Les autorités compétentes de l’EMR
préparent un projet de rapport d’évaluation concernant le médicament, un projet de résumé des caractéristiques du produit
(« RCP ») et un projet d’étiquetage et de notice, qui sont envoyés aux autres États membres, appelés États membres concernés
(« EMC ») pour approbation et au demandeur.
La procédure de reconnaissance mutuelle est quant à elle prévue par la Directive 2001/83/CE du Parlement européen et du
Conseil du 6 novembre 2001, telle qu’amendée. Elle peut être utilisée lorsque le demandeur souhaite autoriser un médicament
dans plus d’un Etat membre et que ce médicament a déjà reçu une AMM au moment de la demande dans un Etat membre.
-
LA PROCÉDURE NATIONALE : L’AMM, délivrée au niveau national par les autorités compétentes des États membres de l’EEE,
couvre uniquement son territoire respectif. Elle peut être demandée lorsque le médicament concerné ne se trouve pas dans le
champ d’application de la procédure centralisée.
-
-
L'enregistrement d'un médicament international (dans plus d'un pays de la Communauté européenne) doit obligatoirement
passer par l'une ou l'autre de ces procédures.
Les produits développés par la Société en immuno-oncologie ou en transplantation, tous issus de biotechnologies, feront ainsi
l’objet d’une procédure centralisée lors de leur demande d’autorisation de mise sur le marché.
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9.4.2 Procédures d’enregistrement hors Union européenne
Les sociétés souhaitant commercialiser leurs produits hors UE doivent à nouveau déposer des dossiers de demande d'enregistrement
auprès des autorités nationales des pays concernés, par exemple auprès de la FDA aux États-Unis ou de la Kosheisho (Pharmaceutical
and Medical Device Agency, PMDA) pour le Japon.
Aux Etats-Unis, la demande d’approbation d’un médicament doit être soumise à la FDA qui dispose des pouvoirs réglementaires
pour tous les produits pharmaceutiques et biologiques destinés à être commercialisés sur le territoire américain.
La demande d’AMM aux Etats-Unis doit être soumise à la FDA, selon le cas il s’agit d’une demande d’approbation d’un nouveau
médicament (NDA, New Drug Application) ou d’une demande de licence de produit biologique (BLA, Biological License Application).
Le dossier de soumission doit fournir toutes les informations permettant à la FDA de déterminer si le médicament est sûr et efficace
dans l’indication visée, si ses bénéfices sont supérieurs à ses risques, si le résumé des caractéristiques du produit sont adéquats et si
son procédé de fabrication et les contrôles destinés à en assurer la qualité permettent d’en garantir l’identité, le dosage, la qualité
et la pureté.
9.4.3 Dérogations aux procédures d’enregistrement usuelles
À la procédure classique de l'octroi d'une AMM, telle que décrite précédemment, existent des dérogations qui permettent une
commercialisation plus rapide des médicaments.
En Europe, il s’agit de :
-
L’AMM CONDITIONNELLE : elle est valide un an au lieu de cinq. Elle n'est accordée que si le médicament répond à des
besoins médicaux non satisfaits, et si les bénéfices pour la santé publique l'emportent sur le risque lié à une incertitude du fait
d'une évaluation incomplète du médicament. La délivrance d’une AMM conditionnelle est soumise à la finalisation d’essais
cliniques et/ou à la réalisation de nouveaux essais, afin de confirmer le bénéfice/ risque du médicament.
-
L’ÉVALUATION ACCÉLÉRÉE : la procédure d'évaluation est accélérée (150 jours au lieu de 210 jours) lorsqu'un médicament
présente un intérêt majeur du point de vue de la santé publique ou qu’il représente une innovation thérapeutique. Le projet
PRIME (médicaments prioritaires), initiative de l’EMA lancée en 2015, permet par ailleurs l’identification de manière précoce
(dès la Phase 2 /3) de médicaments éligibles à la procédure accélérée et un support renforcé par le biais de conseils scientifiques
et de dialogues tout au long du développement.
-
L'AMM POUR CIRCONSTANCES EXCEPTIONNELLES : une AMM peut être autorisée de façon exceptionnelle, réévaluable
chaque année, lorsque le dossier d'évaluation du médicament ne peut être soumis de façon complète d’emblée, par exemple
lorsqu’une indication thérapeutique correspond à un nombre trop faible de patients, ou que la collecte des informations
nécessaires serait contraire à l’éthique.
-
L'AUTORISATION TEMPORAIRE D'UTILISATION AUTORISATION D’ACCES PRECOCE (ATU ET AAP) : il s'agit de la
possibilité, pour un Etat Membre, d'utiliser un médicament qui ne dispose pas encore d'une AMM dans le pays, afin de
traiter des maladies graves ou rares qui ne disposent pas de traitement adéquat. En France, une autorisation temporaire
d’utilisation peut être accordée par l’ANSM pour un patient particulier (ATU nominative), ou pour un groupe de patients
(ATU de cohorte ATUc). Un nouveau dispositif d’accès précoce (AAP) permet d'accélérer l’accès à l'innovation pour des
médicaments sans alternatives et utilisés dans des pathologies rares, graves ou invalidantes, de vérifier le plus tôt possible
si les bénéfices attendus sont effectifs grâce au recueil des données en vie réelle et à leur analyse. Il concerne des
médicaments innovants et consiste à les autoriser à une phase précoce de leur développement (pré-AMM) ou dans l'attente
de leur inscription au remboursement (post-AMM), et ce jusqu'à ce qu'ils intègrent le régime de droit commun
d'autorisation et de remboursement des produits de santé. L'accès précoce est désormais autorisé par la HAS, après avis
de l'ANSM, pour les médicaments sans AMM dans l'indication considérée. Les ATUc et les AAP vont coexister jusqu'au
30/06/2022
Aux États-Unis, des procédures permettent le développement plus rapide et l’accès au marché de médicaments dans des pathologies
graves pour lesquelles il n’existe pas encore de traitement approprié et où le besoin médical est important (cancer, SIDA, maladie
d’Alzheimer…) :
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-
« ACCELERATED APPROVAL » : cette procédure est destinée à mettre sur le marché des produits prometteurs traitant des
pathologies graves sur la base des premiers éléments de preuve avant démonstration formelle de bénéfices pour le patient. La
FDA peut s’appuyer sur un effet, un résultat de substitution ou tout autre résultat qui a des chances raisonnables d’être prédictif
d’un bénéfice clinique et non pas sur un critère clinique bien défini. Ainsi, un résultat de substitution ou marqueur (« surrogate
endpoint ») est un résultat obtenu en laboratoire ou un signe physique qui ne constitue pas, en lui-même, une mesure directe
des sensations du patient, de ses fonctions organiques ou de sa survie, mais qui permet d’anticiper un bénéfice thérapeutique.
L'AMM qui est accordée peut être considérée comme une approbation provisoire avec engagement écrit de compléter les
études cliniques qui démontrent un réel bénéfice pour le patient. Cette procédure correspond à la procédure d’ « AMM
conditionnelle » en Europe.
-
-
« PRIORITY REVIEW » : cette procédure est utilisée pour les médicaments traitant des pathologies graves et présentant une
avancée thérapeutique majeure ou qui procure un traitement pour une pathologie dans laquelle il n’existe pas de thérapie
adaptée. Cette procédure signifie que le temps d’évaluation du dossier par la FDA est réduit :il est de 6 mois au lieu de 10 mois.
Cette procédure correspond à la procédure d’ « Evaluation accélérée » en Europe.
« FAST TRACK DESIGNATION » : il s’agit d’un programme d’interactions avec la FDA pour faciliter le développement et
accélérer l'examen de nouveaux médicaments qui sont destinés au traitement de pathologies graves ou potentiellement
mortelles et susceptibles de répondre à un besoin médical non encore satisfait. L’intérêt de ce processus est que la Société
peut bénéficier des réunions plus fréquentes avec la FDA afin de discuter du plan de développement du produit et de s’assurer
de collecter les données appropriées qui constitueront le dossier d’AMM. La désignation de « Fast track » ne conduit pas
nécessairement à la procédure de « Priority review » ni d’« Accelerated approval ».
-
« BREAKTHROUGH THERAPY DESIGNATION » : ce processus, mis en place en 2012, vise à accélérer le développement et
l'examen de médicaments destinés à traiter une pathologie grave ou potentiellement mortelle, et dont la preuve clinique
préliminaire montre une amélioration substantielle du médicament par rapport aux traitements disponibles sur un critère
cliniquement significatif. Un médicament qui reçoit la désignation de « Breakthrough Therapy» peut bénéficier de :
.
.
.
De toutes les particularités de la désignation « Fast Track » ;
Dès la phase 1 clinique, d’un accompagnement intensif sur un programme de développement de médicaments efficaces;
D’un engagement organisationnel impliquant des « senior managers ».
Si des recherches ou des expériences complémentaires montrent qu’un produit peut présenter des risques alors qu’il est
commercialisé, la FDA peut exiger son retrait immédiat. En outre, la FDA peut retirer une autorisation de mise sur le marché pour
d’autres motifs, notamment si les études postérieures à l’autorisation ne sont pas effectuées avec diligence.
9.4.4 Médicaments orphelins
Une procédure d’autorisation spécifique est prévue pour les médicaments orphelins.
Les médicaments orphelins sont des médicaments utilisés pour le diagnostic, la prévention ou le traitement de maladies létales ou
très graves qui sont rares. Pour être qualifiée de rare ou orpheline au sein de l’Union européenne, une maladie doit toucher moins
de 1 personne sur 2 000, et aux États-Unis, la maladie doit toucher moins de 200 000 personnes.
Ces médicaments sont dits « orphelins » parce que l’industrie pharmaceutique n’a que peu d’intérêt dans les conditions de marché
habituelles à développer et à commercialiser des produits destinés uniquement à un nombre restreint de patients (maladie dite
orpheline). Pour les entreprises pharmaceutiques, le coût de mise sur le marché d’un produit préconisé dans une maladie rare
pourrait ne pas être couvert par les ventes attendues sur ce marché.
En Europe, une législation a été adoptée pour promouvoir les traitements de maladies rares. En vertu du règlement n° 847/2000/CE
du 16 décembre 1999, tel que modifié par le Règlement n° 847/2000/CE du 27 avril 2000, un médicament sera considéré comme
médicament orphelin si son promoteur démontre, dans un dossier déposé auprès de l’EMA, qu’il est destiné au traitement d’une
maladie dite orpheline dans l’UE, ou alors qu’il est destiné au traitement d’une maladie invalidante ou grave et chronique pour
laquelle il n’existe pas encore de traitement ou de traitement satisfaisant, et qu’en l’absence de mesures d’incitations, les frais
engendrés par le développement ne pourraient être couverts par les bénéfices liés à la commercialisation avec dix ans d’exclusivité
en Europe.
Aux États-Unis, la loi américaine sur les médicaments orphelins de 1983 (Orphan Drug Act) regroupe plusieurs textes encourageant
le développement de traitements pour les maladies rares. La loi sur les médicaments orphelins prévoit également la possibilité
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d’obtenir des subventions du gouvernement américain pour couvrir les essais cliniques, de crédits d’impôt pour couvrir les dépenses
de recherche, une dispense éventuelle des frais de dossier lors du dépôt de la demande d’enregistrement auprès de la FDA, et sept
ans d’exclusivité du principe actif dans l’indication donnée en cas d’autorisation de mise sur le marché.
En cas d’obtention du statut de médicament orphelin, le produit bénéficie alors d’une période de commercialisation exclusive,
pendant laquelle aucun produit similaire ne pourra être commercialisé dans la même indication, ainsi qu’une dispense des frais
règlementaires et d’autres avantages.
9.5 Transparence des liens d’intérêt ou Sunshine Act à la française
Les décrets n°2013-414 du 21 mai 2013 « relatif à la transparence des avantages accordés par les entreprises produisant ou
commercialisant des produits à finalité sanitaire et cosmétique destinés à l’homme » et n° 2016-1939 du 28 décembre 2016 relatif à
la déclaration publique d'intérêts et à la transparence des avantages, précisent les modalités de « transparence » vis-à-vis du public
des relations (avantages procurés ou conventions conclues) entre les entreprises produisant ou commercialisant les produits à finalité
sanitaire et cosmétique et certains acteurs de la santé. A partir du moment où la Société commercialisera des médicaments, elle
devra donc rendre publiques :
-
Les informations relatives aux conventions conclues avec les professionnels de santé et autres personnes assimilées (à
l’exception des conventions régies par les articles L.441-3 et L.441-7 du Code de commerce) ;
-
-
L’ensemble des rémunérations, avantages en nature ou en espèce consentis dont le montant est égal ou supérieur à 10 euros ;
Les informations sont centralisées sur un site internet unique (www.transparence.sante.gouv.fr) sous la responsabilité du
ministère de la Santé.
Ces dispositions sont entrées en vigueur au 1er juillet 2017. Des outils similaires existent dans d’autres pays, notamment aux États-
Unis (US Sunshine Act).
Le Code de la santé publique contient également des dispositions « anticadeaux » qui prévoient une interdiction générale pour les
entreprises qui fabriquent ou commercialisent des produits de santé d’effectuer des paiements et des avantages envers des
professionnels de la santé, avec des exceptions limitées, et définit strictement les conditions dans lesquelles ces paiements ou
avantages peuvent légalement être accordés. Les dispositions découlant de la Loi n° 2011-2012 ont été modifiées par l’Ordonnance
n° 2017-49 du 19 janvier 2017, laquelle a notamment étendu leur application à un plus large éventail de personnes morales et
physiques, précisé la portée des opérations exclues de l’interdiction et celles autorisées sous certaines conditions, et prévu un
nouveau processus d’autorisation. Le décret du 7 août 2020 a fixé les montants pour lesquels la prestation, en fonction de la
prestation fournie, est considérée comme négligeable et ne nécessite aucune action déclarative. Un deuxième décret du 7 août 2020
a défini les montants au-delà desquels la convention est soumise à un régime d'autorisation, les montants inférieurs ou égaux à ces
montants nécessitant une simple déclaration. Le décret fournit également le calendrier de déclaration à l'autorité compétente.
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10 Informations sur les tendances
10.1 Principales tendances depuis la fin du dernier exercice
Les avancées en phase clinique de cinq produits, dont trois avec des partenaires pharmaceutiques de premier plan, et la progression
de nouveaux programmes précliniques vers la phase clinique constituent les prochaines étapes de la croissance de la Société,
soutenues financièrement notamment par ses partenariats avec des groupes pharmaceutiques internationaux et les aides obtenues
auprès de Bpifrance :
TEDOPI® (COMBINAISON DE NÉO-ÉPITOPES ISSUS D’ANTIGENES TUMORAUX)
§
Essai clinique de phase 3 de Tedopi®: résultats finaux positifs chez des patients atteints de cancer du poumon avancé non
à petites cellules en résistance secondaire (présentés au congrès 2021 de l’ESMO – European Society for Medical Oncology)
§
Les résultats finaux positifs de l’essai Atalante 1 ont été présentés en session orale au congrès de l’ESMO 2021 : “Activity of
OSE-2101 in HLA-A2+ non-small cell lung cancer (NSCLC) patients after failure to immune checkpoint inhibitors (IO): Final
results of Phase 3 Atalante-1 randomised trial”
Ces résultats ont montré des bénéfices significatifs de survie de Tedopi® versus un traitement standard de chimiothérapie
(docetaxel ou permetrexed) chez les patients HLA-A2 positifs, atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules et en
résistance secondaire aux checkpoints inhibiteurs immunitaires. Les patients de l’essai souffrant d’un cancer du poumon
non à petites cellules en résistance secondaire étaient en échec aux traitements par checkpoint inhibiteurs donnés en
deuxième ligne, une population de patients difficiles à traiter et à fort besoin médical. Sur la base de ces résultats, OSE
Immunotherapeutics prépare un dossier d’accès précoce qui sera proposé aux Agences réglementaires en 2022, et leur
présentera également un projet d’essai additionnel de phase 3 en résistance secondaire après échec d’un checkpoint
inhibiteur, cette fois en première ligne de traitement, une indication devenue la plus fréquente, mais toujours à fort besoin
médical.
§
En parallèle, compte tenu d’un renforcement significatif de la valeur de Tedopi® grâce à ces résultats positifs d’étape 1, la
Société poursuit l’exploration d’opportunités de partenariats potentiels pour le produit.
§
Essai clinique de phase 2 évaluant Tedopi® en combinaison avec Opdivo® (nivolumab) dans le cancer du poumon non à
petites cellules : En mai 2021, OSE Immunotherapeutics a obtenu l’autorisation de l’Agence Italienne du médicament
(Agenzia Italiana del Farmaco, AIFA) et du Comité d’éthique pour démarrer un nouvel essai clinique de phase 2 évaluant
Tedopi® en combinaison avec Opdivo® (nivolumab), un checkpoint inhibiteur ciblant le récepteur PD-1 de Bristol Myers
Squibb, ou avec une chimiothérapie en traitement de deuxième ligne chez les patients HLA-A2 positifs atteints d’un cancer
du poumon métastatique non à petites cellules après une première ligne de chimio-immunothérapie. Cet essai clinique est
mené sous la promotion de la fondation italienne en oncologie, FoRT, avec le soutien de Bristol Myers Squibb et d’OSE
Immunotherapeutics.
L’essai est en cours et le premier patient a été inclus dans l’étude en novembre 2021.
§
Essai clinique de phase 2, TEDOPaM : Tedopi® est évalué dans l’essai clinique de phase 2, TEDOPaM, mené sous la promotion
du groupe coopérateur en oncologie le GERCOR, chez des patients HLA-A2 positifs atteints d’un cancer du pancréas localement
avancé.
En raison de la pandémie de Covid-19, le screening et le recrutement de nouveaux patients dans TEDOPaM avaient été
suspendus temporairement en mars 2020. Après une revue des données collectées avant fin mars 2020 selon le protocole
initial (Tedopi® seul ou en combinaison avec Opdivo® versus chimiothérapie par FOLFIRI), le Comité indépendant d’experts
scientifiques de l’essai (IDMC, « Independent Data Monitoring Committee ») a recommandé d’arrêter l’évaluation du
traitement par Opdivo® dans le bras en combinaison avec Tedopi® et d’introduire un bras de traitement par chimiothérapie
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(FOLFIRI) en combinaison avec Tedopi®. Le GERCOR a modifié le schéma de traitement en conséquence et les premières
nouvelles inclusions sont attendues au cours du deuxième trimestre 2021 (en fonction de l’impact Covid-19) selon un protocole
amendé comparant Tedopi® en combinaison avec la chimiothérapie FOLFIRI versus FOLFIRI, en traitement de maintenance
après un traitement d’induction par FOLFIRINOX. Le critère principal de l’essai reste le taux de survie à un an.
* FOLFIRINOX : chimiothérapie associant acide folinique, fluorouracile, irinotecan et oxaliplatine
** FOLFIRI : chimiothérapie associant acide folinique, fluorouracile et irinotecan
§
Essai clinique de phase 2, TEDOVA : en mars 2021, l’Agence Nationale de Sécurité du Médicament (ANSM) et le Comité de
Protection des Personnes (CPP) ont donné leur autorisation pour démarrer un nouvel essai clinique de Phase 2 évaluant Tedopi®
en monothérapie et en combinaison avec Keytruda® (pembrolizumab), un checkpoint inhibiteur immunitaire anti-PD-1 de
Merck, en traitement de maintenance après chimiothérapie chez des patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire, en situation
de première ou de deuxième rechute platine sensible, dont la maladie est contrôlée après chimiothérapie avec platine et ayant
déjà reçu un traitement par bevacizumab et inhibiteur de PARP. L’essai TEDOVA est mené sous la promotion du groupe
coopérateur ARCAGY-GINECO.
Il est prévu d’inclure 180 patientes dans l’étude, dont la première a été randomisée en août 2021, et les données sont attendues
début 2025.
COVEPIT (COMBINAISON D’EPITOPES ISSUS DE PROTEINES VIRALES)
-
Des résultats d’études précliniques et ex vivo chez l’homme obtenus en 2020, et l’émergence probable de nouveaux variants
de SARS-CoV-2, constituaient un rationnel solide pour poursuivre le développement de CoVepiT, un vaccin contre la Covid-19
basé sur une technologie vaccinale qui induit une réponse durable des lymphocytes T mémoires contre des cibles multiples du
coronavirus. Le 1er avril 2021, OSE Immunotherapeutics a reçu l’autorisation de l’Agence Fédérale des Médicaments et des
Produits de Santé (AFMPS) et du Comité d’éthique belges pour démarrer un essai clinique de Phase 1 évaluant la tolérance, la
réactogénicité et l’immunogénicité du vaccin chez 48 adultes volontaires sains précédemment vaccinés ou non par un vaccin
déjà autorisé contre la COVID-19.
-
En juillet 2021, la Société a suspendu volontairement, par précaution, le recrutement et l’administration de CoVepiT dans cet
essai en raison d’un nombre limité d’effets indésirables (indurations de type nodules au point d’injection) de grade 1 et d’un
effet indésirable de grade 2 chez un participant. Les données ont ensuite été analysées régulièrement avec le Comité
indépendant en charge de l’évaluation de la sécurité de l’essai (Safety Monitoring Committee) et le centre investigateur de
Gand (Belgique).
-
Le 16 mars 2022, la Société a annoncé l’analyse positive de la réponse T immunitaire à long terme de CoVepiT avec des résultats
immunologiques à 6 mois positifs sur la réponse T mémoire chez les sujets vaccinés. En parallèle, la résolution des indurations
locales liées au mécanisme d’action des cellules T et un bon profil de tolérance ont été confirmés.
Ces résultats de durabilité et de longévité de la réponse T mémoire à 6 mois s’ajoutent aux résultats initiaux des cellules T
immunitaires obtenus à la semaine 6, critère principal pour tous les sujets de l’essai clinique. Cette réponse immunitaire positive
à long terme est d’un grand intérêt (2) car des cellules T mémoires multi-spécifiques sont attendues comme protectrices chez
des patients immunodéprimés si des nouveaux coronavirus ou des variants préoccupants devaient émerger.
OSE Immunotherapeutics a ainsi validé le concept et le modèle de référence selon lesquels l’immunité long terme contre le
coronavirus peut être obtenue chez l’homme grâce à sa plateforme vaccinale à base de cellules T induisant des lymphocytes T
mémoires durables, avec des propriétés supplémentaires, en particulier des lymphocytes T résidant dans le poumon, comme
déjà décrit en préclinique.
Pour les patients immunodéprimés, des nouveaux traitements comme les anticorps monoclonaux ou des traitements antiviraux
sont disponibles. Il est également recommandé d’effectuer régulièrement des injections de rappel des vaccins enregistrés chez
cette
population
fragile
dont
la
réponse
anticorps
est
déficiente.
Avec ces nouveaux traitements disponibles et ces multiples rappels vaccinaux recommandés chez ces patients, la poursuite du
développement clinique de CoVepiT est rendue actuellement difficile. S’appuyant sur les résultats positifs de réponse T à long
terme, la stratégie de la Société est maintenant de sélectionner les peptides les plus pertinents pour permettre une
transposition industrielle plus simple pour pouvoir être prêts face à une autre vague pandémique liée à un nouveau variant
préoccupant.
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BI 765063 (OSE-172) (ANTICORPS MONOCLONAL ANTI-SIRPα)
-
Accord de collaboration et de licence accordée à Boehringer Ingelheim (avril 2018) pour le développement, l’enregistrement
et la commercialisation du produit en immuno-oncologie. Suite à l’autorisation des autorités réglementaires en mars 2019 en
France et en Belgique, le produit est en cours de phase 1 clinique et d’extansion de cohortes chez des patients atteints de
tumeurs solides avancées.
-
Les résultats de la phase 1 d’escalade de dose de BI 765063 en monothérapie et en association (présentés aux congrès 2021
de l’ESMO, European Society for Medical Oncology, et de l’ASCO, American Society of Clinical Oncology) ont montré une bonne
tolérance, sans toxicité hématologique et sans atteinte de la dose maximale tolérée (MTD). La dose et le schéma
d’administration de BI 765063 recommandés pour la Phase 2 ont été établis sur la base de tests de saturation des récepteurs à
partir du cycle 1 et d’une administration une fois toutes les trois semaines. BI 765063 a montré des signes encourageants
d’efficacité en monothérapie et en association, en particulier dans le carcinome hépatocellulaire avancé, le cancer de
l’endomètre et le cancer colorectal avec des tumeurs microsatellites stables (MSS).
-
La phase d’expansion de l’essai (Étape 2 de la phase 1) en cours a pour objectif de poursuivre l’évaluation des premiers signes
d’efficacité de BI 765063 en association avec ezabenlimab dans le cancer colorectal avancé MSS et le cancer de l’endomètre
avancé MSS, en rechute après un traitement standard et n’ayant pas reçu d’inhibiteur anti-PD(L)-1 antérieurement. Elle
permettra de déterminer la dose qui sera recommandée pour la phase 2 clinique dans les tumeurs solides avancées.
OSE-279 (ANTICORPS MONOCLONAL ANTI-PD1)
-
OSE-279, l’ossature centrale de la plateforme de protéine de fusion bispécifiques BiCKI®, est un anticorps monoclonal humanisé
anti-PD-1. Il devrait entrer en phase 1/2 clinique en 2022 dans une indication de niche en immuno-oncologie. Cela permettra à
la Société de détenir en propre un anti-PD-1 breveté qu’elle pourra par la suite développer en combinaison avec d’autres
produits de son portefeuille.
CLEC-1 (POINT DE CONTRÔLE MYELOÏDE IMMUNITAIRE)
-
Les équipes d’OSE Immunotherapeutics ont réussi à caractériser le point de contrôle myéloïde CLEC-1 comme une nouvelle
cible thérapeutique d’intérêt en immuno-oncologie, et ont identifié des anticorps monoclonaux antagonistes qui bloquent ce
nouveau signal « Don’t Eat Me ». Ils augmentent à la fois la phagocytose des cellules cancéreuses par les macrophages et la
capture d’antigènes par les cellules dendritiques (données présentées au congrès 2020 de l’AACR « American Association for
Cancer Research »). L’identification de CLEC-1 et de ses antagonistes représente une nouvelle étape innovante en
immunothérapie du cancer.
-
Des premières données précliniques positives d’efficacité de CLEC-1 ont été présentées au 36ème congrès annuel du SITC
(Society for Immunotherapy of Cancer) en novembre 2021. Le poster, intitulé : “Preclinical efficacy of CLEC-1 antagonist as
novel myeloid immune checkpoint therapy for oncology”, décrit les résultats de ce programme de recherche : pour la première
fois, une efficacité préclinique significative des anticorps antagonistes de CLEC-1 est démontrée in vivo et en monothérapie
dans un modèle tumoral d’hépatocarcinome de souris immunocompétente.
OSE-127/S95011 (ANTAGONISTE DU RÉCEPTEUR À L’INTERLEUKINE-7)
-
Option de licence accordée à Servier (décembre 2016) pour le développement et la commercialisation du produit dans les
maladies auto-immunes – Entrée en clinique de phase 1 chez le volontaire sain réalisée fin 2018. Exercice de l’option 1 du
contrat de collaboration et de licence en février 2019.
-
-
Résultats cliniques positifs de phase 1 montrant un bon profil de sécurité et de tolérance du produit.
Un essai clinique de phase 2 en cours depuis décembre 2020 dans la rectocolite hémorragique, essai mené sous la promotion
d’OSE Immunotherapeutics.
-
Une analyse de futilité intérimaire a été menée en décembre 2021, selon le protocole, chez les 50 premiers patients de cette
phase 2 (soit 33 % du nombre total de patients prévus dans l’étude) ayant terminé la phase d’induction de l’essai. Le critère
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principal de l’analyse de futilité portait sur l’efficacité d’OSE-127/S95011 versus placebo évaluée selon la réduction du Score
Mayo modifié (un index permettant d’évaluer l’activité de la rectocolite hémorragique). En décembre 2021, sur la base des
résultats d’efficacité et de tolérance de cette analyse, le Comité indépendant d’experts scientifiques (IDMC, « Independant
Data Monitoring Committee ») de l’essai a recommandé la poursuite de l’étude évaluant OSE-127/S95011, antagoniste du
récepteur à l’IL-7, chez des patients atteints de rectocolite hémorragique.
-
Par ailleurs, comme déjà observé dans l’essai de Phase 1 chez le volontaire sain, OSE-127/S95011 a montré un bon profil de
sécurité et de tolérance chez tous les patients. Suite à la recommandation de l’IDMC de l’essai, OSE Immunotherapeutics
poursuit donc l’étude en cours.
FR104 (ANTAGONISTE DE CD28)
-
Les résultats positifs de la phase 1 de preuve de concept clinique du FR104 combinés au profil de tolérance préclinique et aux
données d’efficacité de multiples modèles précliniques de maladies inflammatoires et auto-immunes, soutenaient la poursuite
du développement clinique du produit dans les maladies inflammatoires et la transplantation.
-
Depuis décembre 2020, un essai clinique de phase 1/2 évaluant FR104 chez des patients ayant reçu une transplantation rénale.
Cette étude vise à évaluer la sécurité, la tolérance, la pharmacocinétique, la pharmacodynamique et l’efficacité de FR104 chez
des patients ayant reçu une transplantation rénale de novo. Elle est menée dans le cadre d’un accord de collaboration clinique
entre OSE Immunotherapeutics et le Centre Hospitalier Universitaire de Nantes qui en est le promoteur ( le produit et les frais
de développement de pharmacologie étant pris en charge par la Société).
-
-
En avril 2021, OSE Immunotherapeutics a conclu un accord de licence mondial Veloxis Pharmaceuticals Inc., pour le
développement, la fabrication et la commercialisation de FR104, antagoniste de CD28, sur le marché de la transplantation
d’organes. Par cet accord, Veloxis prévoit de développer FR104 pour proposer une nouvelle option thérapeutique dans la
prophylaxie du rejet d’organe chez les patients ayant reçu une transplantation d’organe solide. Veloxis prendra en charge tous
les coûts de production, de développement et de commercialisation de FR104 dans les indications de transplantation.
Fin janvier 2022, Veloxis Pharmaceuticals, Inc., a obtenu l’acceptation de la demande de New Investigational Drug (IND) aux
États-Unis pour VEL-101/FR104. Dans le cadre de l’accord de licence mondiale signé en avril 2021, cette première étape a
déclenché un paiement de 5 millions d’euros de Veloxis Pharmaceuticals, Inc. à OSE Immunotherapeutics.
OSE-230 (ANTICORPS AGONISTE DE CHEMR23)
-
Des données précliniques d’efficacité ont montré qu’OSE-230 était le premier anticorps monoclonal activateur de récepteurs
spécialisés de la résolution qui restaure l’hémostasie du tissu pathologique, son intégrité et ses fonctions (données présentées
au congrès annuel FOCIS 2020 « Federation of Clinical Immunology Societies »). Le produit dispose d’un fort potentiel
thérapeutique dans de nombreuses pathologies chroniques.
-
En avril 2021, OSE-230 a fait l’objet d’une première publication dans le journal scientifique « Science Advances », ce qui
confirme le caractère d’innovation de rupture du programme de recherche sur OSE-230. C’est le premier article revu par des
pairs décrivant un anticorps monoclonal agoniste qui déclenche des mécanismes pro-résolutifs des neutrophiles et des
macrophages dans un contexte d’inflammation chronique. Cette découverte ouvre à OSE-230 des pistes de développement
dans plusieurs indications d’inflammation chronique comme les maladies inflammatoires de l’intestin, les maladies
inflammatoires du poumon ou du rein, l’arthrite ou le diabète de type 1.
Compte tenu de ses activités actuelles, la Société n’a pas de commentaires particuliers à formuler sur les tendances qui seraient
susceptibles d’affecter ses revenus récurrents et ses conditions générales d’exploitation depuis la date du dernier exercice clos le
31 décembre 2021 jusqu’à la date de publication du présent Document d’Enregistrement Universel.
Avec une trésorerie au 31 mars 2022 de 30,7 millions d'euros (n’incluant pas le crédit d’impôt recherche (CIR) 2021 d’un montant
total de 4,3 millions d’euros, ni la deuxième tranche du prêt de la BEI de 10 millions d’euros qui pourrait être déclenché, ni les
milestones attendus sur 2022 dans le cadre des contrats de licence, la Société dispose de la trésorerie nécessaire à la poursuite de
ses activités dans les 12 prochains mois suivant la date du présent Document d’Enregistrement Universel.
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Ces capitaux permettront à la Société d’accélérer et d’élargir son portefeuille de produits en phase clinique avec le lancement de
trois programmes :
-
-
La préparation d’un essai clinique d’OSE-279, nouvel anticorps monoclonal développé en immuno-oncologie et ;
La préparation dv es étapes précliniques d’OSE-230, nouvel anticorps monoclonal développé dans la résolution de
l'inflammation chronique et ;
-
La préparation des étapes précliniques pour CLEC-1, la nouvelle cible innovante de « Don’t Eat Me signal » de point de contrôle
myéloïde.
Ces capitaux permettront également de financer ses coûts de développement des études cliniques en cours sur :
-
Tedopi® avec les différentes études cliniques exploratoires de phase 2 dans le cancer du pancréas, le cancer de l’ovaire et le
cancer du poumon NSCLC
-
-
OSE-127/S95011 dans la poursuite de son étape clinique de phase 2
BI 765063/OSE-172 dans son étape clinique de phase 1 en extension de cohorte, majoritairement financé par son partenaire
Ainsi que les travaux de recherche sur les produits plus précoces.
La Société a perçu 5 millions d’euros de Veloxis en 2021 suite à l’atteinte du premier jalon prévu dans le cadre de l’accord de licence
mondial sur FR104 dans la transplantation. Elle devrait obtenir un montant de 4,3 M€ au titre du Crédit d’Impôt Recherche 2021. La
Société devrait atteindre dans le courant de l’année 2022 une nouvelle étape de développement d’OSE-172/BI 765063 dans le cadre
de son contrat avec Boehringer Ingelheim, pouvant générer une arrivée de trésorerie complémentaire.
Le lecteur est invité à se reporter à la section 3.5 du Document d’Enregistrement Universel traitant des besoins en financement de
l’activité.
10.2 Existence de toute tendance connue, incertitude ou demande ou tout
engagement ou événement raisonnablement susceptible d’influer
sensiblement sur les perspectives de la Société
L’émergence et l’expansion du coronavirus début 2020, puis le conflit russo-ukrainien depuis février 2022 ont affecté
l’environnement économique mondial.
A ce stade, la direction ne peut évaluer de façon fiable les impacts que pourrait avoir ces crises sanitaires et géopolitique sur l’activité
du Groupe si elle venait à perdurer dans le temps. Toutefois, selon la Direction, l’impact moyen terme devrait être modéré et ne
remettrait pas en cause la continuité d’exploitation.
Les impacts subis sur 2021 sont les suivants :
-
-
Le rythme de recrutement dans le cadre des essais cliniques a été réduit compte tenu des dispositions prises dans les
hôpitaux qui se sont dédiés à la lutte contre la Covid-19. Cette situation a engendré le décalage d’un « milestone »
initialement prévu en 2020 à 2021 pour le produit OSE-127/S95011. Les essais cliniques sur OSE-127/S95011 ont également
pris quelques mois de retard.
L’arrêt des recrutements pour l’étape 2 de l’étude Atalante (cf. paragraphe dédié pour Tedopi®)
Si la crise sanitaire perdurait, les impacts pourraient être les suivants :
-
Le rythme de recrutement dans le cadre des essais cliniques pourrait de nouveau être réduit compte tenu des dispositions
prises dans les hôpitaux qui se dédient à la lutte contre la Covid-19 ;
-
La Société pourrait également subir les politiques de priorisation de sous-traitants, notamment pour la production de lots
cliniques de ses produits.
Par ailleurs, la guerre entre l’Ukraine et la Russie début 2022 a affecté l’environnement économique et sanitaire mondial.
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A ce stade, la direction ne peut évaluer de façon fiable les impacts que pourrait avoir cette crise sur l’activité du Groupe si elle venait
à perdurer dans le temps. Toutefois, selon la Direction, l’impact moyen terme devrait être modéré et ne remettrait pas en cause la
continuité d’exploitation.
De même que pour la covid-19, si la crise perdurait, les impacts pourraient être les suivants :
-
-
-
Le rythme de recrutement dans le cadre des essais cliniques internationaux pourrait être réduit compte tenu des
fermetures d’hôpitaux ou de l’impossibilité pour les patients de se rendre à l’hôpital ;
La rythme d’inclusion des patients pourrait être diminué du fait de l’impossibilité de fournir du produit aux hôpitaux ;
La Société pourrait également subir les politiques de priorisation de sous-traitants, notamment pour la production de lots
cliniques de ses produits.
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11 Prévision ou estimation du bénéfice
La Société ne fait pas de prévision ou d’estimation de bénéfice.
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12 Organes d’administration, de direction et de surveillance
et direction générale
12.1 Dirigeants et administrateurs
12.1.1 Composition du Conseil d’Administration
A la date du présent Document d’Enregistrement Universel, le Conseil d’Administration est composé de dix membres :
Fonction(s) principale(s) exercée(s) en
Fonction principale exercée dans la Société
Prénom – Nom ou dénomination sociale
du membre
dehors de la Société
-
-
Directrice du Développement
Présidente du Conseil d’Administration,
Directrice générale
Dominique Costantini
-
-
Administratrice de Smart Immune
Administratrice
Vice-Présidente du pôle Atlanpole
Biotherapies
Présidente de HealthTech For Care
Présidente de Olgram
-
-
Vice-Présidente du Conseil d’Administration
Administratrice
Maryvonne Hiance
-
-
-
Administrateur de Pherecydes Pharma
-
Fondatrice et Directrice générale de Bio-
Up
- Administratrice indépendante de Gensight
Elsy Boglioli
-
Administratrice
Administratrice
- Membre du Conseil de Surveillance d’Inova
Software, Metafora Biosystems, Kelindi
-
-
Directrice de la Recherche 1ère classe CNRS
Co-fondatrice
Therapeutics
de
BioMadvanced
Sophie Brouard
-
-
-
-
-
Président de Demonsang Consulting SAS
Jean-Patrick Demonsang
Brigitte Dréno
Administrateur
Administratrice
-
Président du Conseil de surveillance
Pherecydes Pharma
-
-
Administrateur de la Fondation
“University of the Underground Charity”
Membre du Conseil stratégique Goliver
Therapeutics
Didier Hoch
-
Administrateur
-
-
-
-
-
I-ACT for Children, Directeur general
Vifor Pharma, Administrateur
Alexandre Lebeaut
Immunorx Pharma Inc., Administrateur
Object Pharma Inc., Administrateur
Calypso Biotech, Administrateur
Administrateur
-
-
Directeur scientifique
Administrateur représentant des Salariés
actionnaires
-
Membre du Conseil scientifique de
MabDesign et de MabSillico
Nicolas Poirier
Gérard Tobelem
-
Administrateur
-
Administrateur de Dendrogenix
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RENSEIGNEMENTS PERSONNELS RELATIFS AUX MEMBRES DU CONSEIL D’ADMINISTRATION
Les dix membres du Conseil d’Administration associent une expertise internationale à la fois du développement de médicament, du
marketing, de l’industrie et de la finance, avec une expérience de sociétés de biotechnologie cotées.
Dominique Costantini – Présidente du Conseil d’Administration
Co fondatrice d’OSE, depuis 2012, elle a levé des fonds privés en 2014, introduit la Société en bourse en 2015, réalisé une opération
d’acquisition (Effimune) en 2016 pour mener les programmes de développement de la Société et a contribué aux accords de
partenariat mis en place en 2016 et 2018. Précédemment fondatrice et Directrice Générale de BioAlliance Pharma (1997-2011, cotée
sur EuroNext Paris, renommée Onxeo en 2014). Dominique a conçu, développé et fait approuver des innovations thérapeutiques
dans le domaine de l’oncologie. Elle a levé des fonds de 1999 à 2005 et a introduit BioAlliance Pharma sur Euronext fin 2005. Trois
levées de fonds réussies en bourse ont ensuite été basées sur les étapes franchies dans le développement de produits : deux produits
innovants ont été approuvés en Europe et aux Etats-Unis. Elle a conclu des partenariats industriels internationaux avec plus de 130
M€ de contrats signés. Dominique a plus de 15 ans de management opérationnel dans l’industrie pharmaceutique au sein de HMR
(aujourd’hui Sanofi). Elle y a dirigé des activités de R&D et marketing du médicament allant de la recherche au marché (Immunologie,
Endocrinologie, Inflammation, Infectiologie, Oncologie). Médecin, Immunologie- Université René Descartes Paris V.
Maryvonne Hiance – Vice-Présidente du Conseil d’Administration, Administratrice
Précédemment Présidente et cofondatrice d’Effimune, ingénieur spécialiste du nucléaire, Maryvonne a dirigé pendant 14 ans un
programme nucléaire sur les neutrons au sein de FRAMATOME (Areva). Elle a également précédemment dirigé pendant plus de 20
ans différentes sociétés d’innovation en Biotechnologie : SangStat Atlantic (la société mère Sangstat medical corporation a été
acquise par l’industriel Genzyme en 2003 pour son portefeuille de produits dans l’immunosuppression et la transplantation) ; elle a
également dirigé les sociétés d’innovation DrugAbuse Sciences et la société TcLand. Maryvonne a fondé et dirigé la société Strategic
ventures une société de conseil impliquée dans l’aide à des sociétés technologiques. Elle a été membre du conseil stratégique de
l’innovation et conseil du ministre des PME et de l’industrie. De 2016 à 2021, elle a été successivement Présidente puis Vice-
Présidente de France Biotech.
Elsy Boglioli - Administratrice
Elsy Boglioli est fondatrice et directrice générale de Bio-Up, une société de conseil en santé qui accompagne des entreprises dans
leurs phases de forte croissance ou de transformation, principalement dans le domaine des thérapies cellulaire et génique. Elle
possède une vaste expertise et un réseau important dans les sociétés pharma et medtech.
Elsy est diplômée de l'école Polytechnique de Paris, et titulaire d’un master en économie et gestion de l’Université Pompeu Fabra à
Barcelone (Espagne). Elle est également diplômée en immuno-oncologie de l'Institut Gustave Roussy à Paris.
Sophie Brouard – Administratrice
Immunologiste, vétérinaire, spécialiste des greffes, elle poursuit sa formation en post doctorat à l’Ecole médicale d’Harvard à Boston.
Directrice de recherche au CNRS, Co-Directrice d’une unité Inserm spécialisée dans l’immunothérapie des maladies auto immunes et
des greffes, Sophie dirige un groupe de recherche Inserm situé à Nantes dédié à la transplantation et à ses mécanismes. Ces
recherches actuelles sont la compréhension du mécanisme des rejets lors d’une transplantation pour trouver des biomarqueurs de
la survie du greffon. En parallèle elle dirige le comité de Direction de la fondation Centaure. Centaure est une fondation avec une
notoriété mondiale, pionnier dans la greffe de pancréas réalisant environ 2/3 des greffes simultanées rénales et pancréatiques en
France. Cette activité est liée à un engagement fort des équipes chirurgicales et des équipes de recherche. Centaure a également une
reconnaissance mondiale dans ses travaux sur les mécanismes immunologiques du diabète, dans des modèles expérimentaux et dans
la réalisation d’essais thérapeutiques chez les patients diabétiques. Centaure fédère trois centres pivots d’excellence – Nantes, Lyon
et Paris – leur permettant de travailler ensemble sur des projets autour de la recherche en transplantation, en connexion avec un
comité international européen et américain.
Jean-Patrick Demonsang – Administrateur
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Il a rejoint le Conseil d’Administration d’OSE Pharma en 2014. Président et Directeur Général de Seventure Partners jusqu’en 2013,
il y a soutenu de façon remarquable l’activité de plus de 150 sociétés. Seventure est aujourd’hui l’un des leaders du Capital-Risque
en France avec plus de 500 M€ sous gestion et une équipe de 12 professionnels, avec deux secteurs d’investissement : les
Technologies de l’Information et les Sciences de la Vie, en France et en Europe.
Jean-Patrick Demonsang est également un entrepreneur ayant à son actif la création et la direction de plusieurs PME et il mène
aujourd’hui un projet entrepreneurial concernant un parc à thème dans le sud de la France. Jean-Patrick Demonsang est titulaire
d’un MBA à HEC et est diplômé de physique.
Brigitte Dréno – Administratrice
Le Professeur Brigitte Dréno est Chef du service de Dermatologie au Centre Hospitalier Universitaire de Nantes, un service qui
développe une importante expertise de recherche et des traitements innovants en cancérologie cutanée. Brigitte Dréno y dirige par
ailleurs une Unité de Biothérapie et une Unité de Thérapie Génique et Cellulaire et dans ce cadre, suit de près toutes les innovations
en immuno-oncologie. Elle est Vice-doyen de la Faculté de médecine. Elle soutient l’implantation originale de la R&D d’OSE
Immunotherapeutics sur le campus de Nantes, en étroite collaboration avec le monde académique.
Didier Hoch – Administrateur
Médecin, il est Chairman du Forum Biovision et de l’accélérateur de startups « Big Booster ». Il est également administrateur de
sociétés cotées dont Genticel et auparavant de DBV Technologies. Il a été de 2000 à 2010, Président de Sanofi- Pasteur- MSD, une
société conjointe (en « joint-venture ») consacrée aux vaccins, entre Sanofi & Merck. Il a également occupé différentes
fonctions managériales au sein de Rhône Poulenc Rorer, puis Aventis (« VP Middle East -Africa » Vice-Président Moyen- Orient &
Afrique). Ancien président de l’association des fabricants de vaccins « Vaccine Europe » et président du comité de Biotechnologie du
LEEM.
Alexandre Lebeaut – Administrateur
Alexandre Lebeaut dispose de plus de 25 ans d’une riche expérience et d’un leardership à la fois dans l’innovation, la recherche et le
développement, allant de la préclinique au marché, avec de larges succès notamment dans les domaines de l’immunologie, de
l’oncologie, de l’immuno-inflammation et des maladies infectieuses. Il a occupé différents postes d’envergure internationale,
essentiellement aux États-Unis et en particulier au sein de Bluebird Bio, Sanofi, Novartis et Schering Plough Research Institute. Plus
récemment, Alexandre Lebeaut était « Executive Vice-President R&D and Chief Scientific Officer » chez Ipsen aux États-Unis. Il dirige
actuellement une organisation américaine à but non lucratif, I-ACT for Children (Institute for Advanced Clinical Trials for Children),
basée dans le Maryland et dédiée au développement de médicaments en pédiatrie.
Nicolas Poirier - Administrateur représentant les salariés actionnaires d’OSE Immunotherapeutics
Nicolas Poirier est Directeur Scientifique d’OSE Immunotherapeutics depuis 2016. Il avait rejoint la société en 2009 en tant que Chef
de projet puis Directeur des Programmes scientifiques. Docteur en Sciences en Immunologie, Nicolas Poirier bénéficie d’une solide
expertise dans le développement d’immunothérapies. Il a mis au point des stratégies thérapeutiques innovantes sur des cibles et des
voies nouvelles en immunologie pour répondre à des pathologies sévères à fort besoin médical, contribuant ainsi fortement aux
progrès de la Société. Nicolas Poirier est l’auteur de plusieurs publications internationales de premier plan et de brevets dans le
domaine de l’immunothérapie.
Gérard Tobelem – Administrateur
Gérard Tobelem est lauréat du premier prix Diderot Innovation en 2006. Il a exercé des responsabilités industrielles, médicales et
scientifiques, notamment en tant que Président exécutif de l’Etablissement Français du Sang qu’il a dirigé. Gérard Tobelem a
précédemment exercé des fonctions stratégiques au sein du ministère de l’Enseignement Supérieur et de la Recherche. Il a conseillé
différentes entreprises pharmaceutiques internationales dans leur stratégie de Recherche & Développement. Jusqu’en 2018, il a été
Président non exécutif du Conseil d’Administration de Theradiag. Il était préalablement professeur d’hématologie à l’Université Paris
7 et chef de service des maladies du sang à l’Hôpital Lariboisière à Paris.
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Adresse des administrateurs
- Dominique Costantini – 286 boulevard Raspail – 75015 Paris
- Maryvonne Hiance – 35 rue Edison – 44000 Nantes
- Elsy Boglioli - 35, rue de Bellechasse – 75007 Paris
- Sophie Brouard – Les Vaux – 44240 Sucé sur Erdre
- Jean-Patrick Demonsang – 149, rue Louis Rouquier – 92300 Levallois-Perret
- Brigitte Dréno – 10, rue Voltaire – 44000 Nantes
- Didier Hoch – 1508 route de Bellegarde – La Sauzée – 42210 Saint Cyr Les Vignes
- Alexandre Lebeaut - 8001 Woodmont Avenue Apt # 417 Bethesda, Maryland 20814 États-Unis
- Nicolas Poirier – 4, impasse de la Rochère - 44119 Grandchamps des Fontaines
- Gérard Tobelem – 113, rue Monge – 75005 Paris
CAPITAL ET DROITS DE VOTE DETENUS PAR LES MEMBRES DU CONSEIL D’ADMINISTRATION
Après exercice potentiel de tous les instruments donnant accès au capital, la détention d‘actions de la Société par les administrateurs
au 31 mars 2022 serait la suivante :
-
-
Dominique Costantini détiendrait 2.043.063 actions représentant 10.63 % du capital et 16.19% des
droits de vote
Maryvonne Hiance (directement et par le biais de sa holding patrimoniale), détiendrait 444.084 actions
représentant 2,31 % du capital et 3,39% des droits de vote
-
-
Elsy Boglioli détiendra 10.000 actions représentant 0,05 % du capital et 0,04% des droits de vote ;
Sophie Brouard (directement et par le biais de sa holding patrimoniale), détiendrait 262.904 actions
représentant 1,37 % du capital et 1,88% des droits de vote
-
Jean-Patrick Demonsang détiendrait 60.000 actions représentant 0,31 % du capital et 0,36% des droits
de vote ;
-
-
-
-
Brigitte Dréno détiendrait 30.000 actions représentant 0,16 % du capital et 0,12% des droits de vote ;
Didier Hoch détiendrait 37.334 actions représentant 0,19 % du capital et 0,18% des droits de vote ;
Nicolas Poirier détiendra 342.802 actions représentant 1,78 % du capital et 1,55% des droits de vote ;
Gérard Tobelem détiendra 104.100 actions représentant 0,54 % du capital et 0,54% des droits de vote ;
LISTE DES MANDATS ET FONCTIONS EXERCES PAR LES MEMBRES DU CONSEIL D’ADMINISTRATION DANS TOUTES
SOCIETES AU COURS DES 5 DERNIERES ANNEES
Autres mandats et fonctions exercés
Prénom – Nom ou
dénomination sociale du
membre
dans d’autres sociétés au cours des
cinq dernières années et non exercés à
la date du présent Document d’Enregistrement
Universel
Autres mandats actuellement
Exercés dans d’autres sociétés
- Administratrice d’Abivax
- Administratrice de Theradiag SA
- Administratrice de Carthera SAS
- Administratrice de Sensorion
- Administratrice de Theranexus SAS
Dominique Costantini
-
Administratrice de Smart Immune
-
-
-
-
-
Vice-Présidente du pôle Atlanpole Biotherapies
Présidente de HealthTech For Care
Présidente de Olgram
Administratrice de Pherecydes Pharma
Fondatrice et Directrice générale de Bio-Up
- Présidente et Vice-Présidente de France Biotech
- Administratrice de la société APAVE
- Présidente du Conseil stratégique Olmix, Bréhan
- Conseillère stratégique Goliver, Nantes
Maryvonne Hiance
Elsy Boglioli
Néant
-
Administratrice indépendante de Gensight
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-
Membre du Conseil de Surveillance d’Inova
Software, Metafora Biosystems, Kelindi
- Directrice de la Fondation Centaure
- Administratrice de la Société Française
d’Immunologie (SFI)
- Vice-présidente Biologie santé région Pays de la
Loire
-
-
Directrice de la Recherche 1ère classe CNRS
Co-fondatrice de BioMadvanced therapeutics
Sophie Brouard
- Président de Parexi SAS
Jean-Patrick Demonsang
Brigitte Dréno
-
Président de Demonsang Consulting SAS
- Directeur Général de Genode Partners SAS
- Président du CS de G1J Ile-de-France
Vice-présidente déléguée à la Culture
Scientifique et Technique à l’Université de
Nantes
-
-
-
Activités de Consulting : BMS, Fabre Oncology
Coordinatrice RHU SUccESS
-
-
-
Président du Conseil de surveillance Pherecydes
Pharma
Administrateur de la Fondation “University of
the Underground Charity”
Membre du Conseil stratégique Goliver
Therapeutics
-
Administrateur indépendant de DBV
Technologies, Genticel, Germitec
Membre du Conseil stratégique – Comité
consultatif de Myastérix, Curavac Administrateur
de la Fondation pour l’Université Grenoble Alpes
Didier Hoch
-
-
-
Membre du Conseil scientifique de MabDesign
et de MAbSillico
Nicolas Poirier
Néant
-
-
-
-
-
I-ACT for Children, Directeur general
Vifor Pharma, Administrateur
Alexandre Lebeaut
Immunorx Pharma Inc., Administrateur
Object Pharma Inc., Administrateur
Calypso Biotech, Administrateur
-
Néant
-
-
Administrateur de SupBiotech
Administrateur de la Fondation d’entreprise
Louis-Dreyfus
Gérard Tobelem
-
Administrateur de Dendrogenix
-
Président de Theradiag SA
12.1.2 Composition de l’équipe dirigeante opérationnelle
COMPOSITION DE LA DIRECTION GÉNÉRALE
Dominique Costantini assure les fonctions de Présidente du Conseil d’Administration.
Suite au départ d’Alexis Peyroles, elle exerce également les fonctions de Directeur Général de la Société.
RENSEIGNEMENTS PERSONNELS RELATIFS AUX MEMBRES DE LA DIRECTION GÉNÉRALE
Il est renvoyé au paragraphe 12.1.1 du présent Document d’Enregistrement Universel.
Dominique Costantini – Directrice Générale (cf. p154 renseignement personnels liés aux membres du Conseil d’Administration)
Dominique Costantini est assistée par une équipe de Direction opérationnelle comprenant :
- Anne-Laure Autret-Cornet, Directrice Administrative et Financière.
Anne-Laure est diplômée de l’ESSCA School of Management, avec une spécialisation Audit-Finance, et a reçu en 2020 la
certification du programme « Corporate Finance » de HEC Paris. Elle bénéficie d’une expérience de l’audit et de la finance
acquise au sein du cabinet d’audit et de conseil Deloitte pendant près de 7 ans avant de rejoindre la Société Effimune en octobre
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2013 en tant que Responsable Administratif et Financier. Depuis mai 2016, Anne-Laure est Directrice Administrative et
Financière d’OSE Immunotherapeutics.
- Jean-Pascal Conduzorgues (PharmD), Directeur industriel et Pharmacien Responsable
Docteur en Pharmacie, très large expérience de pharmacien responsable ou de « QP » ou « qualified person », responsabilité
pharmaceutique requise pour les médicaments en Europe. Il assure la coordination des sous-traitants nécessaires à la
coordination des dossiers pharmaceutiques. Fondateur, dirigeant et pharmacien responsable de CRID Pharma devenu Amatsi
puis devenu récemment Eurofins, à Montpellier, qu’il a dirigé pendant 20 ans (Etablissement pharmaceutique prestataire de
services spécialisé dans le développement pharmaceutique (formulation, développement analytique, validation de processus
industriels, études de stabilité ICH, contrôle qualité et rédaction pharmaceutique) et dans le management des médicaments
pour essais cliniques). Il a fusionné CRID Pharma en 2011 avec Avogadro pour créer Amatsi, un groupe de 175 personnes établi
en France et aux Etats-Unis avec l’ensemble des services associés au développement de médicament. Jean-Pascal
Conduzorgues, a depuis 2013 sa propre Société de conseils Ibero où il assure la réflexion et l’action pharmaceutique de sociétés
de biotechnologie qu’il choisit d’accompagner comme actionnaire et comme consultant, comme c’est le cas pour OSE
Immunotherapeutics.
- Nicolas Poirier (PhD), Directeur Scientifique
Nicolas Poirier est Directeur Scientifique d’OSE Immunotherapeutics depuis 2016. Il avait rejoint la société Effimune en 2009
en tant que Chef de projet puis Directeur des Programmes scientifiques. Docteur en Sciences en Immunologie, Nicolas Poirier
bénéficie d’une solide expertise dans le développement d’immunothérapies. Il a mis au point des stratégies thérapeutiques
innovantes sur des cibles et des voies nouvelles en immunologie pour répondre à des pathologies sévères à fort besoin médical,
contribuant ainsi fortement aux progrès de la Société. Nicolas Poirier est l’auteur de plusieurs publications internationales de
premier plan et de brevets dans le domaine de l’immunothérapie.
Des directions opérationnelles spécifiques sont en place pour les activités médicales, translationnelles, médico-marketing,
programmes pharmaceutiques et juridiques.
Déclarations relatives aux membres de la Direction et aux administrateurs
A la connaissance du Conseil d’administration, au cours des cinq dernières années, aucun des membres du Conseil
d’Administration, ni le Directeur général de la Société :
-
-
N’a fait l’objet d’une condamnation pour fraude ;
N’a été associé à une faillite, mise sous séquestre, liquidation ou placement d’entreprises sous administration judiciaire en
tant que dirigeant ou mandataire social
-
-
N’a été déchu par un tribunal en qualité de membre d’un organe d’administration, de direction ou de surveillance ou de
participer à la gestion ou la conduite des affaires d’un émetteur ou d’intervenir dans la gestion ou la conduite des affaires
d’un émetteur ;
N’a fait l’objet d’une mise en cause et/ou sanction publique officielle prononcée par des autorités statutaires ou
réglementaires (y compris des organismes professionnels désignés).
12.1.3 Conflits d’intérêts potentiels au niveau des membres du Conseil d’Administration et de la Direction
Générale
A la connaissance de la Société, il n’existe aucun conflit d’intérêt actuel ou potentiel entre les devoirs, à l’égard de la Société, du
Directeur général et des membres du Conseil d’administration, et les intérêts privés et/ou devoirs de ces personnes. En cas de besoin,
l’article 19 du règlement intérieur du Conseil d’administration régit les conflits d’intérêts de tout administrateur. Il n’existe pas
d’arrangement ou accord conclu avec un actionnaire, client, fournisseur ou autre en vertu duquel l’une des personnes susvisées a
été sélectionnée.
Il n’existe pas de lien familial entre les personnes susvisées.
Aucune restriction autre que légale, statutaire ou prévue dans le règlement intérieur, n’est acceptée par l’une des personnes
susvisées concernant la cession de sa participation dans le capital de la Société.
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13 Rémunération et avantages
13.1 Rémunération brute globale des membres du Conseil d’Administration et de la
Direction Générale
Conformément à la loi du 3 juillet 2008, l’information est établie en se référant au code de gouvernement d’entreprise et aux
recommandations complémentaires en matière de communication sur la rémunération des dirigeants mandataires sociaux de
Sociétés cotées formulées par Middlenext. Le Code Middlenext auquel la Société se réfère peut être consulté sur l’adresse
http ://www.middlenext.com/IMG/pdf/Code_de_gouvernance_site.pdf. Les tableaux de synthèse pertinents issus de l’Annexe 2 de
la position-recommandation AMF DOC-2021-02 sont présentés ci-dessous.
Au titre de l’exercice 2021, les seuls mandataires sociaux dirigeants étaient Dominique Costantini et Alexis Peyroles. La seule
rémunération versée aux mandataires sociaux dirigeants au cours de l’année 2021 a été au titre de leurs mandats d’administrateur.
Dominique Costantini bénéficie d’un contrat de travail à durée indéterminée depuis le 1er juillet 2014 en qualité de directrice du
développement. Elle a conclu un avenant à son contrat de travail le 1er octobre 2016 pour le porter à 151,67 heures de travail
mensuel, soit une rémunération annuelle brute de 205.314 euros annuel brut, qui a été portée à 275.000 euros annuel brut à compter
du 1er juillet 2019 puis à 302.500 euros annuel brut à compter du 1er juillet 2020. Il est prévu une rémunération variable jusqu’à trois
mois de salaires en fonction de l’atteinte des objectifs.
Alexis Peyroles, Directeur Général, a signé un contrat de travail à durée indéterminée le 1er juillet 2014, en qualité de Directeur des
Opération. Au 1er janvier 2021 sa rémunération était de 385.000 euros bruts, avec une rémunération variable jusqu’à 50% de la
rémunération brute annuelle en fonction de l’atteinte des objectifs. Alexis Peyroles n’est plus Directeur Général depuis janvier 2022.
Un rapport exposant les principes et les critères de détermination, de répartition et d’attribution des éléments fixes, variables et
exceptionnels composant la rémunération totale et les avantages de toute nature des membres du Conseil d’Administration et de la
Direction Générale pour l’exercice 2021 est présenté en Annexe C du présent Document d’Enregistrement Universel. Ce rapport sera
soumis à l’approbation de l’Assemblée générale annuelle du 23 juin 2022 dans ses résolutions 10 à 15. Le lecteur est invité à s’y
référer.
TABLEAU 1 : TABLEAU DE SYNTHÈESE DES REMUNÉRATIONS ET DES BSA ATTRIBUÉES ÀA CHAQUE DIRIGEANT
MANDATAIRE SOCIAL
Exercice 2020
Exercice 2021
ominique Costantini
Présidente du Conseil d’Administration
depuis le 28 mars 2018
Rémunérations dues au titre de l’exercice
(tableau 2)
385 875 € Bruts
394 419 € Bruts
Salaires
Valorisation des rémunérations variables
pluriannuelles attribuées au cours de
l’exercice
N/A
N/A
Valorisation des BSA* et BSPCE attribués
au cours de l’exercice (tableau 4)
Valorisation des actions attribuées
gratuitement (tableau 6)
25 900 €
51 700 €
N/A
N/A
TOTAL
411 775 €
446 119 €
Exercice 2020
Exercice 2021
Alexis Peyroles – Directeur Général
munérations dues au titre de l’exercice
(tableau 2)
454 362€ Bruts
Salaires
586 592 € Bruts
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lorisation des rémunérations variables
pluriannuelles attribuées au cours de
l’exercice
lorisation des BSA et BSPCE attribués au
cours de l’exercice (tableau 4)
lorisation des actions attribuées
gratuitement (tableau 6)
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
836 486€ Bruts
1 290 848€
TOTAL
586 592 €
TABLEAU 2 : TABLEAU RÉCAPITULATIF DES RÉMUNÉRATIONS DE CHAQUE DIRIGEANT MANDATAIRE SOCIAL
Rémunération pour l’exercice
Rémunération pour l’exercice 2020
Dirigeant Mandataire
Dominique Costantini
2021
(en euros)
(en euros)
385 875 Bruts1
394 419 Bruts1
Montants
versés
Montants
versés
Montants dus
293 565
75 625
N/A
Montants dus
302 500
73 734
N/A
Rémunération fixe
293 565
302 500
Rémunération variable annuelle
75 625²
N/A
73 734²
N/A
Rémunération
pluriannuelle
variable
Rémunération exceptionnelle
N/A
N/A
1 500
1 500
16 685
0
munération de l’activité des membres
du Conseil d’administration
16 685
0
16 685
0
16 685
0
Avantages en nature
TOTAL
385 875
385 875
396 310
396 310
1 Le contrat de travail de Dominique Costantini a été le 1er juillet 2020 pour porter la rémunération annuelle brute à 302.500 euros
hors rémunération variable.
Il est précisé que la prime de Dominique Costantini de l’exercice 2020 a été versée en début d’exercice 2021. Les objectifs fixés à
Dominique Costantini au titre de l’exercice 2021 ayant été atteints, une prime de trois mois de salaires a été versée en janvier 2022,
soit 75 625 euros.
2 La rémunération variable a été versée en janvier 2022.
Rémunération pour l’exercice 2020
(en euros)
Rémunération pour l’exercice 2021
(en euros)
Dirigeant Mandataire
Alexis Peyroles
454 362€ Bruts1
586 592€ Bruts1
Montants dus
350 177
87 500²
N/A
Montants dus
350 177
87 500²
N/A
Montants dus
385 000
187 688
N/A
Montants versés
385 000
Rémunération fixe
Rémunération variable annuelle
187 688²
N/A
Rémunération variable
pluriannuelle
Rémunération exceptionnelle
N/A
N/A
N/A
150.000
Page 164 / 370
Rémunération de l’activité des
membres du Conseil
16 685
16 685
13 904
13 904
d’administration
Avantages en nature
0
0
0
0
TOTAL
454 362
454 362
586 592
736 592
1 Le contrat d’Alexis Peyroles prévoyait une rémunération de 385 000 € à compter du 1er janvier 2021. Il était prévu une rémunération
variable de 50% de la rémunération brute annuelle en fonction de l’atteinte des objectifs, dont 50% sous forme d’actions gratuites.
2 La rémunération variable a été versée en janvier 2022.
TABLEAU 3 : TABLEAU SUR LES RÉMUNÉRATIONS BRUTES PERÇUES PAR LES MANDATAIRES SOCIAUX NON-
DIRIGEANTS AU TITRE DU MANDAT DE « MEMBRE DU CONSEIL » (ET AUTRES REMUNERATIONS)
Nom du mandataire Montants attribués Montants versés au Montants attribués Montants versés au
social
dirigeant
non
au cours de
l’exercice 2020
cours
l’exercice 2020
de
au cours de
l’exercice 2021
cours
l’exercice 2021
de
Gérard Tobelem
Rémunération au titre 34 286 €
34 286 €
34 286 €
34 286 €
du mandat de «
membre
Conseil »
du
Autres rémunérations 10.000 BSPCE
10.000 BSPCE
10.000 BSPCE
10.000 BSPCE
Jean-Patrick Demonsang
Rémunération au titre 34 286 €
34 286 €
34 286 €
34 286 €
du mandat de «
membre
Conseil »
du
Autres rémunérations 10.000 BSPCE
10.000 BSPCE
10.000 BSPCE
10.000 BSPCE
Didier hoch
Rémunération au titre 30 857 €
30 857 €
30 857 €
30 857 €
du mandat de «
membre
Conseil »
du
Autres rémunérations 10.000 BSPCE
10.000 BSPCE
10.000 BSPCE
10.000 BSPCE
Elsy Boglioli
Rémunération au titre N/A
N/A
12 857 €
12 857 €
du mandat de «
membre
Conseil »
du
Autres rémunérations
10.000 BSPCE
10.000 BSPCE
90.000 euros
Sophie Brouard
Rémunération au titre
du mandat de «
25 714 €
25 714 €
25 714 €
25 714 €
membre
Conseil »
du
Autres rémunérations 10.000 BSPCE
10.000 BSPCE
10.000 BSPCE
10.000 BSPCE
Page 165 / 370
Maryvonne Hiance
Rémunération au titre 22 724 €
22 724 €
22 724 €
22 724 €
du mandat de «
membre
Conseil »
du
Autres rémunérations 10.000 BSPCE
10.000 BSPCE
10.000 BSPCE
10.000 BSPCE
Brigitte Dréno
Rémunération au titre
du mandat de «
21 429 €
21 429 €
21 429 €
21 429 €
membre
Conseil »
du
Autres rémunérations 10.000 BSPCE
10.000 BSPCE
10.000 BSPCE
10.000 BSPCE
Nicolas Poirier
Rémunération au titre
du mandat de «
18 937 €
18 937 €
17 811 €
17 811 €
membre
Conseil »
du
Autres rémunérations
TOTAL
188 233 €
188 233 €
289 964 €
289 964 €
60.000 BSPCE
60.000 BSPCE
70.000 BSPCE
70.000 BSPCE
TABLEAU 4 : OPTIONS DE SOUSCRIPTION OU D’ACHAT D’ACTIONS ATTRIBUEES À CHAQUE DIRIGEANT MANDATAIRE
SOCIAL PAR LA SOCIÉTÉ OU TOUTE SOCIÉTÉS DE SON GROUPE DURANT LES EXERCICES CLOS LES 31 DÉCEMBRE 2020
ET 2021
Valorisation
des BSA et
BSPCE selon
la méthode
retenue pour
les comptes
consolidés
Nombre
de BSA et
BSPCE
attribués
durant
Nom du dirigeant
mandataire social
N°
plan
du
Prix
d’exercice
Date du plan
Période d’exercice
l’exercice
17/06/2020
BSPCE
2020
25 900 €
10 000
BSPCE
6,14 €
17/06/2025
24/06/2026
Dominique
Costantini
BSPCE
2021
10 000
BSPCE
24/06/2021
51 700 €
77 600 €
11,05 €
20 000
BSPCE
TOTAL
TABLEAU 5 : OPTIONS DE SOUSCRIPTION OU D’ACHAT D’ACTIONS LEVÉES PAR CHAQUE DIRIGEANT MANDATAIRE
SOCIAL DURANT LES EXERCICES CLOS LES 31 DÉCEMBRE 2021 ET 2020
Nombre de
BSA/BSPCE levés
durant l’exercice
Nom du dirigeant
mandataire social
Prix
d’exercice
Date du plan
N° du plan
Dominique
Costantini
17/06/2020
BSPCE 2020
10 000 BSPCE
6,14 €
Page 166 / 370
TABLEAU 6 : ACTIONS ATTRIBUÉES GRATUITEMENT À CHAQUE MANDATAIRE SOCIAL DURANT LES EXERCICES CLOS
LES 31 DÉCEMBRE 2020 ET 2021
Valorisation
Nombre
des actions
selon la
méthode
retenue pour
les comptes
consolidés
d’actions
Nom du dirigeant N° et date
attribuées
durant les
exercices
Date
d’acquisition
Date de
disponibilité
Conditions de
performance*
mandataire social
du plan
2020/2021
Alexis Peyroles
17/06/2020
08/12/2020
150 000
11 363
498 707 €
5 184 €
17/06/2021
08/12/2021
17/06/2022
08/12/2022
Présence
Présence
Nicolas Poirier
17/06/2020
100 000
261 363
332 471 €
836 362 €
17/06/2021
17/06/2022
Présence
TOTAL
Conditions de performance appréciées annuellement et liées aux objectifs atteints pour la société en particulier les accords
industriels réalisés
TABLEAU 7 : ACTIONS ATTRIBUÉES GRATUITEMENT DEVENUES DISPONIBLES POUR CHAQUE DIRIGEANT
MANDATAIRE SOCIAL EXECUTIF DURANT LES EXERCICES CLOS LES 31 DÉCEMBRE 2020 ET 2021
Nombre d’actions
devenues disponibles
durant l’exercice
Nom du mandataire social
N° et date du plan
Conditions d’acquisition
Alexis Peyroles
Alexis Peyroles
Alexis Peyroles
Alexis Peyroles
13/06/2018
05/12/2018
26/06/2019
10/12/2019
150.000 (au 13/06/2020)
18.712 (au 5/12/2020)
150 000 (au 26/06/2021)
22 625 (au 10/12/2021)
Présence
Présence
Présence
Présence
TABLEAU 8 : HISTORIQUE DES ATTRIBUTIONS D’OPTIONS DE SOUSCRIPTION OU D’ACHAT D’ACTIONS ATTRIBUÉES
AUX MANDATAIRES SOCIAUX
A la date du présent Document d’Enregistrement Universel :
BSPCE 2021
Assemblée
générale
Extraordinaire du Extraordinaire du
29/05/2020
BSPCE 2020
Assemblée
générale
BSPCE 2019
Assemblée
Générale
Extraordinaire
du 13/06/2018
BSPCE 2018
Assemblée
Générale
Extraordinaire
du 14/06/2017
BSA 2018
Assemblée
Générale
Extraordinaire
du 14/06/2017
BSA 2017
Assemblée
Générale
Extraordinaire
du 31/05/2016
Date d’assemblée
Générale ou CA
ayant attribué le
plan
26/06/2019
Conseil
Conseil
Conseil
Conseil
Conseil
d’Administration d’Administration d’Administration d’Administration d’Administration
du 24/06/21
du 17/06/20
du 26/06/19
du 13/06/18
du 13/06/18
Nombre maximum
de bons autorisés
par les assemblées
générales
500 000
instruments
500 000
instruments
500 000
instruments
500 000
instruments
500 000
instruments
400 000
instruments
Nombre
d’instruments émis
80 000
10 000
10 000
10 000
70 000
10 000
10 000
10 000
60 000*
25 900
25 900
42 850
52 000
Dominique
Costantini
Jean-Patrick
Demonsang
10 000
10 000
Gérard Tobelem
42 850
Page 167 / 370
BSPCE 2021
BSPCE 2020
BSPCE 2019
BSPCE 2018
BSA 2018
BSA 2017
Maryvonne Hiance
Didier Hoch
10 000
10 000
10 000
10 000
10 000
10 000
10 000
10 000
10 000
10 000
10 000
10 000
Sophie Brouard
Brigitte Dréno
Elsy Boglioli
Point de départ
d’exercice des
bons
Date de leur
attribution
Date de leur
attribution
Date de leur
attribution
Date de leur
attribution
Date de leur
attribution
Date de leur
attribution
Date d’expiration
24/06/2026
0 €
17/06/2025
0 €
26/06/2024
0 €
13/06/2023
0 €
13/06/2023
0,70 €
17/07/2021
0,60 €
Prix de
souscription ou
d’achat du bon
Nombre
0
0
0
0
0
42 000
d’instruments
souscrits
Souscrire à des
actions
ordinaires
Souscrire à des
actions
ordinaires
Souscrire à des
actions
ordinaires
Souscrire à des
actions
ordinaires
Souscrire à des
actions
ordinaires
Souscrire à des
actions
ordinaires
Modalités
d’exercice du Bon
Prix d’exercice
11,05 €
0
6,14 €
3,58 €
0
4,17 €
0
4,17 €
0
4,65 €
Nombre d’actions
souscrites à la date
du présent
10.000
42 000
Document
d’Enregistrement
Universel
Nombre cumulé de
bons de
souscriptions ou
d’achat actions
annulées ou
caduques
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
10 000
Bons de
0
souscription
restants à émettre
à la date du
présent Document
d’Enregistrement
Universel
*les 10 000 BSPCE restant ont été attribués à un administrateur parti depuis.
TABLEAU 9 : OPTIONS DE SOUSCRIPTION OU D’ACHAT D’ACTIONS CONSENTIES AUX 10 PREMIERS SALARIÉS NON-
MANDATAIRES SOCIAUX ATTRIBUTAIRES ET OPTIONS LEVÉES PAR CES DERNIERS
Page 168 / 370
Options
consenties
durant
Options
détenues sur
l’exercice par
l’émetteur et
toute Société
comprise dans
le périmètre
d’attribution
des options, aux
dix salariés de
l’émetteur et de
toute Société
comprise dans
ce périmètre,
dont le nombre
d’options ainsi
consenties est
le plus élevé
(information
globale) :
l’émetteur et
les Sociétés
visées
précédemment,
levées, durant
l’exercice, par
les dix salariés Nombre total d’options attribuées /
de l’émetteur et
de ces Sociétés,
dont le nombre
d’options ainsi
achetées ou
souscrites est le
plus élevé
(information
globale)
Options de
souscription ou
d’achat
d’actions
consenties aux
dix premiers
salariés non-
mandataires
sociaux
attributaires et
options levées
par ces derniers
Prix moyen pondéré
d’actions souscrites ou achetées
Plan de 41 155
AGA 2017
N/A
N/A
N/A
N/A
40 151 acquises au 18/07/2018
141 800 acquises au 26/03/2020
145.300 acquises le 27/06/2020
N/A
N/A
N/A
N/A
Plan de 150 000
AGA 2018-2
Plan de 150 000
AGA 2019
Plan de 250 000
AGA 2020
231000 AGA acquises le
18/12/2021
TOTAL
558 251
TABLEAU N° 10 : HISTORIQUE DES ATTRIBUTIONS GRATUITES D’ACTIONS
A la date du présent Document d’Enregistrement Universel :
- 98.000 actions gratuites réalisée par le Conseil d’Administration le 31 mai 2016 ;
- 13.851 actions gratuites réalisée par le Conseil d’Administration le 8 septembre 2016 ;
- 150.000 actions gratuites réalisée par le Conseil d’Administration le 13 décembre 2016 ;
- 25.040 actions gratuites réalisée par le Conseil d’Administration le 28 mars 2017 ;
- 41.155 actions gratuites réalisée par le Directeur Général du 18 juillet 2017 sur délégation du Conseil d’Administration du 14 juin
2017 ;
- 150.000 actions gratuites réalisée par le Conseil d’Administration le 13 juin 2018 à Alexis Peyroles ;
- 38.712 actions gratuites réalisée par le Conseil d’Administration le 5 décembre 2018 à Alexis Peyroles et Nicolas Poirier ;
- 22.625 actions gratuites réalisée par le Directeur général le 18 décembre 2020 (décidée par le Conseil d’administration du 10
décembre 2019 à Alexis Peyroles au titre de sa rémunération variable) ;
- 141.800 actions gratuites réalisée par le Directeur Général le 12 mars 2020 sur délégation du Conseil d’Administration du 5
décembre 2018 (correspondant aux 149.200 actions gratuites décidée par le Directeur général le 12 mars 2019 affectées au
bénéfice de salariés non-mandataires sociaux de la Société) ;
- 150.000 actions gratuites réalisées par le Conseil d’administration du 17 juin 2021 à Alexis Peyroles (correspondant aux 150.000
actions gratuites décidée par le Conseil d’administration le 17 juin 2020);
Page 169 / 370
- 100.000 actions gratuites réalisées par le Conseil d’administration du 17 juin 2021 à Nicolas Poirier (correspondant aux 100.000
actions gratuites décidée par le Conseil d’administration le 17 juin 2020);
- 150.000 actions gratuites réalisées par le Directeur Général le 27 juin 2020 sur délégation du Conseil d’Administration du 17 juin
2020 (correspondant aux 150.000 actions gratuites décidée par le Conseil d’administration le 26 juin 2019 au profit d’Alexis
Peyroles) ;
- 145.300 actions gratuites réalisées par le Directeur Général le 27 juin 2020 sur délégation du Conseil d’Administration du 26 juin
2019 (correspondant aux 148.400 actions gratuites décidée par le Directeur général le 26 juin 2019 affectées au bénéfice de salariés
non-mandataires sociaux de la Société) ;
- 231.000 actions gratuites réalisées par le Directeur général le 18 décembre 2021 sur délégation du Conseil d’administration du 17
juin 2020 au bénéfice de salariés non-mandataires sociaux de la Société (sur l’enveloppe de 244.500 AGA);
- 11.363 actions gratuites réalisées par le Directeur général le 18 décembre 2021 (décidée par le Conseil d’administration du 8
décembre 2020 à Alexis Peyroles au titre de sa rémunération variable) ;
- Attribution d’un maximum de 250.000 AGA aux salariés non-mandataires sociaux de la Société décidée par le Conseil
d’administration du 7 décembre 2021 ; validé par le Directeur Général en mars 2022
- Attribution de 150.000 AGA à Nicolas Poirier décidée par le Conseil d’administration du 7 décembre 2021 ; validé par le Directeur
Général en mars 2022
HISTORIQUE DES ATTRIBUTIONS GRATUITES D’ACTIONS
INFORMATION SUR LES ACTIONS ATTRIBUÉES GRATUITEMENT
Date
24/6/21
14/06/1
7
14/06/1
7
17/09/1
4
31/05/1
6
31/05/1
6
31/05/1
6
31/05/1
6
d’Asse
mblée
26/6/19
17/6/20
13/6/18
8/12/20
13/6/18
14/6/17
13/6/18
7/12/21
14/06/1
7
(délégati
on au DG
le
18/06/17
)
Date du
Conseil
d’Administra
tion
17/06/2
0
10/12/1
9
26/06/1
9
13/06/1
8
31/05/1
6
13/12/1
6
28/03/1
7
5/12/18
38 712
8/09/16
13 851
Nombre total
d’actions
attribuées
400 000
400 000
11 363
100 000
22 625
300 000
150 000
98 000
150 000
25 040 41 155
gratuitement
Dont le nombre attribué à :
Maryvonne
Hiance
Administratr
ice
Alexis Peyroles
Directeur
Général
40 000
0
0
0
10 926
0
0
0
150 000
11 363
22 625
150 000
18 712
150 000
12 162
150 000
Délégué
Nicolas
150000
Poirier
Administrate
ur
100 000
20 000
représentant
les salariés
actionnaires
Date
d’acquisition
des actions
-
17/06/2
1
08/12/2
1
17/06/2
1
18/12/2
0
26/06/2
0
5/12/19
13/06/1
9
1/06/18
9/09/17
13/12/1
7 (pour
100 000
AGA)
29/03/1
8
18/07/1
8
13 juin
2018
(pour
50 000
AGA)
Page 170 / 370
Date de fin
de période
de
-
17/06/2
2
08/12/2
2
17/06/2
2
10/12/2
1
26/06/2 12/20
1
13/06/2
0
1/06/20
9/09/18
13/12/1
(pour
100 000
AGA)
29/03/1
9
18/07/1
9
8
conservation
13/06/1
9
(pour
50 000
AGA)
Nombre
d’actions
acquises au
31 mars 2021
Nombre
cumulé
d’actions
annulées ou
caduques
Actions
-
0
0
0
0
0
0
22 625
150 000
38 712
150 000
98 000
13 851
150 000
25 040
40 151
0
0
0
-
0
0
0
0
0
0
attribuées
gratuitement
restantes en
fin d’exercice
-
-
-
-
-
-
Page 171 / 370
TABLEAU 11 : PRÉCISIONS QUANT AUX CONDITIONS DE RÉMUNÉRATION ET AUTRES AVANTAGES CONSENTIS AUX
MANDATAIRES SOCIAUX DIRIGEANTS
Dirigeants mandataires
sociaux
Date de 1ère
nomination
Date d’échéance du
mandat
Contrat de
prestations
Contrat de travail
Régime de
retraite
supplémentaire
Indemnités ou
avantages dus relatives à une
ou susceptibles clause de non-
Indemnités
d’être dus à
raison de la
concurrence
cessation ou du
changement de
fonctions
Oui
Non
Oui
X
Non
Oui
Non
X
Oui
Non
Oui
Non
X
Dominique Costantini
Présidente du Conseil
Administratrice
AG statuant sur
l’exercice clos le 31
décembre 2020
27 avril 2012
31 mai 2016
X
X
X
Alexis Peyroles
AG statuant sur
l’exercice clos le 31
décembre 2021
Directeur Général
Administrateur
X
X
X
X
Alexis Peyroles a quitté la Société en janvier 2022 et l’indemnité due a été provisionné dans les comptes à ce titre et versée en janvier
2022.
13.2 Sommes provisionnées ou constatées par ailleurs par la Société aux fins du
versement de pensions, de retraites ou d’autres avantages
La Société n’a pas provisionné de sommes aux fins de versement de pensions, retraites et autres avantages au profit des mandataires
sociaux et/ou dirigeants mandataires sociaux qui ne bénéficient pas ailleurs (ou n’ont bénéficié) de prime de départ ou d’arrivée au
sein de la Société.
Les BSA et BSPCE octroyés aux mandataires sociaux ou dirigeants mandataires sociaux font l’objet d’un recensement précis dans le
chapitre 15.2 du présent Document d’Enregistrement Universel.
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14 Fonctionnement des organes d’administration et de direction
14.1 Fonctionnement et mandats des membres du Conseil d’Administration et de
la Direction Générale
A la date du présent Document d’Enregistrement Universel, les mandats des administrateurs sont les suivants :
Nom-Prénom ou dénomination sociale du
membre
Date de 1ère
nomination
Date d’échéance du
mandat
Fonction principale exercée dans la
Société
Présidente du Conseil d’Administration
Administratrice
AG statuant sur l’exercice
clos le 31 décembre 2023
Dominique Costantini
27/04/2012
Directrice Générale
AG statuant sur l’exercice
clos le 31 décembre 2021
Vice-Présidente du Conseil
d’Administration
Maryvonne Hiance
Elsy Boglioli
31/05/2016
24/06/2021
31/05/2016
10/04/2014
14/06/2017
AG statuant sur l’exercice
clos le 31 décembre 2023
Administratrice
Administratrice
Administrateur
Administratrice
AG statuant sur l’exercice
clos le 31 décembre 2021
Sophie Brouard
AG statuant sur les comptes
31 décembre 2022
Jean-Patrick Demonsang
AG statuant sur les comptes
31 décembre 2022
Brigitte Dreno
Didier Hoch
AG statuant sur l’exercice
clos le 31 décembre 2021
31/05/2016
Administrateur
AG statuant sur l’exercice
clos le 31 décembre 2021
Administrateur réprésentant des
salariés actionnaires
Nicolas Poirier
26/06/2019
10/04/2014
AG statuant sur l’exercice
clos le 31 décembre 2022
Gérard Tobelem
Administrateur
Administrateur
AG statuant sur l’exercice
clos le 31 décembre 2021
(cooptation)
Alexandre Lebeaut
18/02/2022
Les règles de fonctionnement des organes d’administration sont fixées dans les statuts en vigueur.
14.1.2 Le Conseil d’Administration (articles 19 à 22 des statuts)
ARTICLE 19 – CONSEIL D’ADMINISTRATION (EXTRAIT)
(i)
Sauf dérogations légales, la Société est administrée par un Conseil d’Administration de trois membres au moins et de dix-huit
membres au plus.
(ii)
En cours de vie sociale, les administrateurs sont nommés ou renouvelés par l’assemblée générale ordinaire. Toutefois, en cas
de fusion, des nominations d’administrateurs peuvent être effectuées par l’assemblée générale extraordinaire statuant sur
l’opération.
(iii)
(iv)
Les administrateurs peuvent être actionnaires ou non de la Société.
La durée des fonctions des administrateurs est de 3 ans et prennent fin à l’issue de l’assemblée générale ordinaire qui statue
sur les comptes de l’exercice écoulé et tenue dans l’année au cours de laquelle expire le mandat de l’administrateur intéressé.
Les administrateurs sont rééligibles. Ils peuvent être révoqués à tout moment par l’assemblée générale ordinaire.
Nul ne peut être nommé administrateur si, ayant dépassé l’âge de 70 ans, sa nomination a pour effet de porter à plus d’un
tiers des membres du Conseil le nombre d’administrateurs ayant dépassé cet âge. Si cette proportion est dépassée,
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l’administrateur le plus âgé est réputé démissionnaire d’office à l’issue de l’assemblée générale ordinaire statuant sur les
comptes de l’exercice au cours duquel le dépassement aura lieu.
Les administrateurs peuvent être des personnes physiques ou des personnes morales. Les administrateurs personnes morales
doivent, lors de leur nomination, désigner un représentant permanent qui est soumis aux mêmes conditions et obligations
et qui encourt les mêmes responsabilités que s’il était administrateur en son nom propre, le tout sans préjudice de la
responsabilité solidaire de la personne morale qu’il représente.
Lorsque la personne morale administrateur met fin au mandat de son représentant permanent, elle doit notifier sans délai à
la Société, par lettre recommandée, sa décision ainsi que l’identité de son nouveau représentant permanent. Il en est de
même en cas de décès ou de démission du représentant permanent.
Le représentant permanent d’une personne morale administrateur est soumis aux conditions d’âge qui concernent les
administrateurs personnes physiques.
(v)
En cas de vacance par décès ou démission d’un ou plusieurs sièges d’administrateurs, le Conseil d’Administration peut, entre
deux assemblées générales, procéder à des nominations à titre provisoire en vue de compléter l’effectif du Conseil.
Les nominations provisoires ainsi effectuées par le Conseil d’Administration sont soumises à ratification de la plus proche
assemblée générale ordinaire. A défaut de ratification, les délibérations prises et les actes accomplis restent cependant
valables.
Lorsque le nombre d’administrateurs devient inférieur au minimum légal, les administrateurs restant en fonction doivent
convoquer immédiatement l’assemblée ordinaire en vue de compléter l’effectif du Conseil.
L’administrateur nommé en remplacement d’un autre ne demeure en fonction que pour la durée restant à courir du mandat
de son prédécesseur.
Les administrateurs personnes physiques ne peuvent exercer simultanément dans plus de cinq conseils d’administration ou
de surveillance de Sociétés anonymes ayant leur siège en France métropolitaine, sauf les exceptions prévues par la loi.
Un salarié de la Société ne peut être nommé administrateur que si son contrat correspond à un emploi effectif. Il ne perd pas
le bénéfice de ce contrat de travail. Le nombre des administrateurs liés à la Société par un contrat de travail ne peut dépasser
le tiers des administrateurs en fonction.
ARTICLE 20 – PRÉSIDENCE DU CONSEIL D’ADMINISTRATION
Le Conseil d’Administration élit parmi ses membres personnes physiques un Président et détermine sa rémunération. Il fixe la durée
de ses fonctions, qui ne peut excéder celle de son mandat d’administrateur. Il est rééligible.
Le Conseil d’Administration peut le révoquer à tout moment.
Nul ne peut être nommé Président du Conseil d’Administration s’il est âgé de plus de 70 ans. Lorsqu’en cours de fonction cette limite
d’âge aura été atteinte, le Président du Conseil d’Administration sera réputé démissionnaire d’office et il sera procédé à la désignation
d’un nouveau Président dans les conditions prévues au sein du présent article.
Le Président représente le Conseil d’Administration. Il organise et dirige les travaux de celui-ci, dont il rend compte à l’assemblée
générale. Il veille au bon fonctionnement des organes de la Société et s’assure, en particulier, que les administrateurs sont en mesure
de remplir leur mission.
En cas d’empêchement temporaire ou de décès du Président, le Conseil d’Administration peut déléguer un administrateur dans les
fonctions de Président.
En cas d’empêchement temporaire, cette délégation est donnée pour une durée limitée ; elle est renouvelable.
En cas de décès, elle vaut jusqu’à l’élection du nouveau Président.
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ARTICLE 21 – RÉUNIONS ET DÉLIBÉRATIONS DU CONSEIL
RÉUNIONS DU CONSEIL
Le Conseil d’Administration se réunit aussi souvent que l’intérêt de la Société l’exige, sur convocation du Président. S’il ne s’est pas
tenu depuis plus de deux mois, des administrateurs constituant au moins le tiers des membres du Conseil d’Administration peuvent,
en indiquant précisément l’ordre du jour de la réunion, convoquer le Conseil.
Le Directeur Général, lorsqu’il n’exerce pas la présidence du Conseil d’Administration, ou les Directeurs Généraux Délégués peuvent
demander au Président de convoquer le Conseil d’Administration sur un ordre du jour déterminé.
La réunion a lieu au siège social ou en tout autre lieu.
Les convocations sont faites par tous moyens et même verbalement.
Le Président du Conseil d’Administration préside les séances. En cas d’empêchement du Président, le Conseil désigne à chaque séance
celui de ses membres présents qui présidera la séance.
Le Conseil peut nommer, à chaque séance, un secrétaire, même en dehors de ses membres.
Il est tenu un registre qui est signé par les administrateurs participant à la séance du Conseil.
Les administrateurs, ainsi que toute personne appelée à assister aux réunions du Conseil d’Administration, sont tenus à la discrétion
à l’égard des informations présentant un caractère confidentiel et données comme telles par le Président.
QUORUM ET MAJORITÉ
Le Conseil d’Administration ne délibère valablement que si la moitié au moins des administrateurs sont présents ou réputés présents,
sous réserve des aménagements apportés par le règlement intérieur en cas de recours à la visioconférence et autre moyen de
télécommunication.
Sauf stipulation contraire des présents statuts et sous réserve des aménagements apportés par le règlement intérieur en cas de
recours à la visioconférence ou autre moyen de télécommunication, les décisions du Conseil sont prises à la majorité des membres
présents ou réputés présents.
La voix du Président de séance est prépondérante, en cas de partage.
Sont réputés présents, pour le calcul du quorum et de la majorité, les administrateurs qui participent à la réunion du Conseil par des
moyens de visioconférence ou de télécommunication dans les conditions définies par le règlement intérieur du Conseil. Toutefois, la
présence effective ou par représentation sera nécessaire pour toute délibération du Conseil relative à l’arrêté des comptes annuels
et du rapport sur la gestion du groupe ainsi que pour les décisions relatives à la révocation du Président du Conseil d’Administration,
du Directeur Général et du Directeur Général Délégué.
REPRÉSENTATION
Tout administrateur peut donner, par écrit, mandat à un autre administrateur de le représenter à une séance de Conseil.
Chaque administrateur ne peut représenter qu’un seul administrateur au cours d’une même séance du Conseil.
Ces dispositions sont applicables au représentant permanent d’une personne morale.
PROCÈS-VERBAUX DES DÉLIBÉRATIONS
Les délibérations du Conseil d’Administration sont constatées par des procès-verbaux établis sur un registre spécial, coté et paraphé,
et tenu au siège social conformément aux dispositions règlementaires.
Les procès-verbaux sont signés par le Président de séance et par un administrateur.
Les copies ou extraits des procès-verbaux des délibérations du Conseil d’Administration sont valablement certifiées par le Président
ou le Directeur Général.
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CENSEURS
Au cours de la vie sociale, l’Assemblée Générale Ordinaire pourra procéder à la nomination de censeurs choisis parmi les actionnaires
ou en dehors d’eux.
Le nombre de censeurs ne peut excéder trois.
Les censeurs sont nommés pour une durée d’un an. Leurs fonctions prennent fin à l’issue de l’assemblée générale ordinaire des
actionnaires appelée à statuer sur les comptes de l’exercice écoulé et tenue dans l’année au cours de laquelle expire leurs fonctions.
Tout censeur sortant est rééligible sous réserve de satisfaire aux conditions du présent article.
Les censeurs peuvent être révoqués et remplacés à tout moment par l’Assemblée Générale Ordinaire, sans qu’aucune indemnité ne
leur soit due. Les fonctions de censeur prennent également fin par décès ou incapacité pour le censeur personne physique, dissolution
ou mise en procédure collective pour le censeur personne morale ou démission.
Les censeurs peuvent être des personnes physiques ou des personnes morales. Dans ce dernier cas, lors de sa nomination, la
personne morale est tenue de désigner un représentant permanent qui est soumis aux mêmes conditions et obligations et qui
encourt les mêmes responsabilités civile et pénale que s’il était censeur en son nom propre, sans préjudice de la responsabilité
solidaire de la personne morale qu’il représente.
Les censeurs ont pour mission de veiller à la stricte application des statuts et de présenter leurs observations aux séances du Conseil
d’Administration.
Les censeurs exercent auprès de la Société une mission générale et permanente de conseil et de surveillance. Dans le cadre de leur
mission, ils peuvent faire part d’observations au Conseil et demander à prendre connaissance, au siège de la Société des documents
sociaux.
Les censeurs devront être convoqués à chaque réunion du Conseil d’Administration au même titre que les administrateurs.
Les censeurs ne disposeront à titre individuel ou collectif que de pouvoirs consultatifs et ne disposeront pas du droit de vote au
Conseil.
Le défaut de convocation du censeur ou de transmission des documents préalablement à la réunion du Conseil d’Administration au(x)
censeur(s) ne peuvent en aucun cas constituer une cause de nullité des délibérations prises par le Conseil d’Administration.
ARTICLE 22 – POUVOIRS DU CONSEIL D’ADMINISTRATION
(i) Le Conseil d’Administration détermine les orientations de l’activité de la Société et veille à leur mise en œuvre.
Sous réserve des pouvoirs expressément attribués par la loi aux assemblées d’actionnaires et dans la limite de l’objet social,
il se saisit de toute question intéressant la bonne marche de la Société et règle par ses délibérations les affaires qui la
concernent.
Dans les rapports avec les tiers, la Société est engagée même par les actes du Conseil d’Administration qui ne relèvent pas de
l’objet social, à moins qu’elle ne prouve que le tiers sût que l’acte en cause dépassait cet objet ou qu’il ne pouvait l’ignorer
compte tenu des circonstances, étant précisé que la seule publication des statuts ne peut suffire à constituer cette preuve.
(ii)
Le Conseil d’Administration procède à tout moment aux contrôles et vérifications qu’il juge opportuns.
Chaque administrateur doit recevoir les informations nécessaires à l’accomplissement de sa mission et peut obtenir auprès
de la Direction générale tous les documents qu’il estime utiles.
(iii)
(iv)
Le Conseil d’Administration peut donner à tout mandataire de son choix toute délégation de pouvoirs dans la limite des
pouvoirs qu’il tient de la loi et des présents statuts.
Il peut décider de la création de comités d’études chargés d’étudier les questions que le Conseil ou son Président lui soumet.
Le Conseil d’Administration n’a pas la qualité pour décider ou autoriser l’émission d’obligations, les présents statuts réservant
ce pouvoir à l’assemblée générale.
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14.1.2 La Direction Générale (articles 23 à 26 des statuts)
ARTICLE 23 – MODALITÉS D’EXERCICE DE LA DIRECTION GÉNÉRALE
La Direction générale de la Société est assumée sous sa responsabilité, soit par le Président du Conseil d’Administration, soit par une
autre personne physique nommée par le Conseil d’Administration et qui prend le titre de Directeur Général.
Le choix entre ces deux modalités d’exercice de la direction générale est effectué par le Conseil d’Administration. La délibération du
Conseil relative au choix de la modalité d’exercice de la Direction générale est prise à la majorité des administrateurs présents et
réputés présents sous réserve des dispositions spécifiques de l’article 21 en cas de participation des administrateurs au Conseil par
visioconférence ou autre moyen de télécommunication.
Le choix du Conseil d’Administration est porté à la connaissance des actionnaires et des tiers dans les conditions prévues par la
réglementation en vigueur.
L’option retenue par le Conseil d’Administration ne peut être remise en cause que lors du renouvellement ou du remplacement du
Président du Conseil d’Administration ou à l’expiration du mandat du Directeur Général.
Le changement de la modalité d’exercice de la Direction générale n’entraîne pas une modification des statuts.
ARTICLE 24 – DIRECTION GÉNÉRALE
En fonction de la modalité d’exercice retenue par le Conseil d’Administration, le Président ou le Directeur Général assure sous sa
responsabilité la Direction générale de la Société.
Le Directeur Général est nommé par le Conseil d’Administration qui fixe la durée de son mandat, détermine sa rémunération et, le
cas échéant, les limitations de ses pouvoirs.
Le Directeur Général est révocable à tout moment par le Conseil d’Administration. La révocation du Directeur Général non Président
peut donner lieu à des dommages-intérêts si elle est décidée sans juste motif.
ARTICLE 25 – POUVOIRS DU DIRECTEUR GÉNÉRAL
Le Directeur Général est investi des pouvoirs les plus étendus pour agir en toute circonstance au nom de la Société.
Il exerce ces pouvoirs dans la limite de l’objet social, et sous réserve des pouvoirs expressément attribués par la loi aux assemblées
générales et au Conseil d’Administration.
Il représente la Société dans ses rapports avec les tiers. La Société est engagée même par les actes du Directeur Général qui ne
relèvent pas de l’objet social, à moins qu’elle ne prouve que le tiers sût que l’acte en cause dépassait cet objet ou qu’il ne pouvait
l’ignorer compte tenu des circonstances, étant précisé que la seule publication des statuts ne peut suffire à constituer cette preuve.
ARTICLE 26 – DIRECTEURS GÉNÉRAUX DÉLÉGUÉS
Sur proposition du Directeur Général, que cette fonction soit assumée par le Président du Conseil d’Administration ou par une autre
personne, le Conseil d’Administration peut nommer une ou plusieurs personnes physiques chargées d’assister le Directeur Général
avec le titre de Directeurs Généraux Délégués, choisies ou non parmi les administrateurs et les actionnaires, chargées d’assister le
Directeur Général.
Le nombre maximum de Directeurs Généraux Délégués est fixé à cinq.
En accord avec le Directeur Général, le Conseil d’Administration détermine l’étendue et la durée des pouvoirs accordés aux Directeurs
Généraux Délégués et fixe leur rémunération.
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A l’égard des tiers, le Directeur Général Délégué ou les Directeurs Généraux Délégués disposent des mêmes pouvoirs que le Directeur
Général.
En cas de cessation des fonctions ou d’empêchement du Directeur Général, les Directeurs Généraux Délégués conservent, sauf
décision contraire du Conseil d’Administration, leurs fonctions et leurs attributions jusqu’à la nomination d’un nouveau Directeur
Général.
Les Directeurs Généraux Délégués sont révocables, sur proposition du Directeur Général, à tout moment. La révocation des
Directeurs Généraux Délégués peut donner lieu à des dommages-intérêts si elle est décidée sans juste motif.
14.2 Informations sur les contrats de services liant les membres du Conseil
d’Administration et de la Direction Générale à la Société ou l’une de ses
filiales
14.2.1 Conventions entre la Société, un administrateur, le Directeur Général ou un Directeur Général
Délégué
Dominique Costantini, Présidente Directrice générale, a signé un contrat de travail en tant que Directrice du Développement en 2014.
Sa rémunération annuelle brute est de 302.500 euros avec une rémunération variable jusqu’à 3 mois de salaire en fonction de
l’atteinte des objectifs.
Suite à la démission d’Alexis Peyroles de son poste de Directeur Général, Dominique Costantini a été nommée par le Conseil
d’Adminsitration du 14 janvier 2022 Directrice Générale par intérim.
Maryvonne Hiance, Vice-Présidente, assure un rôle opérationnel de Directrice des Relations Publiques auprès de la Direction
Générale en vertu d’un contrat de travail, avec une rémunération de 120.000 euros annuelle brute et une rémunération variable
jusqu’à 3 mois de salaires en fonction de l’atteinte des objectifs. Maryvonne Hiance a démissionné de son emploi de Directrice des
Relations Publiques, démission effective au 31 décembre 2021.
Alexis Peyroles, Administrateur et Directeur Général, a signé un contrat de travail à durée indéterminée en qualité de Directeur des
Opérations, avec une rémunération de 385 000 euros annuel brut et une rémunération variable jusqu’à 50% de la rémunération fixe
sur objectif, en fonction de l’atteinte des objectifs. Alexis Peyroles a quitté son poste de Directeur des Opérations le 14 janvier 2022.
Nicolas Poirier, élu administrateur représentant les salariés actionnaires le 26 juin 2019, est employé en tant que Directeur
scientifique. La rémunération au titre de ce contrat de travail est de 250.000 € annuel brut à compter du 1er juillet 2021, avec une
rémunération variable jusqu’à 3 mois de salaires en fonction de l’atteinte des objectifs.
14.3 Comités
En application des articles 6 et 7 du règlement intérieur, le Conseil a nommé, parmi ses membres, un Comité des rémunérations et
des nominations et un Comité d’audit.
La composition de ces Comités est prévue pour une durée de 2 ans, et les membres des comités sont rémunérés 3.000 euros par an,
et leur Président 5.000 euros par an.
Les frais d’hôtel et de transport engagés par chaque participant au Comité pour les réunions ayant lieu en dehors d’Europe seront
pris en charge à hauteur de 3.000 euros par réunion, tandis que ceux engagés pour des réunions en Europe seront pris en charge à
hauteur de 500 euros par réunion.
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14.3.1 Comité d’audit
COMPOSITION
Le Comité d’audit est composé de Jean Patrick Demonsang (Président du Comité) et de Didier Hoch, dont les mandats ont été
renouvelés à l’occasion du Conseil d’Administration du 24 juin 2021 pour une durée de deux ans.
Jean Patrick Demonsang et Didier Hoch sont tous deux des membres indépendants.
FONCTIONNEMENT
MISSIONS
Le Comité d’audit est chargé d’assurer le suivi des questions relatives à l’élaboration et au contrôle des informations comptables et
financières. Il est chargé d’évaluer en permanence l’existence et l’efficacité des procédures de contrôle financier et de contrôle
des risques de la Société et a notamment pour missions :
Contrôle interne
-
-
-
-
S’assurer de l’efficacité des systèmes de contrôle interne et de gestion des risques ;
Vérifier le bon fonctionnement avec le concours de la direction financière ;
Examiner le programme des travaux des audits internes et externes ;
S’assurerducontrôlelégal des comptesannuelset,lecaséchéant,des comptes consolidés par les commissaires aux comptes.
Comptes sociaux et information financière
En ayant pris connaissance régulièrement de la situation financière, de la situation de la trésorerie et des engagements figurant
dans les comptes annuels de la Société :
-
-
Examiner les documents comptables et financiers, états financiers, annuels, semestriels ;
Assurer le suivi du processus d’arrêté des comptes sociaux et consolidés/combinés et du processus d’élaboration de
l’information financière ;
-
-
-
-
Examiner les mesures de contrôle interne ;
Examiner les risques significatifs pour la Société, et notamment les risques et engagements hors bilan ;
Valider la pertinence des choix et des méthodes comptables ;
Contrôler la pertinence des informations financières publiées par la Société.
Gestion des risques
-
-
-
-
-
Examiner tout sujet susceptible d’avoir une incidence significative, financière et comptable ;
Examiner l’état des contentieux importants ;
Examiner des risques et engagements hors bilan ;
Examiner la pertinence des procédures de suivi des risques ;
Examiner les éventuelles conventions réglementées.
Commissaires aux comptes
-
-
-
-
Piloter la sélection des Commissaires aux comptes, leur rémunération et s’assurer de leur indépendance ;
Veiller à la bonne exécution de leur mission ;
Assurer le suivi du contrôle légal des comptes annuels et, le cas échéant, consolidés par les Commissaires aux comptes ;
Fixer les règles de recours aux Commissaires aux comptes pour les travaux autres que le contrôle des comptes et en
vérifier la bonne exécution ;
-
Donner un avis sur les propositions de nomination et sur l’éventuel renouvellement des commissaires aux comptes présenté
à l’assemblée générale des actionnaires, sur le montant de leurs honoraires et sur toute question relative à leur indépendance.
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RÉGLEMENT INTÉRIEUR
Le fonctionnement du Comité d’audit est régi par l’article 7 du Règlement Intérieur du Conseil d’Administration. Ce Règlement
Intérieur est consultable, sur demande écrite préalable, au siège de la Société
TRAVAUX EN 2021
Le Comité d’audit s’est réuni deux fois en 2021, à l’occasion de l’examen et arrêté des comptes sociaux et consolidés de l’exercice
2020 (22 mars 2021) et de l’examen et arrêté des comptes consolidés du premier semestre 2021 (14 septembre 2021).
14.3.2 Comité des rémunérations et des nominations
COMPOSITION
Le Comité des rémunérations et des nominations est composé de Gérard Tobelem (Président du Comité) et de Maryvonne Hiance,
dont les mandats ont été renouvelés à l’occasion du Conseil d’Administration du 24 juin 2021 pour une durée de deux ans.
Le membre indépendant est Gérard Tobelem.
FONCTIONNEMENT
MISSIONS
Le Comité des rémunérations et des nominations émet toute recommandation au Conseil d’Administration dans les domaines
suivants :
-
Conseil et assistance à propos de la rémunération, le régime de retraite et de prévoyance, les compléments de retraite, les
avantages en nature, les droits pécuniaires divers des dirigeants mandataires sociaux, les attributions d’actions gratuites
ou de performances, d’options de souscriptions ou d’achat d’actions ;
-
-
-
La définition des modalités de fixation de la part variable de la rémunération des dirigeants mandataires sociaux et en
contrôler l’application ;
La répartition des rémunérations de l’activité des administrateurs, le cas échéant, à allouer en tenant compte de leur assiduité
et des tâches accomplies au sein du Conseil d’Administration ;
Toutes rémunérations exceptionnelles des administrateurs pour des missions ou mandats spécifiques confiés par le
Conseil ;
-
-
-
Toutes modifications dans la composition du Conseil d’Administration ou de la Direction générale ;
Prévention des conflits d’intérêts au sein du Conseil d’Administration ;
Contrôle de la mise en place des structures et procédures permettant l’application des bonnes pratiques de gouvernance au
sein de la Société ;
-
-
La veille au respect de l’éthique au sein de la Société et dans les rapports de celle-ci avec les tiers ;
Débat à propos de la qualification d’Administrateur indépendant de chaque Administrateur lors de sa nomination et
chaque année avant la publication du Document d’Enregistrement Universel et présentation du compte rendu de ses avis
au Conseil d’Administration.
Par ailleurs, la Direction générale lui propose les différents projets de plans d’attribution d’options de souscription d’actions, de
bons de souscription d’actions, de bons de créateurs d’entreprises ou d’actions gratuites.
RÉGLEMENT INTÉRIEUR
Le fonctionnement du comité des nominations et des rémunérations est régi par l’article 6 du Règlement Intérieur du Conseil
d’Administration. Ce Règlement Intérieur est consultable, sur demande écrite préalable, au siège de la Société.
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TRAVAUX EN 2021
Le Comité des nominations et des rémunérations s’est réuni deux fois en 2021 : le 22 juin 2021 à l’occasion de la revue des rémunérations
des dirigeants et attribution d’actions gratuites aux salariés et BSPCE, et le 6 décembre 2021 à l’occasion d’attribution d’actions gratuites
et détermination des objectifs du Directeur Général et du Président du Conseil d’Administration.
14.3.3 Conseil scientifique consultatif
A titre complémentaire, la Société a constitué le 29 novembre 2013 un conseil scientifique consultatif. Ce conseil scientifique
consultatif a vocation à évoluer en s’adjoignant, selon les sujets scientifiques à traiter, les compétences des partenaires reconnus
dans l’activité de la Société.
Ce conseil scientifique consultatif est présidé par Monsieur Wolf Hervé Fridman.
Le conseil scientifique intègre des expertises de haut niveau dans les indications thérapeutiques sur lesquelles se positionne OSE
Immunotherapeutics. Son rôle essentiel est de formuler et valider les informations de caractère scientifique diffusées par OSE
Immunotherapeutics et d’apporter toute information scientifique utile au développement des projets de la Société. Ce conseil
scientifique n’a ainsi pas vocation à se réunir à intervalles réguliers, mais se met à la disposition des dirigeants pour leur apporter un
soutien actif aux innovations développées. De manière pratique, les dirigeants de la Société sollicitent le Président du conseil
scientifique, Monsieur Wolf Hervé Fridman, qui fait appel aux compétences des consultants et professionnels externes dans leur
domaine pour apporter, selon les sujets requis, les expertises de haut niveau.
14.4 Déclaration relative au gouvernement d’entreprise
Afin de se conformer aux exigences de l’article L. 225-37-4 du Code de commerce, la Société a désigné le Code de gouvernement
d’entreprise consultable sur le site internet www.middlenext.com (le « Code MiddleNext ») comme code de référence.
Ne sera
pas
adoptée
Déjà
Sera
Non
applicable
Recommandations du code Middlenext
adoptée adoptée
I. le pouvoir de surveillance
R1 : déontologie des membres du Conseil
R2 : conflits d’intérêts
X
X
X
X
R3 : composition du conseil, présence de membres indépendants
R4 : information des membres du conseil
R5 : Formation des membres du Conseil
R6 : réunions du conseil et des comités
R7 : mise en place de comités
X
X
X
X
R8 : Mise en place d’un comité spécialisé sur la Responsabilité sociale/sociétale et
environnementale des Entreprises (RSE)
R9 : mise en place d’un règlement intérieur
R10 : choix des administrateurs
X
X
X
X
X
X
R11 : durée des mandats des membres du Conseil
R12 : rémunération des administrateurs
R13 : mise en place d’une évaluation des travaux du conseil
R14 : Relations avec les actionnaires
II. le pouvoir exécutif
R15 : Politique de diversité et d’équité au sein de l’entreprise
X
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R16 : définition et transparence de la rémunération des dirigeants mandataires sociaux
R17 : Préparation de la succession des dirigeants
R18 : cumul contrat de travail et mandat social
R19 : indemnités de départ
X
X
X
X
X
R20 : régimes de retraites supplémentaires
R21 : stock-options et attributions gratuites
R22 : Revue des points de vigilance
X
X
R5 : la Société considère que le profil, l’expérience et l’environnement professionnel des membres du Conseil d’administration leur permet d’être à
jour par eux-mêmes des obligations et des meilleures pratiques en matière de gouvernance d’entreprise.
R8 : la Société considère que compte tenu de sa taille et de son domaine d’activité, un Comité RSE ne se justifie pas. Les sujets RSE sont traités
directement au niveau du Conseil d’administration.
R13 : La performance du Conseil d’Administration fait l’objet, tous les trois ans, d’une évaluation qui prend la forme d’une auto-évaluation, menée
sous la conduite d’un consultant externe. Cette évaluation porte sur sa composition, son organisation et son fonctionnement. Par ailleurs, une fois
par an, le Conseil consacre un point de l’ordre du jour d’une de ses réunions à un débat sur son fonctionnement.
R18 : Dominique Costantini bénéficie d’un contrat de travail à durée indéterminée en qualité de Directrice du Développement. La Société maintient
ce contrat technique de Directrice du Développement, malgré la nomination de Dominique Costantini en qualité de Présidente du Conseil
d’Administration, en raison de son ancienneté et des fonctions techniques distinctes qu’elle exerce en matière d’expertise du développement de
médicaments.
R19 : Non applicable – Aucune indemnité de départ n’a été octroyée
R20 : La Société n’entend pas mettre en place actuellement de régime de retraite supplémentaire.
R21 : Il n’existe pa.s de stock options dans la Société. Les BSA 2012, BSA 2014, BSA 2015, BSA 2016, BSPCE 2015, 2016, 2017, 2018, 2019, 2020 et
2021 ont été attribués aux dirigeants, consultants et salariés. Ces personnes ayant permis et permettant, par leur connaissance technique, leurs
moyens ou leur expertise, de doter la Société des outils et ressources qui lui ont permis de se développer tant sur un plan scientifique que commercial.
Ils ne correspondent pas à un instrument de rémunération de sorte qu’aucun critère de performance ne serait pertinent pour traduire l’intérêt à
moyen/long terme de l’entreprise.
Les autres instruments financiers utilisés par la Société (actions gratuites, BSPCE) sont de nature à fidéliser les salariés clés et administrateurs de la
Société pour la bonne marche de l’entreprise et sa croissance.
R22 : Le Conseil d’administration a pris connaissance des éléments présentés dans la rubrique « points de vigilance » du Code Middlenext.
14.5 Modifications dans la gouvernance d’entreprise
Néant.
Page 182 / 370
15 Salariés
15.1 Ressources humaines
15.1.1 Nombre de salariés
Au 31 décembre 2021, l’effectif moyen mensuel s’élevait à 53 salariés.
A la date du présent Document d’Enregistrement Universel, l’effectif de la Société est de 61 salariés (hors stagiaires) :
Le pôle Recherche et Développement clinique et réglementaire comprend 51 personnes.
Le pôle administratif est quant à lui composé de 10 personnes.
15.2 Participation et stock options
15.2.1 Bons de souscription d’actions (BSA) et Bons de souscription de parts de créateur d’entreprise
(BSPCE)
A la date du présent Document d’Enregistrement Universel, les différents plans de BSA et BSPCE permettent de souscrire des actions
nouvelles ordinaires pour une parité d’un bon pour une action.
ÉMISSION DE BSA 2017
Le 18 juillet 2017, le Directeur Général, sur délégation du Conseil d’Administration du 14 juin 2017, faisant lui-même usage de la
délégation de l’assemblée générale du 31 mai 2016, a décidé l’émission de 52.000 BSA 2017 au bénéfice des consultants (voir ci-
après section 19.1.4 « capital potentiel »), pouvant être souscrits jusqu’au 17 juillet 2018.
42.000 BSA 2017 ont été souscrits, 10.000 étant devenus caducs. Les 42.000 BSA 2017 souscrits ont été exercés sur l’exercice 2021.
ÉMISSION DE BSA 2018
Le 13 juin 2018, le Conseil d’Administration, faisant usage de la délégation de l’assemblée générale du 14 juin 2017, a décidé
l’émission de 42.850 BSA 2018 au bénéfice de Gérard Tobelem, pouvant être souscrits jusqu’au 13 juin 2023. Cette émission a annulé
et remplacé celle des BSA 2016.
EMISSION DE 850.000 BSA A LA BEI
En février 2021 la société a signé avec la Banque Européenne d’Investissement (BEI) un contrat de prêt de 25M€, disponible en 3
tranches selon des critères définis au contrat. La première tranche de 10M€, non assortie de condition a été versée en juillet 2021 (à
la main de la Société). L’accord de prêt est complété par un accord d’émission de bons de souscription d’actions (BSA) en faveur de
la BEI pour les deux premières tranches du financement, en particulier l’émission de 850 000 BSA au titre du tirage de la première
tranche. 550 000 BSA supplémentaires pourraient être émis si OSE Immunotherapeutics procède au tirage de la deuxième tranche
de 10 millions d’euros. Cette première tranche de 850.000 BSA a été émise sur le fondement de la 17e résolution de l’Assemblée
générale du 16 juin 2020.
Les modalités des BSA sont les suivantes :
- Prix de souscription : 0,01€
- Date de maturité : 12 ans
Page 183 / 370
- Prix d’exercice : 97,5 % de la moyenne pondérée en fonction du volume du prix de négociation d'une action ordinaire au cours des
3 (trois) derniers jours de négociation précédant le jour de la fixation du prix d'émission.
- L’acquisition définitive est immédiate lors de l’émission du BSA.
- Parité : 1 BSA = 1 action, sauf en cas d’augmentation de capital, puisque le nombre d’actions à émettre doit toujours représenter le
pourcentage de capital totalement dilué à l’émission des BSA (clause d’anti-dilution applicable si le cours de bourse est inférieur à
20€ par action), avec une franchise pour les premiers 1.500.000 actions émises.
Pour chaque BSA émis, un contrat de call et de put est attaché à ce dérivé, le tout dans un ensemble indissociable sur une durée de
5 ans.
Les BSA ont été émis le 8 juillet 2021. Sauf cas usuels d'exercice anticipé, les BSA pourront être exercés à compter du 8 juillet 2026.
L’exercice de la totalité des 850.000 BSA (correspondant à la totalité des BSA émis, sans création complémentaire de BSA pour
compenser des augmentations de capital ultérieures) est susceptible de donner lieu à l'émission de 850.000 actions nouvelles de la
Société. Sauf cas usuels d’exercice anticipé (changement de contrôle, défaut de paiement), les BSA pourront être exercés à tout
moment à compter du 8 juillet 2026. Les BSA qui n’auront pas été exercés au plus tard le 8 juillet 2033 seront caducs.
A compter du 8 juillet 2026 ou en cas de survenance de cas usuels d’exercice anticipé (changement de contrôle, défaut de paiement),
la BEI aura la faculté de demander à la Société (i) soit l’exercice de ses BSA, (ii) soit le rachat de tout ou partie de ses BSA à la valeur
de marché (diminuée du prix d’exercice des BSA) avec un plafond pour la totalité des BSA visés par la demande de rachat de 15
millions d’euros. Il est précisé qu’en cas d’exercice après le 8 juillet 2026, et afin d'éviter à la Société une charge excessive liée au
rachat des BSA, si le rachat des BSA par la Société induit un niveau de trésorerie inférieur à 10 millions d’euros, l’option de vente de
la BEI s’exercera sur un nombre de BSA permettant à la Société de conserver une trésorerie de 10 millions d’euros ; la Société devant
racheter ces BSA restants dès que sa trésorerie sera supérieure à 10 millions d’euros.
La Société pourra toutefois se substituer un actionnaire existant ou un tiers pour racheter ces BSA à la valeur de marché. La Société
dispose également d’une option d’achat lui permettant de racheter les BSA de la BEI à la valeur de marché (diminuée du prix
d’exercice des BSA) en cas d’offre publique d’un tiers entrainant une sortie des actionnaires dirigeants, pendant une période d’un
mois suivant ladite sortie.
Pour les besoins de ce rachat éventuel de BSA, la valeur de marché sera déterminée, à défaut d’accord, par un expert qui agira
conformément aux directives internationales d'évaluation des fonds d'investissement (IPEV).
La Société dispose également d’un droit de premier refus lui permettant de racheter les BSA de la BEI si cette dernière souhaitait les
vendre à un tiers.
ÉMISSION DE BSPCE 2018
Le 13 juin 2018, le Conseil d’Administration, faisant usage de la délégation de l’assemblée générale du 14 juin 2017, a décidé
l’émission de 25 900 BSPCE 2018 à l’attention de Dominique Costantini. Cette émission vient compenser les BSPCE 2017 qui n’ont
pas pu être souscrits ni exercés avant la fin de la période d’exercice le 28 mars 2018 compte tenu du cours de bourse.
ÉMISSION DE BSPCE 2019
Le 26 juin 2019, le Conseil d’Administration, faisant usage de la délégation de l’assemblée générale du 13 juin 2018, a décidé
l’émission de 60.000 BSPCE 2019, soit 10.000 BSPCE au bénéfice de chacun des administrateurs non salariés non dirigeants en
fonction au 26 juin 2019.
ÉMISSION DE BSPCE 2020
Le 17 juin 2020, le Conseil d’Administration, faisant usage de la délégation de l’assemblée générale du 26 juin 2019, a décidé
l’émission de 70.000 BSPCE 2020, soit 10.000 BSPCE au bénéfice de chacun des administrateurs non salariés non dirigeants en
fonction au 17 juin 2020.
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ÉMISSION DE BSPCE 2021
Le 24 juin 2021, le Conseil d’Administration, faisant usage de la délégation de l’assemblée générale du 26 juin 2019, a décidé
l’émission de 80.000 BSPCE 2021, soit 10.000 BSPCE au bénéfice de chacun des administrateurs non salariés non dirigeants en
fonction au 24 juin 2021.
Caractéristiques des plans
BSPCE 2021
BSA BEI
BSPCE 2020
BSPCE 2019
BSPCE 2018
BSA 2018
BSA 2017
Date d’Assemblée
Générale ou CA
Assemblée
générale
Assemblée
générale
Assemblée
générale
Assemblée
Générale
Assemblée
Générale
Assemblée
Générale
Assemblée
Générale
ayant attribué le Extraordinaire du Extraordinaire du Extraordinaire du Extraordinaire du Extraordinaire du Extraordinaire Extraordinaire
plan
29/05/2020
16/06/2020
26/06/2019
13/06/2018
14/06/2017
du 14/06/2017 du 31/05/2016
Conseil
Conseil
Conseil
Conseil
Conseil
d’Administration d’Administration d’Administration d’Administration d’Administration
du 24/06/2021
du 8/12/2020
du 17/06/2020
du 26/06/2019
du 13/06/2018
Nombre
80.000
Plafond de
1.500.000 € euros
de nominal
70.000
60.000
500.000
500.000
42.850
400.000
52.000
maximum de
bons autorisés
par les
assemblées
générales
Nombre de bons
émis
80.000
850.000
70.000
60.000
25.900
Point de départ
d’exercice des
bons
Date de leur
attribution
Date de leur
attribution
Date de leur
attribution
Date de leur
attribution
Date de leur
attribution
Date de leur
attribution
Date de leur
attribution
Date d’expiration
24 juin 2026
8 juillet 203
17 juin 2025
26 juin 2024
0 €
13 juin 2023
0 €
13 juin 2023
17 juillet 2021
3
Prix de
souscription ou
d’achat du bon
0.01€
0,70 €
0
0,60 €
0 €
0
0 €
Nombre de bons
souscrits
850.000
10.000
0
0
30.000
Modalités
Souscrire à des
Souscrire à des
Souscrire à des
Souscrire à des Souscrire à des
Souscrire à des
actions ordinaires actions ordinaires
Souscrire à des
actions
actions
d’exercice du bon actions ordinaires actions ordinaires actions ordinaires
ordinaires
ordinaires
Prix d’exercice
11,05 €
0
10,59 €
0
6,14 €
3,58 €
0
4,17 €
0
4,17 €
0
4,65 €
0
Nombre d’actions
souscrites à la
date du présent
Document
10.000
d’Enregistrement
Universel
Nombre cumulé
de bons de
souscriptions ou
d’achat actions
annulées ou
caduques
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
22 000
Bons de
0
souscription
restants à
émettre à la date
0
du présent
Document
d’Enregistrement
Universel
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15.2.2 Attributions gratuites d’actions
Voir Tableaux n°6, 7 et 10 de la section 13.1 du présent Document d’Enregistrement Universel.
15.3 Contrats d’intéressement et de participation
Les salariés de la Société ne bénéficient d’aucun contrat d’intéressement ni de participation.
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16 Principaux actionnaires
16.1 Evolution de l’actionnariat
16.1.1 Evolution de l’actionnariat sur 2 ans
A la connaissance du Conseil d’Administration, l’évolution de la structure actionnariale est la suivante :
31/12/2021
Capital
17,27%
31/12/2020
Noms
Nbre d'actions
% droits de vote
Nbre d'actions
3 199 353
Capital
% droits de vote
Emile Loria
3 199 353
2 007 163
918 499
424 084
192 802
489 663
11 295 837
18 527 401
13,25%
16,50%
6,20%
3,41%
0,98%
3,30%
56,36%
100%
17,79%
13,45%
8,32%
3,23%
1,78%
0,39%
2,38%
46,06%
100%
Dominique Costantini
Alexis Peyroles (1)
Maryvonne Hiance (2)
Nicolas Poirier
Mandataires sociaux et autres salariés
Public
10,83%
4,96%
2,29%
1,04%
2,64%
60,97%
100%
1 978 663
768 499
424 084
92 802
565 144
11,00%
4,27%
2,36%
0,52%
3,14%
60,92%
100%
10 954 493
17 983 038
Total
(1) Directement et indirectement par l’intermédiaire de sa société patrimoniale Aperana Consulting.
(2) Directement et indirectement par l’intermédiaire de sa Société patrimoniale HIANCE MD2A.
16.1.2 Répartition du capital à la date d’enregistrement du présent Document d’Enregistrement Universel
A ce jour, le capital social s’établit à 3.705.480,20 euros, divisé en 18.527.401 actions, entièrement souscrites.
16.2 Droits de vote double
Conformément à l’article L. 225-123 du Code de commerce, et sauf disposition contraire des statuts, les actionnaires détenant des
actions au nominatif depuis plus de deux ans ont, de droit, des droits de vote double. Aucune stipulation particulière n’ayant été
prévue dans les statuts, les droits de vote double sont entrés en vigueur, pour ceux des actionnaires qui répondaient aux conditions
légales à partir d’un délai de deux ans à compter de la première cotation de la Société, soit le 30 mars 2017.
16.3 Contrôle de l’émetteur
A la date du présent Document d’Enregistrement Universel, la Société n’est pas contrôlée par un actionnaire ou un groupe
d’actionnaires.
Il est précisé que la Société dispose de sept administrateurs indépendants sur dix membres composant son Conseil d’Administration,
que les fonctions de Président et de Directeur Général sont normalement dissociées au sein de la Société (ce poste est occupé
temporairement actuellement par la même personne, le temps du recrutement d'un nouveau directeur général) et que cette dernière
a mis en place deux comités spécialisés, un comité d’audit et un comité des rémunérations et des nominations, lors de son Conseil
du 27 mars 2015, décrits plus avant au paragraphe 16.3 du présent document. La Société n’a pas mis en place d’autres mesures en
vue de s’assurer que ce contrôle ne soit pas exercé de manière abusive.
16.4 Accords pouvant entraîner un changement de contrôle
Néant.
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17 Opérations avec des parties liées
17.1 Conventions significatives conclues avec des apparentés
17.1.1 Convention entre les filiales de la Société et des actionnaires
OSE PHARMA INTERNATIONAL (OPI)
OSE Pharma International, Société anonyme dont le siège social est situé en Suisse (dénommée OPI SA), au capital social de 100.000
francs suisses, a été créée en février 2012 et a pour objet social l’acquisition, la détention, l’exploitation, la valorisation et la
commercialisation de droits de propriété intellectuelle dans le domaine de la biotechnologie ; la recherche et le développement de
produits et traitements issus de ces droits, la conduite d’études et essais cliniques, la concession de licences ; l’identification et la
mise en relation de partenaires et d’investisseurs scientifiques, financiers, industriels et gouvernementaux ; la participation à des
entreprises actives dans le même secteur (dans le respect de la LFAIE) ; cela sur le continent américain. Son principal actif est les
droits mondiaux relatifs à la composition de peptides. Elle ne compte aucun salarié.
La Société OPI (représentée par Monsieur Guy Chatelain) a signé en juillet 2012 un contrat de licence et commercialisation avec la
Société OSE Pharma concernant le projet Tedopi® (OSE-2101). Ce premier contrat lui donne les droits commerciaux attachés au
produit pour le territoire européen et lui a également donné la responsabilité du développement international en Europe et aux USA.
La Société OSE Pharma va constituer une équipe de développement international et va chercher à obtenir le feu vert pour le
développement du produit auprès des deux Agences (EMA et FDA) d’enregistrement en Europe et aux USA. Les deux Sociétés,
contrôlées toutes les deux par Emile Loria depuis 2012, ont donc toujours eu le même objectif commun à savoir le développement
clinique international de Tedopi®, dont OSE Pharma a la charge. Les premières réunions avec les deux agences ont permis de vérifier
que la stratégie de développement international pouvait être menée en phase 3 avec un protocole d’essai commun.
Le rapprochement entre OSE Pharma et OPI a été identifié comme une condition indispensable à la poursuite et au succès du projet,
tant au niveau du financement que des partenariats industriels potentiels sur l’ensemble des territoires et à l’ouverture pour d’autres
cancers d’intérêt. La responsabilité du développement clinique, l’équipe de management et le savoir-faire des experts étant intégrés
au sein d’OSE Pharma, c’est cette Société qui a procédé à l’acquisition de la Société OPI en avril 2014.
Ainsi, en avril 2014, OSE Pharma a acquis, via l’acquisition de la Société OPI, les actifs, les droits mondiaux et le savoir-faire de la
technologie OSE-2101 pour tous les cancers d’intérêt exprimant HLA-A2. La Société OPI SA à Genève devient la filiale d’OSE Pharma,
et les actionnaires d’OPI deviennent actionnaires d’OSE Pharma.
17.1.2 Transactions entre parties liées
Madame Dominique Costantini
Madame Dominique Costantini, Présidente du Conseil d’Administration, bénéficie d’un contrat de travail à durée indéterminée en
qualité de Directrice du Développement, avec une rémunération de 302.500 euros annuel brut et une rémunération variable jusqu’à
trois mois de salaires en fonction de l’atteinte des objectifs.
Au 31 décembre 2021, Madame Costantini a perçu pour l’année 2021 : 396 310 euros bruts, dont 75 625 euros de prime relative à
l’exercice 2020.
Le Conseil d’Administration du 24 juin 2021 a octroyé 10.000 BSCPE 2021 à chaque administrateur, y compris à Madame Costantini.
Monsieur Alexis Peyroles
Monsieur Alexis Peyroles, Directeur Général de la Société, bénéficie d’un contrat de travail à durée indéterminée en qualité de
Directeur des Opérations, avec une rémunération de 385.000 euros annuel brut et une rémunération variable de 50% de la
rémunération fixe sur objectif, en fonction de l’atteinte des objectifs.
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Au 31 décembre 2021, Monsieur Alexis Peyroles a perçu 486 404 euros bruts, dont 87 500 euros de prime relative à l’exercice 2020.
Madame Maryvonne Hiance
Madame Maryonne Hiance, Vice-Présidente du Conseil d’Administration, bénéficie d’un contrat de travail à durée indéterminée en
qualité de Directrice des Relations Publiques avec une rémunération de 120.000 euros annuel brut et une rémunération variable
jusqu’à trois mois de salaires en fonction de l’atteinte des objectifs.
Au 31 décembre 2021, Madame Maryvonne Hiance a perçu 216 905 euros bruts, dont 30 000 euros de prime relative à l’exercice
2020, et 30 000 euros de prime relative à l’exercice 2021. Il a été mis fin à ce contrat de travail avec effet au 31 décembre 2021.
Le Conseil d’Administration du 24 juin 2021 a octroyé 10.000 BSCPE 2021 à chaque administrateur, y compris à Madame Hiance.
Monsieur Nicolas Poirier
Monsieur Nicolas Poirier, élu administrateur représentant les salariés actionnaires le 26 juin 2019, est employé en tant que Directeur
scientifique. La rémunération au titre de ce contrat de travail est de 250.000 euros annuel brut depuis le 1er juillet 2021, averc une
rémunération variable jusqu’à trois mois de salaires en fonction de l’atteinte des objectifs.
Le Conseil d’Administration du 7 décembre 2021 a souhaité accorder à Nicolas Poirier un instrument de motivation sous la forme de
150.000 actions gratuites au titre de son leadership de l’équipe Recherche. Ces actions gratuites ont été attribuées en date du 28
mars 2022.
Page 189 / 370
18 Informations financières concernant l’actif et le passif, la
situation financière et les résultats de l’émetteur
18.1 Informations financières historiques
Les informations financières historiques de l’exercice 2019 (comptes annuels et comptes consolidés) ainsi que les rapports des
contrôleurs légaux figurent dans le Document d’Enregistrement Universel 2019 de la Société enregistré auprès de l’AMF le 15 avril
2020 sous le numéro D.20-0298 et incorporé par référence.
Les informations financières historiques de l’exercice 2020 (comptes annuels et comptes consolidés) ainsi que les rapports des
contrôleurs légaux figurent dans le Document d’Enregistrement Universel 2020 de la Société enregistré auprès de l’AMF le 15 avril
2021 sous le numéro D.21-0310 et incorporé par référence.
18.1.1 Informations financières historiques
18.1.1.1 Rapport des commissaires aux comptes sur les comptes consolidés pour l’exercice clos le 31
décembre 2021
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18.1.1.2 Rapport des commissaires aux comptes sur les comptes annuels pour l’exercice clos le 31 décembre
2021
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18.1.2 Changement de date de référence comptable
Non applicable
18.1.3 Normes comptables
Cf. partie 3 du paragraphe 18.1.6 « Etats financiers consolidés »
18.1.4 Changement de référentiel comptable
Non applicable
18.1.5 Comptes annuels pour l’exercice clos le 31 décembre 2021
(Montants en milliers d’euros)
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31/12/2020
ACTIF
ACTIF IMMOBILISE
42 882
926
42 734
947
Immobilisations incorporelles
Immobilisations corporelles
Immobilisations financières
51 241
95 050
50 814
94 494
TOTAL ACTIFS IMMOBILISE
ACTIFS COURANTS
Stocks et en-cours
Créances
8 894
82
9 182
83
Valeurs mobilières de placement
Disponibilités
33 493
29 276
2 964
2 496
Charges constatées d'avance
45 433
41 037
TOTAL ACTIF CIRCULANT
2
0
Ecart de conversion actif
140 484
135 531
TOTAL ACTIF
31/12/2021
31/12/2020
PASSIF
CAPITAUX PROPRES
3 705
132 327
-
3 597
132 170
-
Capital social
Primes d'émission, de fusion, d'apport
Réserve légale
-30 500
-12 166
93 365
-13 261
-17 398
105 107
Report à nouveau
Résultat de l'exercice
TOTAL CAPITAUX PROPRES
AUTRES FONDS PROPRES
14 425
9 232
Avances conditionnées
TOTAL AUTRES FONDS PROPRES
14 425
9 232
PROVISIONS POUR RISQUES ETCHARGES
477
421
898
529
531
Provisions pour risques
Provisions pour charges
1 060
TOTAL PROVISION POUR RISQUES ET CHARGES
EMPRUNTS ET DETTES
17 253
389
6 978
250
Emprunts et dettes auprès d'établissements de crédit
Emprunts et dettes financières divers
Dettes fournisseurs et comptes rattachés
Dettes fiscales et sociales
9 594
3 737
10 294
1 902
Autres dettes
822
704
Produits constatés d'avance
31 796
20 128
TOTAL EMPRUNTS ET DETTES
0
3
Ecart de conversion passif
140 484
135 531
TOTAL PASSIF
Compte de résultat
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31/12/2020
COMPTEDERESULTAT
6 147
21 427
27 574
9 743
1 301
Chiffre d'affaires
Autres produits d'exploitation
11 044
TOTAL DES PRODUITS D'EXPLOITATION
Variation de stock
31 178
9 471
164
25 949
6 710
131
Autres achats et charges externes
Charges de personnel
Impôts et taxes
869
427
Dotations aux amortissements et provision
Autres charges
2 074
43 756
251
33 469
TOTAL DES CHARGES D'EXPLOITATION
-16 183
-22 425
RESULTAT D'EXPLOITATION
35
24
Produits financiers
Charges financières
422
-388
288
-264
RESULTAT FINANCIER
-16 571
-22 689
RESULTAT COURANT AVANT IMPOT
286
226
60
552
332
220
Produits exceptionnels
Charges exceptionnelles
RESULTAT EXCEPTIONNEL
-4 344
-5 070
Produit d'impôt
-12 166
-17 398
RESULTAT DEL'EXERCICE
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18.1.6 Comptes consolidés pour l’exercice clos le 31 décembre 2021
Bilan consolidé
(Montants en milliers d’euros)
ACTIF
Note
31/12/2021
31/12/2020
ACTIFS NON COURANTS
Immobilisations incorporelles
Immobilisations corporelles
Droits d'utilisation
1.1
1.2
51 122
926
52 600
947
4 513
936
2 848
581
1.3
Actifs financiers
1.4
Actifs d'impôts différés
173
165
10.1
TOTAL ACTIFS NON COURANTS
57 670
57 141
ACTIFS COURANTS
Créances clients et comptes rattachés
Autres actifs courants
2.2
2.3
2.1
772
9 854
1 074
9 390
Trésorerie et équivalent de trésorerie
33 579
44 206
101 876
29 368
39 832
96 973
TOTAL ACTIFS COURANTS
TOTAL ACTIF
PASSIF
31/12/2021
31/12/2020
CAPITAUX PROPRES
Capital social
3 705
65 605
(160)
3 597
65 449
(93)
4.1
4.1
4.4
Primes d'émission
Titres en auto-contrôle
Réserves et report à nouveau
Résultat consolidé
(4 411)
(16 850)
47 890
8 966
(16 555)
61 364
TOTAL CAPITAUX PROPRES CONSOLIDES
PASSIFS NON COURANTS
Dettes financières - part non courante
Dettes locatives long terme
Passifs d’impôts différés
30 801
3 965
16 552
2 318
5
5
1 748
2 080
10.2
7
Provisions non courantes
710
531
TOTAL PASSIFS NON COURANTS
37 224
21 481
PASSIFS COURANTS
1 611
756
50
594
Dettes financières - part courante
Dettes locatives court terme
Fournisseurs et comptes rattachés
Passifs d'impôts exigibles
Dettes fiscales et sociales
Autres dettes
5
5
9 607
14
10 286
2
6.1
6.2
6.2
6.3
3 724
1 050
16 761
101 876
2 108
1 088
14 128
96 973
TOTAL PASSIFS COURANTS
TOTAL CAPITAUX PROPRES ET PASSIF
Page 213 / 370
Etat du résultat global consolidé
En milliers d'euros
Note
31/12/2021
31/12/2020
Chiffre d'affaires
8.1
8.1
26 306
0
10 418
13
Autres produits de l'activité
TOTAL DES PRODUITS DEL'ACTIVITE
26 306
10 432
Frais de recherche et développement
Frais généraux
8.2
8.3
8.4
(30 550)
(8 608)
(3 773)
(22 355)
(4 783)
(2 283)
Charges liées auxpaiements en actions
RESULTAT OPERATIONNEL COURANT
(16 625)
(18 989)
Autres produits et charges opérationnels
0
0
RESULTAT OPERATIONNEL
(16 625)
(18 989)
Produits financiers
9
9
267
(856)
31
(288)
Charges financières
RESULTAT AVANT IMPÔT SUR LERESULTAT
(17 213)
(19 246)
IMPÔT SUR LERESULTAT
10.3
364
(16 850)
(16 850)
2 692
(16 555)
(16 555)
RESULTAT NET CONSOLIDE
dont résultat consolidé attribuable aux actionnaires des entités consolidées
Résultat consolidé par action revenant aux actionnaires des entités consolidées
Nombre moyen pondéré d'actions en circulation
- Résultat de base par action (€ / action)
12
18 154 978
(0,93)
15 556 046
(1,06)
- Résultat dilué par action (€ / action)
(0,93)
(1,06)
En milliers d'euros
RESULTAT NET
31/12/2021
(16 850)
31/12/2020
(16 555)
Eléments amenés à être recyclés en compte de résultat :
Profits de juste valeur sur actifs financiers disponibles à la vente, nets d'impôts
Ecarts de conversion
(55)
(4)
Eléments n'étant pas amenés à être recyclés en compte de résultat :
Gains (et pertes) actuariels sur avantages au personnel (net d'impôt)
25
(29)
(3)
(7)
Autres éléments du résultat global consolidé sur la période
RESULTAT GLOBAL CONSOLIDE
(16 879)
(16 561)
Page 214 / 370
Etat de variation des capitaux propres consolidés
Total
capitaux
propres
Impacts cumulés
des variations de
change
Réserves et
résultats
consolidés
Primes
d'émis s ion
Titres auto-
détenus
En m i l l i e rs d'e u ro s
Capital social
consolidés
CAPITAUX PROPRES CONSOLIDES AU 31 DECEMBRE 2019
3 001
48 497
(100)
(148)
7 286
(16 555)
(3)
58 536
(16 555)
(3)
Résultat consolidé de la période
Ecart actuariel (net d'impôt)
Ecart de conversion
(4)
(4)
0
92
0
(92)
(4)
0
(16 558)
(16 561)
0
Résultat global consolidé
Variations de capital - A ga
504
18 127
(1 083)
18 630
(1 083)
1 787
55
Variations de capital
Frais d'augmentation de capital
Paiement en actions
1 787
55
Opérations sur titres auto-détenus
CAPITAUX PROPRES CONSOLIDES AU 31 DECEMBRE 2020
3 597
65 449
(104)
(93)
(7 485)
(16 850)
25
61 364
(16 850)
25
Résultat consolidé de la période
Ecart actuariel (net d'impôt)
(55)
(55)
Ecart de conversion
0
8
0
187
59
(55)
0
(16 825)
(16 879)
Résultat global consolidé
195
Variations de capital - Bsa
2
61
Variations de capital - Bspce
98
(98)
0
Variations de capital - Aga
0
144
9
Variations de capital
144
Impact rétrospectif - changement de méthode comptable (net d'impôt)
Impact ID sur Ecart conversion brevet OPI
Souscription de BSA
9
9
9
0
Frais d'augmentation de capital
Paiement en actions
2 944
110
2 944
43
(67)
Opérations sur titres auto-détenus
CAPITAUX PROPRES CONSOLIDES AU 31 DECEMBRE 2021
3 705
65 605
(150)
(160)
(21 111)
47 890
Page 215 / 370
Tableau des flux de trésorerie consolidé
En mi l l i ers d' euros
Note
2021
2020
Résultat net consolidé
-16 850
-16 555
+/-
+/-
+/-
+/-
+/-
Dotations nettes auxamortissements
1.2
7
1 970
78
273
151
Dotations provisions retraites
Dotations provisions litiges
289
0
Dotations auxamortissements sur droits d'utilisation
Charges et produits calculés liés auxstock-options et assimilés
1.3
8.4
687
457
(1)
2 944
-10 881
1 787
-13 888
Capacité d'autofinancement après coût de l'endettement financier net et impôt
+
Coût de l'endettement financier net
5
634
-364
273
-2 692
+/-
Charge d'impôt (y compris impôts différés)
10.3
Capacité d'autofinancement avant coût de l'endettement financier net et impôt (A)
-10 612
-16 306
-
-
Impôts versés
0
-329
-50
0
Variation créances /dette d'impôts
+/-
Variation du B.F.R.
(2)
1 021
-9 919
-3 193
-19 550
FLUX NET DETRESORERIEGENEREPAR L'ACTIVITE ( D )
-
+
Acquisitions d'immobilisations corporelles et incorporelles
Encaissements liés auxcessions de droits d'utilisations
Variation des immobilisations financières
1.2
5
-472
0
-210
0
+/-
-355
-294
FLUX NET DETRESORERIELIEAUX OPERATIONS D'INVESTISSEMENT ( E)
-827
-504
+
+/-
+
Augmentation de capital (incluant la prime d'émission)
Frais augmentation de capital
4.1
4.1
5
265
0
18 630
-1 203
6 960
-325
Encaissements liés auxnouveauxemprunts
Remboursements d'emprunts
15 281
-40
-
5
-
Variation nette de la dette locative
(3)
5
-549
-482
FLUX NET DETRESORERIELIEAUX OPERATIONS DEFINANCEMENT ( F )
14 957
23 580
+/-
Incidence des variations des cours des devises ( G)
0
0
VARIATION DELA TRESORERIENETTE H = ( D + E+ F + G )
TRESORERIE D'OUVERTURE ( I )
4 211
29 368
33 579
3 526
25 842
29 368
2.1
2.1
TRESORERIE DE CLOTURE ( J )
(4)
(1) 2 944 milliers d’euros de charges d’évaluation des actions gratuites et BSPCE attribuées au 31 décembre 2021.
(2) La variation du BFR s’explique principalement comme suit :
- diminution des créances clients pour 302 milliers d’euros
- augmentation des autres actifs courants pour 464 milliers d’euros
- diminution des dettes fournisseurs pour 679 milliers d’euros
- augmentation des dettes fiscales et sociales pour 1 616 milliers d’euros
- diminution des autres dettes pour 38 milliers d’euros
(3) Cette ligne est liée à l’application de IFRS 16 et correspond au remboursement des dettes locatives pour 549 milliers
d’euros.
(4) Dont 1 millier d’euros de CCB
Page 216 / 370
Notes aux états financiers consolidés
1
INFORMATIONS RELATIVES A L’ENTREPRISE PRESENTANT LES ETATS FINANCIERS
OSE Immunotherapeutics (« Le Groupe » ou « La société ») est une société de biotechnologie dédiée au développement
d’immunothérapies innovantes agissant sur les cellules activatrices ou sur les cellules suppressives pour stimuler ou inhiber la
réponse immune et restaurer les désordres immunitaires en immuno-oncologie, dans les maladies auto-immunes et en
transplantation. Elle dispose d’un portefeuille de produits innovants en clinique et en pré-clinique, et d’accords avec des groupes
pharmaceutiques internationaux. Le siège social d’OSE Immunotherapeutics est situé à Nantes. Les équipes sont basées à Nantes et
Paris.
OPI, filiale à 100% d’OSE Immunotherapeutics, est une société de droit suisse créée en février 2012 qui possède les droits sur le
produit TEDOPI (OSE-2101) acquis auprès de la société Biotech Synergy (US) en avril 2012. OPI concède à OSE Immunotherapeutics
la licence du produit TEDOPI (OSE-2101).
OSE Immunotherapeutics Inc. est une société de droit américain créée en avril 2017 afin de servir de point d’appui dans le cadre
d’une collaboration scientifique internationale.
2
FAITS CARACTERISTIQUES
2.1 Déblocage d’une aide de 1.3 million d’euros suite à l’atteinte de l’étape clé 5 du
programme Effimab
Suite à la finalisation de la phase 1 du produit OSE-127 et à l’atteinte des exigences de Bpi France, la Société a perçu en janvier 2021
une avance remboursable de 1.3 million d’euros.
2.2 Signature d’un contrat de prêt avec la BEI d’un montant de 25M€
En février 2021, la société a signé avec la BEI un contrat de prêt de 25M€ qui sera disponible en 3 tranches selon des critères définis
au contrat. La première tranche de 10M€ non-assortie de condition a été versée début juillet 2021.
Ce prêt est assorti d’un taux d’intérêt fixe de 5 % annuel et payé annuellement, sur une maturité de cinq ans (chaque tirage est traité
séparément en termes de maturité). Le remboursement de chaque tranche se fera donc à l'issue d'une période de cinq ans après la
date de décaissement de ladite tranche.
L’accord de prêt est complété par un accord d’émission de bons de souscription d’actions (BSA) en faveur de la BEI pour les deux
premières tranches du financement, en particulier l’émission de 850 000 BSA au titre du tirage de la première tranche. 550 000 BSA
supplémentaires pourraient être émis si la Société procède au tirage de la deuxième tranche de 10 millions d’euros.
Début juillet 2021, la Société a annoncé le versement de 10 M€ au titre de la première tranche du prêt accordé par la Banque
Européenne d’Investissement (BEI) le 12 février 2021.
Ce type de financement, accordé par la BEI, et bénéficiant d’une garantie de la Commission européenne dans le cadre du Fonds
Européen pour les Investissements Stratégiques (dit « Plan Juncker »), vise à soutenir des projets de recherche et d’innovation
développés par des entreprises à fort potentiel de croissance.
Cette première tranche porte un intérêt fixe annuel de 5 % payé annuellement, sur une maturité de cinq ans.
La première tranche est accompagnée de l’émission de 850 000 bons de souscription d’actions (BSA) au profit de la BEI ouvrant droit,
en cas d’exercice, à la souscription de 850.000 actions de la Société (soit 4,44 % du capital social sur une base non diluée). Les BSA
ne font pas l’objet d’une demande d’admission aux négociations sur un quelconque marché.
Le prix de souscription est de 0,01 euro par BSA, soit 8.500 euros
Page 217 / 370
2.3 Autorisation pour démarrer une étude clinique de phase 2 randomisée évaluant
Tedopi® en combinaison avec pembrolizumab dans le cancer de l’ovaire
En mars 2021, la société et le groupe coopérateur français ARCAGY-GINECO ont annoncé que l’Agence Nationale de Sécurité du
Médicament (ANSM) et le Comité de Protection des Personnes (CPP) avaient donné leur autorisation pour démarrer un nouvel essai
clinique de Phase 2 évaluant Tedopi® chez des patientes en rechute d’un cancer de l’ovaire (essai TEDOVA). Tedopi® sera évalué en
monothérapie et en combinaison avec Keytruda® (pembrolizumab), un checkpoint inhibiteur de Merck, en traitement de
maintenance après chimiothérapie chez des patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire.
2.4 Autorisation pour lancer un essai clinique de Phase 1 avec CoVepiT, son vaccin
multi-cibles et multi-variants contre la COVID-19 en avril 2021 et premier patient
en mai 2021
En avril 2021, la Société a reçu l’autorisation de l’Agence Fédérale des Médicaments et des Produits de Santé (AFMPS) et du Comité
d’éthique belges pour son étude clinique de Phase 1 évaluant CoVepiT, son vaccin contre la COVID-19, qui sera menée chez 48
volontaires sains dont les premiers ont été inclus en mai 2021.
2.5 Signature d’un accord de licence mondiale avec Veloxis Pharmaceuticals, pour le
développement, la fabrication et la commercialisation de FR104, antagoniste de
CD28, sur le marché de la transplantation d’organes
Fin avril 2021, la Société et Veloxis Pharmaceuticals Inc., filiale de Asahi Kasei, ont annoncé un accord de licence mondial qui octroie
à Veloxis Pharmaceuticals Inc. les droits mondiaux pour développer, fabriquer, enregistrer et commercialiser FR104, un fragment
d’anticorps monoclonal antagoniste de CD28, dans toutes les indications de transplantation. En parallèle, OSE Immunotherapeutics
conserve tous les droits pour développer FR104 dans les maladies auto-immunes. Par cet accord, Veloxis prévoit de développer FR104
pour proposer une nouvelle option thérapeutique dans la prophylaxie du rejet d’organe chez les patients ayant reçu une
transplantation d’organe solide.
Selon cet accord, la Société recevra de Veloxis jusqu’à 315 millions d’euros en paiements d’étapes potentiels dont un paiement de 7
millions d’euros dû à la signature, des paiements d’étapes liés au développement, à l’enregistrement et à la commercialisation du
produit ainsi que des redevances échelonnées sur les futures ventes potentielles. Veloxis prendra en charge tous les coûts de
production, de développement et de commercialisation de FR104 dans les indications de transplantation.
2.6 Obtention d’un nouveau financement public de 10,7 millions d’euros pour les
prochaines étapes du développement de CoVepiT, le vaccin multi-cibles et multi-
variants contre la COVID-19 en Phase 1 clinique
En mai 2021, la Société a annoncé avoir obtenu un financement public de 10,7 millions d’euros dans le cadre de l’appel à
manifestation d’intérêt « Capacity Building », opéré pour le compte de l’état par Bpifrance dans le cadre du Programme
d’investissements d’avenir (PIA) et du plan France Relance afin de soutenir le programme de développement de CoVepiT, son vaccin
multi-variants contre la COVID-19 en cours de Phase 1 clinique.
Page 218 / 370
2.7 Démarrage d’une étude clinique de phase 2 évaluant Tedopi® en combinaison
avec Opdivo® (nivolumab) dans le cancer du poumon non à petites cellules
En mai 2021, la Société et FoRT (Fondazione Ricerca Traslazionale) ont annoncé avoir reçu l’autorisation de l’Agence Italienne du
médicament (Agenzia Italiana del Farmaco, AIFA) et du Comité d’éthique pour démarrer un nouvel essai clinique de phase 2 évaluant
Tedopi® en combinaison avec Opdivo® ou avec une chimiothérapie en traitement de deuxième ligne chez les patients atteints d’un
cancer du poumon métastatique non à petites cellules.
2.8 Signature d’un accord avec Cenexi pour la production de lots cliniques de
CoVepiT, son vaccin multi-cibles de 2ème génération contre la COVID-19
En juin 2021, la Société et Cenexi, une société française de développement et fabrication en sous-traitance (CDMO), ont annoncé la
signature d’un contrat selon lequel Cenexi prend en charge la production des lots cliniques de CoVepiT, le vaccin contre la COVID-19
développé par OSE Immunotherapeutics en phase 1 clinique, qui seront utilisés dans les phases de développement du produit.
2.9 Suspension volontaire des inclusions dans l’essai clinique de Phase 1 de CoVepiT
Courant juillet 2021, la Société a annoncé la suspension volontaire temporaire du recrutement et de l’administration de CoVepiT, son
candidat vaccin prophylactique contre la COVID-19, dans l’essai clinique de Phase 1 en cours.
La Société a informé les Autorités de santé belges que la Société suspendait volontairement l’essai clinique en cours de CoVepiT mené
chez des volontaires sains. Cette suspension a été décidée après un bilan préliminaire de l’Investigatrice Principale au Centre de
Vaccinologie de l'Hôpital Universitaire de Gand. Ce bilan porte sur un nombre limité d’effets indésirables de grade 1 et un effet
indésirable de grade 2, en particulier des nodules persistants au point d’injection (sous-cutanés, sans douleur, sans inflammation,
sans fièvre, pas d’impact sur la vie quotidienne et sans symptômes systémiques).
En octobre 2021, la Société a fait un point sur les premiers résultats positifs et le développement clinique de CoVepiT, à savoir :
•
•
•
•
Des données cliniques nouvelles confirment la bonne tolérance de CoVepiT et un très bon niveau de réponse des cellules
T chez les volontaires sains vaccinés.
Des signaux prometteurs d’efficacité en préclinique orientent le développement chez les patients immunodéprimés
présentant une faible réponse anticorps aux vaccins anti-COVID déjà présents sur le marché.
Des résultats sur la réponse T mémoire long terme à 6 mois, attendus au premier trimestre 2022, seront un élément clé de
la suite du développement clinique.
Les épitopes* de CoVepiT restent indépendants des mutations identifiées dans les variants actuels et émergents.
2.10 Inclusion du premier patient dans l’essai clinique de phase 2 d’OSE-127/S95011
dans le syndrome de Sjögren
En aout 2021, Servier et la Société ont annoncé l’inclusion du premier patient dans l’essai clinique de phase 2 évaluant OSE-
127/S95011 dans le syndrome de Sjögren, mené sous la promotion de Servier. Dans le cadre de l’accord, deux paiements sont prévus
au profit d’OSE Immunotherapeutics : un premier paiement de 5 millions d’euros au moment de l’inclusion du premier patient dans
l’étude clinique de phase 2a et un second paiement de 15 millions d’euros si Servier lève l’option à la fin des deux études de phase
2.
Le paiement de 5 millions d’euros a été reçu par la Société sur le second semestre 2021.
Page 219 / 370
2 .11 Randomisation de la première patiente dans l’étude clinique de phase 2 évaluant
Tedopi® en combinaison avec pembrolizumab dans le cancer de l’ovaire
En aout 2021, la Société et le groupe coopérateur français ARCAGY-GINECO ont annoncé la randomisation de la première patiente
dans l’essai clinique de phase 2 évaluant Tedopi® en monothérapie et en combinaison avec Keytruda® (pembrolizumab) de MSD, en
traitement de maintenance chez des patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire en rechute après échec d’une chimiothérapie (étude
TEDOVA).
L’essai clinique TEDOVA, promu par l’Association de Recherche sur les CAncers dont GYnécologiques (ARCAGY-GINECO), pour le
groupe GINECO, inclura 180 patientes et sera mené dans environ 30 centres cliniques en France et 12 centres en Allemagne et en
Belgique.
2.12 Premier patient traité dans la Phase 1 d’expansion de l’essai clinique évaluant
l’anticorps monoclonal antagoniste de SIRPα, BI 765063, en association avec
l’anti-PD-1 ezabenlimab, chez des patients atteints d’un cancer avancé de
l’endomètre ou colorectal
En septembre 2021, la Société et Boehringer Ingelheim ont annoncé que le premier patient avait été traité dans la phase d’expansion
de l’essai clinique de Phase 1 évaluant BI 765063, un anticorps monoclonal first-in-class antagoniste de SIRPα, en association avec
ezabenlimab, un anticorps monoclonal anti-PD-1 (BI 754091), chez des patients atteints d’un cancer avancé MSS (Microsatellite
Stable) de l’endomètre ou colorectal, deux cancers dont le besoin médical est très important.
Cette étape a déclenché un paiement d’étape (« milestone ») de 8 millions d’euros de Boehringer Ingelheim reçus au cours du 2ème
semestre par la Société.
2.13 Poursuite de l’essai clinique de Phase 2 d’OSE-127/S95011, antagoniste du
récepteur à l’IL-7, dans la rectocolite hémorragique après revue des résultats de
l’Analyse de Futilité
En décembre 2021, la Société a annoncé que le Comité indépendant d’experts scientifiques (IDMC, « Independant Data Monitoring
Committee »), après avoir revu les résultats d’efficacité et de tolérance prévus à l’Analyse de Futilité, recommandait la poursuite de
l’étude évaluant OSE-127/S95011, antagoniste du récepteur à l’IL-7, chez des patients atteints de rectocolite hémorragique.
L’analyse de futilité a été menée selon le protocole chez les 50 premiers patients (soit 33 % du nombre total de patients prévus dans
l’étude) ayant terminé la phase d’induction de l’essai. Le critère principal de l’analyse de futilité portait sur l’efficacité d’OSE-
127/S95011 versus placebo évaluée selon la réduction du Score Mayo modifié*. Par ailleurs, comme déjà observé dans l’essai de
Phase 1 chez le volontaire sain, OSE-127/S95011 a montré un bon profil de sécurité et de tolérance chez tous les patients
2.14 Augmentations de capital liées aux instruments de capitaux propres
La société a procédé aux augmentations de capital suivantes (et présentées dans les annexes ci-après) :
En date du 17 juin 2021
-
augmentation de capital pour 50 000 euros par émission de 250 000 actions nouvelles dans le cadre de l’acquisition
définitive d’actions gratuites ;
-
-
augmentation de capital pour 8 400 euros par émission de 42 000 actions nouvelles dans le cadre de souscription de BSA ;
Augmentation de capital pour 2 000 euros par émission de 10 000 actions nouvelles dans le cadre de souscription de
BSPCE ;
En date du 18 décembre 2021
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-
-
augmentation de capital pour 46 200 euros par émission de 231 000 actions nouvelles dans le cadre de l’acquisition
définitive d’actions gratuites ;
augmentation de capital pour 2 273 euros par émission de 11 363 actions nouvelles dans le cadre de l’acquisition
définitive d’actions gratuites ;
A l’issue de ces opérations, le capital social s’élève à 3 705 480,20 euros.
2 .15 Attribution et Emission de BSA/BSPCE
La société a procédé au cours de l’exercice à l’attribution de 80 000 BSPCE et l’émission de 850 000 BSA (cf. paragraphe
4-2 des comptes consolidés)
2.16 Signature d’un nouveau bail commercial (bureau)
La société a signé en date du 25 mai 2021 un nouveau contrat de bail commercial relatif à des bureaux situés à Paris
(place de la Catalogne) avec une date d’effet est prévu au 1er septembre 2021. Le déménagement des équipes
parisiennes a eu lieu en décembre 2021.
2.17 Résiliation des baux commerciaux situés à Paris
La société a résilié au cours de l’exercice les baux commerciaux suivants :
-
-
bail commercial relatif aux bureaux situés à Paris (avenue de Suffren – lot 1) au mois de juin 2021 avec une
date d’effet prévue fin janvier 2022.
bail commercial relatif aux bureaux situés à Paris (avenue de Suffren – lot 2) au mois de novembre 2021 avec
une date d’effet prévue fin janvier 2022.
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3
PRINCIPES ET METHODES COMPTABLES
3.1 Base de préparation des états financiers consolidés
Les comptes consolidés de la société OSE Immunotherapeutics, entité consolidante, et ses filiales OPI et OSE
Immunotherapeutics Inc (« le Groupe »), arrêtés par le Conseil d’Administration du 28 mars 2022, sont présentés en
milliers d’euros et sont établis en conformité avec les normes comptables internationales IFRS (International Financial
Reporting Standard) telles qu’adoptées par l’Union Européenne.
L’hypothèse de la continuité d'exploitation a été retenue par le Conseil d’Administration compte tenu des éléments
suivants :
-
La trésorerie et équivalent de trésorerie disponible au 31 Décembre 2021 qui s'élève à 33 579 milliers d'euros
et n’inclut pas la provision CIR 31.12.2021 d’un montant total de 4 344 milliers d’euros.
Par conséquent, cette trésorerie permet à la société de financer ses coûts de développement sur les douze prochains
mois, notamment les études cliniques et précliniques suivantes :
-
-
-
Tedopi® ;
FR104 ;
OSE-127 dont le développement est en partie pris en charge jusqu’en phase 2 par Servier dans le cadre de
l’accord d’option de licence et par le consortium EFFIMAB ;
-
-
OSE-230
Bicki-IL7®.
Enfin, en tant que société cotée, et comme l’a autorisée la dernière Assemblée Générale, la société a la possibilité
d’utiliser si besoin les instruments financiers auxquels les sociétés cotées ont accès.
3.2 Date de clôture
La date de clôture des entités consolidées est le 31 décembre qui est la date de clôture du groupe.
3.3 Normes et interprétations applicables à compter du 1er janvier 2021
Le groupe a appliqué les normes et interprétations suivantes adoptées par l’Union Européenne :
-
-
-
Amendements à IAS 39, IFRS 4, IFRS 7, IFRS 9 et IFRS 16 – Réforme des taux d’intérêts de référence.
Amendements à IFRS 4 – Prolongation de l’exemption temporaire de l’application d’IFRS 9
Décision de l’IFRIC de mai 2021 (validé par l’IASB en juin 2021) modifiant la manière de calculer les
engagements relatifs à certains régimes à prestations définies (sans amendement de la norme IAS 19) .
L'impact a été considéré comme non significatif et a été constaté en réserves en 2021.
3.4 Normes, amendements et interprétations adoptés par l’Union européenne et
d’application obligatoire aux exercices ouverts après le 1er janvier 2022 et non
anticipés par la Société
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La Société n’a pas appliqué de façon anticipée les autres normes, amendements, révisions et interprétations des normes
publiées dont l’application ne sera obligatoire qu’au titre des exercices ouverts postérieurement au 1er janvier 2022. La
direction prévoit que l’application de ces normes n’aura pas d’impact significatif sur les états financiers de la Société.
3.5 Estimations et jugements comptables déterminants
L’établissement des états financiers selon les principes IFRS nécessite d’effectuer des jugements ou des estimations et
de formuler des hypothèses qui affectent les montants et les informations fournis dans les états financiers. Les résultats
réels peuvent s’avérer sensiblement différents de ces estimations en fonction d’hypothèses ou de conditions différentes
et le cas échéant, une analyse de sensibilité peut être mise en œuvre si elle présente un caractère significatif.
Estimations et hypothèses
§
Valorisation des plans d’attribution d’actions gratuites (« AGA »), bons de souscription d’actions (« BSA »)
et des bons de souscription de parts de créateurs d’entreprise (« BSPCE »)
L’évaluation de la juste valeur des AGA, des BSA et BSCPE attribués est effectuée sur la base d’un modèle de valorisation
qui prend en compte la probabilité d’atteinte des conditions d’acquisition de celles-ci.
L’évaluation de la juste valeur des bons de souscription d’actions et des bons de souscription de parts de créateurs
d’entreprise octroyés est effectuée sur la base de modèles de valorisation actuariels.
Ces modèles requièrent l’utilisation par la société de certaines hypothèses de calcul telle que la volatilité attendue du
titre (cf. note 4.3).
§
Comptabilisation de l’impôt sur les sociétés
La société est assujettie à l’impôt sur les bénéfices en France dans le cadre de ses activités.
Les actifs d’impôts différés correspondant principalement aux déficits reportables ne sont constatés que dans la mesure
où il est probable qu’un bénéfice imposable futur sera disponible. Le Groupe doit faire appel à son jugement pour
déterminer la probabilité de l’existence d’un bénéfice futur imposable.
Ces actifs d’impôts différés sont reconnus dans la limite des passifs d’impôts comptabilisés sous la forme d’impôts
différés passifs dont la société pourra éviter le paiement et des plafonnements prévus par les textes. (cf. note 10).
§
Reconnaissance du chiffre d’affaires
Dans le cadre d’un contrat de cession ou concession de licence, la Société peut être amenée à différer la reconnaissance
d’une partie du revenu indépendamment des paiements reçus (cf. note 8.1). La détermination de cette durée nécessite
de recourir à des estimations.
§
Actifs incorporels issus de l’acquisition d’Effimune
L’évaluation à la juste-valeur des actifs incorporels liés aux molécules FR104 et OSE-127 a été réalisée sur la base de
plans d’affaires reflétant la meilleure estimation du management (cf. note 1.1).
§
Estimation et comptabilisation des frais de recherche et développement provisionnés en dettes fournisseurs
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Les frais de recherche et développement sont systématiquement comptabilisés en charges selon l’avancement des
programmes de recherche. A la clôture, sur la base des informations transmises par les prestataires ou par les
calendriers de réalisation prévus aux contrats, la Direction détermine les avancements au prorata temporis de chacune
des prestations de recherche et régularise, le cas échéant, les charges de l’exercice.
3.6 Comptes et opérations en devises
Chaque entité consolidée détermine la monnaie fonctionnelle en fonction de son environnement économique propre
et des conditions dans lesquelles elle réalise ses opérations.
Comptes en devises
Les comptes des entités dont la monnaie fonctionnelle est différente de la monnaie de présentation sont convertis selon
la méthode du cours de clôture. Cette conversion s’effectue de la manière suivante :
-
-
Les actifs et passifs sont convertis dans la monnaie de présentation c’est-à-dire en euros au cours de clôture,
Les produits et charges sont convertis à un cours moyen de la période. Le groupe a retenu une moyenne annuelle
considérant qu’elle représente une approximation acceptable de la conversion applicable à la date de chaque
opération.
Les écarts de change résultant de cette conversion sont enregistrés dans les autres éléments du résultat global en
« écarts de conversion ».
Transactions en devises
Les transactions en devises sont converties dans la monnaie de présentation au cours du jour de la transaction. Les
éléments monétaires sont convertis au cours de change à la date de clôture de l’exercice et les effets de ces
réévaluations sont comptabilisés en résultat sur la période.
3.7 Immobilisations incorporelles
Les immobilisations incorporelles sont comptabilisées au bilan lorsqu’elles satisfont les critères de comptabilisation
d’IAS 38.
Les immobilisations incorporelles acquises sont comptabilisées à leur coût d’acquisition, les critères de reconnaissance
(évaluation fiable et probabilité que des avantages économiques seront générés par l’actif) étant supposés satisfaits.
Frais de recherche et développement
§
Les frais de recherche sont systématiquement comptabilisés en charges.
Selon IAS 38, les frais de développement, sont comptabilisés en immobilisations incorporelles uniquement si
l’ensemble des critères suivants est satisfait :
(a) faisabilité technique nécessaire à l’achèvement du projet de développement,
(b) intention de la société d’achever le projet et de le mettre en service,
(c) capacité à mettre en service l’immobilisation incorporelle,
(d) démonstration de la probabilité d’avantages économiques futurs attachés à l’actif,
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(e) disponibilité de ressources techniques, financières et autres afin d’achever le projet et
(f) évaluation fiable des dépenses de développement.
Compte tenu de l’incertitude pesant sur la faisabilité technique de l’achèvement des recherches en cours, les
dépenses de développement de la Société ne respectent pas à ce jour les critères édictés par la norme IAS 38 et
sont donc inscrits en charges au cours de la période pendant laquelle ils sont engagés.
§
Les projets de recherche et développement acquis sont comptabilisés en immobilisations incorporelles pour
leur juste-valeur, même en l’absence d’autorisation de mise sur le marché. Ces actifs sont classés en deux
catégories :
-
Ils sont qualifiés d’actifs à durée d’utilité définie lorsqu’ils génèrent des avantages économiques. Dans ce cas,
leur juste-valeur inscrite au bilan, diminué le cas échéant de la valeur résiduelle, est amortie sur la durée
d’utilisation attendue par la Société.
-
Dans les autres cas, ce sont des immobilisations en cours de développement qui ne sont pas amorties mais
soumises à des tests annuels de perte de valeur.
Brevets
Les coûts relatifs aux dépôts de brevets en cours de validité, engagés par la société jusqu'à l'obtention de ces derniers,
sont comptabilisés en charges, en cohérence avec la position retenue pour la comptabilisation des frais de recherche et
de développement.
3.8 Test de dépréciation des actifs non courants
Les actifs corporels et incorporels ayant une durée de vie indéterminée sont soumis à un test de dépréciation lorsque
des circonstances indiquent que la recouvrabilité de leur valeur comptable est mise en doute et ce test est effectué a
minima une fois par an à la clôture (cf Note 4.1.1). Une perte de valeur est comptabilisée à concurrence de l’excédent
de la valeur comptable sur la valeur recouvrable de l’actif.
La valeur recouvrable d’un actif correspond à sa juste valeur diminuée des coûts de cession ou sa valeur d’utilité, si celle-
ci est supérieure.
3.9 Actifs financiers
Les actifs financiers inclus dans le champ d’application d’IFRS 9 sont classés et évalués en 3 catégories :
o
o
o
Coût amorti
Juste valeur en contrepartie des autres éléments du résultat global
Juste valeur par résultat
Lors de leur comptabilisation initiale, les actifs financiers sont évalués à leur juste valeur, majorée, dans le cas des
investissements qui ne sont pas comptabilisés à la juste valeur par le compte de résultat, des coûts de transaction
directement imputables.
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La société détermine la classification de ses actifs financiers lors de leur comptabilisation initiale et, lorsque cela est
autorisé et approprié, revoit cette classification à chaque clôture annuelle.
3.9.1 Actifs financiers non courants
Les actifs financiers non courants incluent des immobilisations financières, notamment :
- des SICAV de trésorerie ;
- les prêts et créances ;
- et la partie « en espèces » du contrat de liquidités lié au rachat d’actions propres.
Prêts et créances
Cette catégorie d’actifs financiers non courants inclut les avances et les dépôts de garantie donnés à des tiers. Les
avances remboursables et dépôts de garantie sont des actifs financiers non dérivés. Ils sont comptabilisés au coût amorti
en utilisant la méthode du taux d’intérêt effectif conformément à IFRS 9.
Les prêts et les créances sont dépréciés lorsqu’un événement de perte est survenu, leur valeur comptable étant
ramenée à la somme des flux de trésorerie attendus.
3.9.2 Actifs financiers courants
Les actifs financiers courants incluent les créances clients et comptes rattachés, les autres actifs courants, la trésorerie
et équivalents de trésorerie et les instruments financiers courants.
Ces actifs sont comptabilisés en fonction de leur nature, sur la base des règles suivantes.
Créances clients
Les créances clients sont reconnues et comptabilisées initialement à la juste valeur de la contrepartie reçue ou à
recevoir. Les créances sont le cas échéant dépréciées pour tenir compte des risques de recouvrement.
Instruments financiers courants
La société classe ses placements en instruments financiers courants selon l’une des trois catégories suivantes :
§
Les placements détenus jusqu’à leur échéance enregistrée au coût amorti
Au cours de cette période, la société n’a détenu aucun placement de ce type.
§
Les actifs à la juste valeur par le résultat
Ils représentent les actifs détenus à des fins de transaction, c’est-à-dire les actifs acquis par l’entreprise dans l’objectif
de les céder à court terme. L’objectif est de réaliser une plus-value.
Ces actifs appartiennent à un portefeuille d’instruments financiers gérés ensemble et pour lequel il existe une pratique
de cession à court terme. Ils sont évalués à leur juste valeur et les variations de juste valeur sont comptabilisées en
résultat.
Page 226 / 370
Ces actifs financiers sont comptabilisés à leur juste valeur sans déduction des coûts de transaction qui pourraient être
encourus lors de leur vente. Les gains et pertes, réalisés ou latents, liés au changement de juste valeur de ces actifs sont
inscrits au compte de résultat en Produits de trésorerie et d’équivalents de trésorerie.
§
Les actifs financiers à la juste valeur en contrepartie des autres éléments du résultat global
Au cours de cette période, la société n’a détenu aucun placement de ce type.
Trésorerie et équivalents de trésorerie
Les équivalents de trésorerie sont les placements à court terme, très liquides, qui sont facilement convertibles en un
montant connu de trésorerie, et qui sont soumis à un risque négligeable de changement de valeur.
Ainsi, la trésorerie et les équivalents de trésorerie regroupent les disponibilités en banque et en caisse, ainsi que les
placements de trésorerie en valeurs mobilières de placement ou les dépôts à terme dont l’échéance est inférieure à
trois mois et la sensibilité au risque de taux est très faible.
Pour l’établissement du tableau des flux de trésorerie, la trésorerie et les équivalents de trésorerie se composent des
dépôts à vue en banques, des placements à court terme très liquides, nets des découverts bancaires. Au bilan, les
découverts bancaires sont inclus dans les emprunts parmi les dettes financières.
3.10 Capitaux propres consolidés
Les capitaux propres consolidés correspondent aux capitaux propres des entités du groupe consolidé.
Les actions ordinaires sont classées dans les capitaux propres. Les coûts des opérations en capital directement
attribuables à l’émission d’actions ou d’options nouvelles sont comptabilisés dans les capitaux propres en déduction
des produits de l’émission.
3.11 Actions auto-détenues
Les actions OSE Immunotherapeutics détenues par le groupe sont comptabilisées en déduction des capitaux propres
consolidés pour leur coût d’acquisition.
Depuis le 8 avril 2015, et pour une durée de deux années renouvelables par tacite reconduction pour des périodes
successives d’un an, la société OSE Immunotherapeutics a confié à un organisme la mise en œuvre d’un contrat de
liquidité conforme à la charte de déontologie établie par l’Association française des entreprises d’investissement et
approuvée par l’Autorité des marchés financiers (AMF) par décision du 21 mars 2011.
Au 31 décembre 2021, les titres OSE Immunotherapeutics détenus par le biais du compte de liquidité ainsi que les
résultats dégagés au cours de l’exercice sur les transactions conduites par le gestionnaire du contrat sont reclassés en
capitaux propres. La partie trésorerie du compte de liquidité est classée en « Autres actifs financiers ».
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3.12 Paiements fondés sur des actions
Le groupe a mis en place des plans de rémunération dénoués en instruments de capitaux propres sous la forme de bons
de souscription d’actions, de bons de souscription de parts de créateurs d’entreprise ou d’attributions d’actions
gratuites attribués à des salariés, dirigeants, consultants, prestataires et membres du conseil d’administration.
En application de la norme IFRS 2, pour des transactions dont le paiement est fondé sur des actions et qui sont réglées
en instruments de capitaux propres, la société évalue la rémunération associée, à la juste valeur des biens ou services
reçus, sauf si cette juste valeur ne peut être estimée de façon fiable.
Pour appliquer ces dernières dispositions, le montant des avantages octroyés est évalué selon le modèle Bjerksund &
Stensland et est comptabilisé en charges, sur la période au cours de laquelle les droits à bénéficier des instruments de
capitaux propres sont acquis, en contrepartie d’une augmentation des capitaux propres.
La juste valeur des bons de souscription octroyés est déterminée par application du modèle de valorisation d’options
comme décrit en note 4.3.
L’évaluation de la juste valeur des AGA attribuées est effectuée sur la base d’un modèle de valorisation qui prend en
compte la probabilité d’atteinte des conditions d’acquisition de celles-ci.
3.13 Passifs financiers
Un passif financier relève d’une obligation contractuelle de remettre à une autre entité de la trésorerie ou un autre actif
financier. Un instrument financier peut être classé comme un passif financier (dette, produit dérivé) ou un instrument
de capitaux propres.
Le prix d’acquisition d’un passif financier est le montant effectivement payé net des frais de transaction (sauf si évalué
en juste valeur par le biais du compte de résultat) et net des éventuelles primes de remboursement.
Il existe trois catégories de passifs financiers :
§
Les passifs évalués au coût amorti
Il s’agit des dettes fournisseurs, des dettes fiscales et sociales, des emprunts et dettes financières divers, tels que les
avances remboursables et emprunts bancaires. Ils sont comptabilisés au coût amorti selon la méthode du taux d’intérêt
effectif.
La fraction à moins d’un an des passifs financiers est présentée en « Dettes financières – part courante ».
§
Les passifs évalués en juste valeur par résultat
Au cours de cette période, la société n’a détenu aucun placement de ce type.
§
Les passifs évalués en juste valeur par résultat sur option
Au cours de cette période, la société n’a détenu aucun placement de ce type
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3.14 Aides publiques
La Société bénéficie d’aides publiques sous forme d’avances conditionnées et de subventions. Le détail de ces aides est
fourni en Note 5.
Les subventions publiques sont reconnues à l’actif lorsqu’il existe une assurance raisonnable que :
-
-
La Société se conformera aux conditions attachées aux subventions ; et
Les subventions seront reçues.
Les subventions d’exploitation qui compensent des charges encourues par le Groupe sont comptabilisées en résultat en
diminution des frais de recherche et développement, au fur et à mesure de l’avancement des coûts engagés sur les
programmes de recherches concernés.
Les avances conditionnées, non porteuses d’intérêts, sont destinées à financer les programmes de recherche. Elles sont
remboursables en totalité en cas de succès du projet, et partiellement en cas d’échec.
Les avances remboursables dont le taux contractuel ne constitue pas un taux de marché sont assimilées à des passifs
financiers devant faire l’objet d’une évaluation au coût amorti à chaque clôture, par actualisation de l’ensemble des
sorties de trésorerie futures actualisées au taux d’intérêt prévalant sur le marché ou sur le contrat.
La différence entre la valeur actualisée de l’avance au taux de marché et le montant reçu en trésorerie de l’organisme
public constitue une subvention au sens de la norme IAS 20. Cette différence doit être comptabilisée comme une
subvention liée au résultat et enregistrée en résultat en diminution des frais de recherche et développement, au fur et
à mesure de l’avancement des coûts engagés sur les programmes de recherches concernés.
Ces avances sont comptabilisées en dettes financières non courantes et en dettes financières courantes selon leur
échéance. En cas de constat d’échec prononcé, l’abandon de créance consenti est enregistré en subvention.
3.15 Provisions pour risques et charges
Les provisions pour risques et charges correspondent aux engagements résultant de litiges et risques divers, dont
l’échéance et le montant sont incertains, auxquels la société peut être confrontée dans le cadre de ses activités.
Une provision est comptabilisée lorsque la société a une obligation juridique ou implicite envers un tiers résultant d’un
évènement passé dont il est probable ou certain qu’elle provoquera une sortie de ressources au bénéfice de ce tiers,
sans contrepartie au moins équivalente attendue de celui-ci, et que les sorties futures de liquidités peuvent être
estimées de manière fiable.
Le montant comptabilisé en provision est la meilleure estimation de la dépense nécessaire à l’extinction de l’obligation,
actualisée si nécessaire à la date de clôture.
Engagements relatifs aux indemnités de départ à la retraite
A leur départ, les employés de la société perçoivent une indemnité conformément à la loi et aux dispositions de la
convention collective applicable.
Les modalités d’évaluation et de comptabilisation suivies par le groupe sont celles édictées par la norme IAS 19
« Avantages au personnel ».
Suite à l’application de la décision IFRIC de mai 2021, la société a opté au titre de l'exercice pour une nouvelle méthode
d'évaluation de ces engagements ("IFRIC") relative à la répartition des droits à prestations pour les régimes
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conditionnant l'octroi d'une prestation à la fois en fonction de l'ancienneté, pour un montant maximal plafonné et au
fait qu'un membre du personnel soit employé par l'entité lorsqu'il atteint l'âge de la retraite.
En application de cette norme :
-
les charges liées aux régimes à cotisations définies sont comptabilisées en charges au fur et à mesure de leur
paiement ;
-
les engagements de chaque régime à prestations définies sont déterminés selon la nouvelle méthode IFRIC. Ces
calculs sont basés sur des hypothèses de mortalité, de rotation du personnel et de projection des augmentations
de salaires. Ils tiennent compte de la situation économique de chaque pays ;
-
Les écarts actuariels sont comptabilisés en autres éléments du résultat global.
3.16 Chiffre d’affaires
A ce jour, le chiffre d’affaires de la société correspond essentiellement aux revenus générés par les accords de licence
conclus avec des sociétés pharmaceutiques. Ces contrats incluent généralement diverses composantes, telles que des
montants facturables à la signature et des montants facturables lors du franchissement de certains objectifs de
développement prédéfinis, des paiements forfaitaires de financement de frais de recherche et développement et
l’attribution de redevances sur les ventes futures de produits. Les redevances sur les ventes futures de produits
correspondent à un pourcentage des ventes nettes réalisées par le partenaire.
Les montants facturables au titre de la signature du contrat, qui rémunèrent la cession de la propriété intellectuelle
d’une molécule, sont immédiatement enregistrés en chiffre d’affaires lors de la prise d’effet du contrat lorsque les
montants reçus sont non remboursables et que la Société n’a pas d’engagements de développement futurs.
Les revenus liés à la réalisation de prestations de développement pour le compte du client ayant acquis la propriété
intellectuelle, sont initialement comptabilisés en produits constatés d’avance et étalés sur la durée estimée de
l’implication de la Société dans les développements futurs, laquelle fait l’objet de révisions périodiques.
Les montants facturables lors du franchissement de certains objectifs de développement prédéfinis sont enregistrés à
100% en chiffre d'affaires lors de l'atteinte effective de ces objectifs dès lors qu'aucune prestation de développement
pour le compte du client ayant acquis la propriété intellectuelle, n’est contractuellement à la charge de la société
postérieurement au franchissement. Par la négative, tout ou partie des montants facturés à l'occasion de l'atteinte d'un
objectif de développement, pourront faire l'objet d'un étalement sur la durée estimée de l'implication de la Société
dans les développements futurs, laquelle fait l'objet de révisions périodiques.
3.17 Contrats de location
OSE Immunotherapeutics dispose de contrats de location (en qualité de preneur) qui concernent principalement des
bureaux et divers matériels.
Dans le cadre des contrats de location simple au sens d’IFRS 16, le groupe comptabilise un droit d’utilisation et une
dette locative au titre de l’ensemble de ces contrats, à l’exception de ceux relatifs à des biens de faible valeur et de ceux
de courte durée (12 mois ou moins).
Les paiements au titre de ces contrats non reconnus au bilan sont comptabilisés en charges opérationnelles de façon
linéaire sur la durée du contrat.
Page 230 / 370
Au début du contrat, la dette au titre des loyers futurs est actualisée à l’aide du taux marginal d’emprunt correspondant
à un taux sans risque ajusté d’une marge représentative du risque spécifique à chaque entité du Groupe.
Les paiements des loyers intervenant de façon étalée sur la durée du contrat, la société applique un taux d’actualisation
basé sur la duration de ces paiements.
Les paiements pris en compte dans l’évaluation de la dette au titre des loyers futurs excluent les composantes non
locatives et comprennent les sommes fixes que OSE Immunotherapeutics s’attend à payer au bailleur sur la durée
probable du contrat.
Après le début du contrat de location, la dette au titre des loyers futurs est diminuée du montant des paiements
effectués au titre des loyers et augmentée des intérêts. La dette est réévaluée, le cas échéant, pour refléter une
nouvelle appréciation ou une modification des loyers futurs
Après le début du contrat, le droit d’utilisation, initialement évalué à son coût, est amorti linéairement sur la durée
du contrat de location et fait l’objet, le cas échéant, d’un test de perte de valeur.
3.18 Impôt sur les bénéfices
L’impôt sur les bénéfices correspond au cumul des impôts exigibles des différentes sociétés du Groupe, corrigés de la
fiscalité différée (impôt différé).
Les impôts différés sont comptabilisés selon l’approche bilancielle, conformément à IAS 12, pour toutes les différences
temporaires provenant de la différence entre la base fiscale et la base comptable des actifs et passifs figurant dans les
états financiers (sauf exception par exemple pour le goodwill, …). Ils ne sont pas actualisés.
Les actifs d’impôt différé sont comptabilisés dans la mesure où il est probable que les bénéfices futurs seront suffisants
pour absorber les pertes reportables ou à hauteur des impôts différés passifs dans la limite des plafonnements en
vigueur.
3.19 Crédit d’impôt recherche
Des crédits d’impôt recherche sont octroyés aux entreprises par l’Etat français afin de les inciter à réaliser des recherches
d’ordre technique et scientifique. Les entreprises qui justifient de dépenses remplissant les critères requis bénéficient
d’un crédit d’impôt qui peut être utilisé pour le paiement de l’impôt sur les sociétés dû au titre de l’exercice de
réalisation des dépenses et des trois exercices suivants ou, le cas échéant, être remboursé pour sa part excédentaire.
Le crédit d’impôt recherche est présenté en résultat en diminution des frais de recherche et développement,
conformément à IAS 20.
3.20 Information sectorielle
L’application de la norme IFRS 8 « Secteurs opérationnels » n’a pas d’impact sur l’information sectorielle du Groupe. Le
Groupe considère qu’il n’opère en effet que sur un seul segment agrégé : la conduite de recherche et développement
sur des produits pharmaceutiques en vue de leur commercialisation future.
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Par ailleurs, l’essentiel de l’activité de recherche et développement est localisée en France ainsi que les principaux
décideurs opérationnels de la Société qui en mesurent la performance au regard de la consommation de trésorerie de
ses activités.
Pour ces raisons, la direction du Groupe n’estime pas opportun de constituer des secteurs d’activité distincts dans son
reporting interne.
3.21 Autres éléments du résultat global
Les éléments de produits et de charges de la période comptabilisés directement dans les capitaux propres sont
présentés dans la rubrique « Autres éléments du résultat global ».
Pour les périodes présentées, cette rubrique inclut les écarts de conversion liés à l’activité des entités ayant leurs
opérations en Suisse et aux Etats-Unis, ainsi que les pertes actuarielles sur les avantages au personnel.
3.22 Résultat par action
Le résultat de base par action est calculé sur toutes les périodes présentées sur la base des actions en circulation d’OSE
Immunotherapeutics considérée comme l’entité mère légalement.
Le résultat dilué par action est calculé en augmentant le nombre moyen pondéré d’actions en circulation du nombre
d’actions qui résulterait de la conversion de toutes les actions ordinaires ayant un effet potentiellement dilutif.
Si la prise en compte pour le calcul du résultat dilué par action des instruments donnant droit au capital de façon différée
(BSA…) génère un effet antidilutif, ces instruments ne sont pas pris en compte.
Aux dates de clôture présentées, compte tenu d’une perte nette, le résultat dilué par action est de -0,93 € par action,
identique au résultat dilué (Cf Note 12).
1
NOTES AUX ETATS FINANCIERS
NOTE 1 : ACTIFS NON COURANTS
1.1 Immobilisations incorporelles
En milliers d'euros
31/12/2020
Augmentation
Diminution
Amortissements
31/12/2021
Frais de R&D acquis mis en service
Frais de R&D acquis (en cours)
Autres Immobilisations Incorporelles
36 900
15 700
-
-
-
-
1 627
35 273
15 700
149
149
-
-
1
52 600
149
-
-
1 627
51 122
En 2016, à la suite de l’acquisition d’Effimune, la société a valorisé deux molécules FR104 et OSE-127. L’évaluation de ces molécules
avait été effectuée sur la base d’estimation de flux futurs de trésorerie.
Les tests de dépréciation sont réalisés à minima une fois par an sur les immobilisations à durée indéfinie u non amortissables.
Page 232 / 370
Dans le cadre de la signature d’un accord de licence mondiale avec Veloxis Pharmaceuticals, la société a cédé les droits mondiaux
pour développer, fabriquer, enregistrer et commercialiser la molécule FR104 en transplantation, toute indication confondue.
Conformément à IAS.38.97 qui précise qu’un actif doit commencer à être amorti lorsque notamment il peut être utilisé de la façon
prévue par le management, la cession des droits entraîne le début de l’amortissement de cette molécule.
La durée d’amortissement retenue correspond à la fin de la durée de la protection du produit (produit, procédé, modalités
d’administration, …) par des titres de propriété intellectuelle, en particulier brevets. Cette protection est prévue jusqu’en décembre
2036, hors prolongations éventuelles liées à l’obtention d’autorisations de mise sur le marché.
Au 31 décembre 2021 l’amortissement constaté dans les comptes s’élève à 1627 k€.
L’évaluation de la valeur d’utilité de ces deux molécules, au 31 décembre 2021, a été effectuée selon la méthode d’actualisation des
flux futurs de trésorerie (DCF), dont voici les principales hypothèses utilisées :
OSE-127
(En se basant sur le contrat de licence signé avec SERVIER)
-
-
Horizon temporel à 16 ans (sans valeur terminale) ;
Probabilités de réussite utilisées en phase avec les probabilités de réussite généralement observées dans le domaine des
maladies auto-immunes (Sjögren et Rectocolite Hemorragique);
-
-
-
Taux d’imposition à 10 % (conformément au nouveau régime d’imposition des produits de cession ou concession de
brevets).
Population USA/EUROPE/JAPON avec un pourcentage de 0,2% de la population atteinte de la maladie de Sjögren et 0,3%
atteinte de RCH.
Parts de marché maximale de 10% sur Sjögren et 7% sur RCH
FR104
(En se basant sur l’accord de licence signé avec Veloxis)
-
-
Horizon temporel à 16 ans (sans valeur terminale) ;
Probabilités de réussite utilisées en phase avec les probabilités de réussite généralement observées dans le domaine des
maladies auto-immunes et dans la transplantation ;
-
Taux d’imposition à 10 % (conformément au nouveau régime d’imposition des produits de cession ou concession de
brevets).
-
-
Population USA/EUROPE/JAPON et Chine / Corée /Taiwan / Macao / HK vivant avec un greffon renal à ce jour, ou GVHD
Parts de marchés maximal de 20 % sur les transplantations rénales, et 80% pour la GVHD.
Les tests de sensibilité suivants ont été réalisés :
•
•
•
•
Taux d’actualisation : analyse de sensibilité réalisée dans un intervalle situé de 14 % à 16 % avec un impact respectif de plus
ou moins 15 millions d’euros ne conduisant pas à une dépréciation de la valeur nette comptable de ces molécules ;
Probabilité de réussite : analyse de sensibilité réalisée dans un intervalle de plus ou moins 10% ne conduisant pas à une
dépréciation de la valeur nette comptable de ces molécules.
Parts de marchés : analyse de sensibilité réalisée dans un intervalle de plus ou moins 5 % ne conduisant pas à une
dépréciation de la valeur nette comptable de ces molécules.
Prix : analyse de sensibilité réalisée dans un intervalle de plus ou moins 5 % ne conduisant pas à une dépréciation de la
valeur nette comptable de ces molécules.
Page 233 / 370
1.2
Immobilisations corporelles
Les immobilisations corporelles s’analysent comme suit :
En milliers d'euros
Valeurs brutes
31/12/2020 Augmentation Diminution 31/12/2021
331
1 117
178
65
210
47
0
0
0
396
1 327
225
Constructions
Matériel et outillages
Matériel de bureau, informatique, mobilier
1 626
322
0
0
1 948
Amortissements
Constructions
107
465
50
0
0
157
687
222
Matériel et outillages
107
31
0
138
Matériel de bureau, informatique, mobilier
679
303
981
Dépréciations
0
0
0
40
0
0
0
0
40
0
Constructions
Matériel et outillages
0
0
Matériel de bureau, informatique, mobilier
0
40
0
40
Valeurs nettes
224
652
70
65
210
47
90
222
31
199
640
87
Constructions
Matériel et outillages
Matériel de bureau, informatique, mobilier
947
322
343
926
La société a principalement investi dans du matériel de laboratoire et de bureaux.
Page 234 / 370
1.3
Droits d’utilisation
La société a identifié 2 nouveaux contrats de location (rentrant dans le champ d’application de la norme) sur l’exercice 2021 dont les
caractéristiques sont les suivantes :
-
-
Un contrat relatif à des biens immobiliers en France (lot 3 Nantes). Le taux d'endettement marginal retenu est de 2 %.
Un contrat relatif à des biens immobiliers en France (Paris Place de Catalogne). Le taux d'endettement marginal retenu est
de 1,42 %.
La résiliation des baux commerciaux relatifs aux bureaux situés à Paris (lot 1 et lot 2) a constitué une modification de contrat et
entrainé un ajustement des droits d’utilisation pour respectivement 792 milliers d’euros et 1 036 milliers d’euros. Par ailleurs, une
dépréciation de 11 milliers d’euros a été constatée sur le droit d’utilisation relatif au lot 1 dans le cadre du déménagement effectif
au 31 décembre 2021.
Les droits d’utilisation s’analysent comme suit :
En milliers d'euros
31/12/2020 Augmentation
Diminution 31/12/2021
Valeurs brutes (actifs immobiliers)
537
208
0
0
0
537
208
Contrat location (Nantes Lot 1)
0
127
0
0
0
Contrat location (Nantes Lot 2)
127
Contrat location (Nantes Lot 3) *
Contrat location (Paris Suffren Lot 1) ****
Contrat location (Paris Suffren Lot 2) ***
Contrat Crédit Bail (Cytek Cytometre)
Contrat location (Paris Catalogne) **
1 198
1 332
281
0
792
1 036
0
406
0
296
0
281
4 052
0
4 052
3 556
4 179
1 828
5 908
Amortissements
Contrat location (Nantes Lot 1)
207
61
103
35
0
0
310
96
Contrat location (Nantes Lot 2)
0
255
148
37
30
140
148
70
0
0
0
0
0
30
395
296
107
150
Contrat location (Nantes Lot 3) *
Contrat location (Paris Suffren Lot 1) ****
Contrat location (Paris Suffren Lot 2) ***
Contrat Crédit Bail (Cytek Cytometre)
Contrat location (Paris Catalogne) **
0
150
708
676
0
1 384
Dépréciations
0
0
11
0
0
0
11
0
Contrat location (Paris Suffren Lot 1) ****
Contrat location (Paris Suffren Lot 2) ***
0
11
0
11
Valeurs nettes
331
147
0
0
103
35
227
112
97
Contrat location (Nantes Lot 1)
0
127
0
Contrat location (Nantes Lot 2)
30
Contrat location (Nantes Lot 3) *
Contrat location (Paris Suffren Lot 1) ****
Contrat location (Paris Suffren Lot 2) ***
Contrat Crédit Bail (Cytek Cytometre)
Contrat location (Paris Catalogne) **
942
1 184
245
0
942
1 184
70
(0)
0
0
0
174
3 902
4 052
150
2 848
4 179
2 515
4 513
* date d’effet du contrat au 04/01/2021
** date d’effet du contrat au 01/09/2021
*** date de fin de contrat au 31/01/2022
**** date de fin de contrat au 31/01/2022
Page 235 / 370
1.4
Actifs financiers non courants
En milliers d'euros
31/12/2020 Augmentation Diminution 31/12/2021
Dépôts et cautionnements
Contrat de liquidité - soldes espèces
454
126
126
2 079
0
581
355
(1 851)
Total Actifs Financiers Non Courants
581
2 206
(1 851)
936
NOTE 2 : ACTIFS COURANTS
2.1
Trésorerie, équivalents de trésorerie et actifs financiers courants
En milliers d'euros
31/12/2020
Augmentation
Diminution
31/12/2021
Comptes bancaires
Dépôts à terme
Trésorerie Active
Comptes bancaires créditeurs
Trésorerie Nette
10 277
19 091
29 368
(1)
12 343
5
12 348
(138)
(7 998)
(8 137)
0
22 481
11 098
33 579
(1)
29 367
12 348
(8 136)
33 578
La société procède à des placements sur des comptes à terme non risqués, répondant bien à la définition d’équivalents de trésorerie
(disponible à court terme).
2.2
Créances Clients
En milliers d'euros
31/12/2021 31/12/2020
Clients et comptes rattachés
772
1 074
Total net des clients et comptes rattachés
772
1 074
L’évolution des créances clients s’explique principalement par la baisse des refacturations des frais de développement et factures à
établir attenantes, à Boehringer Ingelheim pour le produit OSE-172/BI 765063 (585 milliers d’euros au 31 décembre 2021 contre 874
milliers d’euros au 31 décembre 2020) et à Servier (12 milliers d’euros au 31 décembre 2021 contre 189 milliers d’euros au 31
décembre 2020).
Page 236 / 370
2.3
Autres actifs courants
Les autres actifs courants s’analysent comme suit :
En milliers d'euros
31/12/2021 31/12/2020
Taxe sur la valeur ajoutée (1)
Fournisseurs débiteurs (2)
Charges constatées d'avance (3)
Produits à recevoir (4)
Etat - créance d'impôt
Crédit d'impôt recherche (5)
Total
1 715
151
1 049
100
2 964
671
2 496
571
9
54
4 344
9 854
5 120
9 390
(1) Le poste Taxe sur la valeur ajoutée inclut des demandes de remboursement de crédit de TVA pour un montant de 383
milliers d’euros, de TVA sur FNP pour 1 004 milliers d’euros et de 279 k€ de TVA déductible sur prestations
(2) Le poste Fournisseurs débiteurs est principalement composé des rabais, remises, ristournes à recevoir pour 150 milliers
d’euros.
(3) Le poste de charges constatées d’avance est composé principalement de frais de recherche et développement dont
principalement 866 k€ de CCA sur avancement Tedopi®, 599 k€ de CCA sur avancement OSE172, 550 k€ de CCA sur
avancement COV19, 407 k€ de CCA sur avancement OSE127, 220 k€ de CCA sur avancement OSE230.
(4) Le poste de produits à recevoir est principalement composé des subventions à recevoir pour 544 milliers d’euros
(5) Le poste Crédit Impôt Recherche est composé de la créance fiscale relative au CIR 2021.
Page 237 / 370
NOTE 3 : ACTIFS ET PASSIFS FINANCIERS ET EFFETS SUR LE RESULTAT
Les actifs financiers de la Société sont évalués de la manière suivante au 31 décembre 2021 :
31/12/2021
Valeur Etat de
situation
financière
JV par le
compte de
résultat
Prêts et
créances coût amorti
Dettes au
En milliers d'euros
JV
Actifs financiers non courants
Droits d'utilisation
Clients et comptes rattachés
Autres actifs courants (hors CCA)
Trésorerie et équivalents de trésorerie
Total Actifs Financiers
Dettes financières non courantes
Dettes Locatives Non Courantes
Dettes financières courantes
Dettes Locatives Courantes
Fournisseurs et comptes rattachés
Total Passifs Financiers
936
4 513
772
6 890
33 579
46 690
30 801
3 965
1 611
756
936
4 513
772
6 890
33 579
46 690
30 801
3 965
1 611
756
936
4 513
772
6 890
33 579
-
-
46 690
-
30 801
3 965
1 611
756
9 607
46 740
9 607
46 740
9 607
46 740
-
Impacts compte de résultat au 31
décembre 2021
Variation de juste
En milliers d'euros
Intérêts
valeur
Actifs en JV par résultat
Prêts et créances
0
0
Actifs au coût amorti
Trésorerie et équivalents de trésorerie
Total
0
0
7
7
7
Dettes locatives au coût amorti
Dettes à la JV par résultat
Passifs évalués au coût amorti
Total
0
422
422
205
212
Page 238 / 370
NOTE 4 : CAPITAL
4.1 Capital émis
Nombre d'actions
composant le
capital
Nombre d'actions
créées
Valeur nominale
en €
Date
Nature des opérations
Capital en €
3 001 144
Prime d'émission en €
48 497 370
Capital social en €
3 001 144
Au 31 Décembre 2019
4 956 783
15 005 724
0,20
Mars
Juin
Juin
Augmentation de Capital - AGA (1)
Augmentation de Capital - AGA (2)
Augmentation de Capital - AGA (3)
Augmentation de Capital (4)
28 360
30 000
29 060
503 518
0
(28 360)
(30 000)
141 800
150 000
145 300
2 517 589
0
15 147 524
15 297 524
15 442 824
17 960 413
17 960 413
17 983 038
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
3 029 504
3 059 504
3 088 564
3 592 082
3 592 082
3 596 607
(29 060)
Novembre
Novembre
Décembre
18 126 641
(1 083 114)
(4 525)
Frais d'augmentation de Capital (4)
Augmentation de Capital - AGA (5)
4 525
22 625
Au 31 décembre 2020
3 596 607
65 448 952
7 934 097
17 983 038
0,20
3 596 607
Juin
Juin
Augmentation de Capital - BSA (1)
Augmentation de Capital - BSA (2)
Augmentation de Capital - BSA (3)
Augmentation de Capital - BSPCE (4)
Augmentation de Capital - AGA (5)
Augmentation de Capital - AGA (6)
Augmentation de Capital - BSA (7)
Souscription BSA - BEI (8)
400
8 900
133 500
22 250
59 400
(30 000)
(20 000)
22 250
8 500
2 000
30 000
5 000
17 985 038
18 015 038
18 020 038
18 030 038
18 180 038
18 280 038
18 285 038
18 285 038
18 516 038
18 527 401
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
3 597 007
3 603 007
3 604 007
3 606 007
3 636 007
3 656 007
3 657 007
3 657 007
3 703 207
3 705 480
6 000
1 000
2 000
30 000
20 000
1 000
Juin
Juin
10 000
150 000
100 000
5 000
Juin
Juin
Juin
Juillet
Décembre
Décembre
0
Augmentation de Capital - AGA (9)
Augmentation de Capital - AGA (10)
46 200
2 273
(46 200)
(2 273)
231 000
11 363
Au 31 Décembre 2021
3 705 480
65 605 279
8 478 460
18 527 401
0,20
3 705 480
(1) Augmentation de capital réalisée par exercice de 2 000 BSA 2017
(2) Augmentation de capital réalisée par exercice de 30 000 BSA 2017
(3) Augmentation de capital réalisée par exercice de 5 000 BSA 2017
(4) Augmentation de capital réalisée par exercice de 10 000 BSPCE 2020
(5) Augmentation de capital réalisée par acquisition et émission de 150 000 actions gratuites
(6) Augmentation de capital réalisée par acquisition et émission de 100 000 actions gratuites
(7) Augmentation de capital réalisée par exercice de 5 000 BSA 2017
(8) Souscription de 8500 BSA par la BEI dans le cadre du contrat d’emprunt
(9) Augmentation de capital réalisée par acquisition et émission de 231 000 actions gratuites
(10) Augmentation de capital réalisée par acquisition et émission de 11 363 actions gratuites
Au 31 décembre 2021, le capital social s’établit à 3 705 480 euros. Il est divisé en 18 527 401 actions ordinaires entièrement souscrites
et libérées d’un montant nominal de 0,20 €.
Page 239 / 370
4.2
Instruments de capitaux propres autorisés mais non émis
L’Assemblée Générale Mixte du 13 juin 2018, a délégué au Conseil d’Administration tous pouvoirs à l’effet d’augmentation en une ou plusieurs fois,
le capital pour un maximum de 500 000 actions nouvelles.
Au 31 décembre 2020, il restait 28 637 instruments de capitaux propres à la main du Conseil d’Administration sur les 500.000.
L’Assemblée Générale Mixte du 26 juin 2019, a délégué au Conseil d’Administration tous pouvoirs à l’effet d’augmentation en une ou plusieurs fois,
le capital pour un maximum de 500 000 actions nouvelles.
Au 31 décembre 2020, il restait 35 500 instruments de capitaux propres à la main du Conseil d’Administration sur les 500.000.
L’Assemblée Générale Mixte du 16 juin 2020, a délégué au Conseil d’Administration tous pouvoirs à l’effet d’augmentation en une ou plusieurs fois,
le capital pour un maximum de 500 000 actions nouvelles.
Au 31 décembre 2020, il restait 500 000 instruments de capitaux propres à la main du Conseil d’Administration sur les 500.000.
L’Assemblée Générale Mixte du 24 juin 2021, a délégué au Conseil d’Administration tous pouvoirs à l’effet d’augmentation en une ou plusieurs fois,
le capital pour un maximum de 500 000 actions nouvelles.
Le 24 juin 2021, le conseil d’administration (sur la délégation du 16 juin 2020) a décidé de procéder à L’émission de 80 000 BSPCE 2021 au profit des
administrateurs non-salariés non dirigeants (soit 10 000 BSPCE par administrateur)
Au 31 décembre 2021, il reste donc
-
-
-
-
28 637 instruments de capitaux propres au titre de la délégation consentie par l’Assemblée Générale mixte du 13 juin 2018 ;
35 500 instruments de capitaux propres au titre de la délégation consentie par l’Assemblée Générale mixte du 26 juin 2019 ;
420 000 instruments de capitaux propres au titre de la délégation consentie par l’Assemblée Générale mixte du 16 juin 2020.
500 000 instruments de capitaux propres au titre de la délégation consentie par l’Assemblée Générale mixte du 24 juin 2021
Page 240 / 370
4.3
Bons de souscription d’actions, BSPCE et Actions Gratuites
4.3.1 – BSA / BSPCE
La société a émis les plans de BSA et BSPCE suivants :
Souscriptions lors de l'exercice
Total souscrit
et/ou exercé au
31/12/2021
Type
Date de création
Prix d'exercice
Période de souscription
Total créé
2015 et
antérieurs
2016
2017
2018
2019
2020
2021
BSA et BSPCE
BSA 2012
BSA 1 2014
29/11/2013
02/06/2014
01/07/2014
27/03/2015
27/03/2015
27/03/2015
01/12/2015
29/10/2010
01/07/2014
25/11/2014
1 €
29/11/2013-28/02/2014
02/06/2014-30/06/2014
01/07/2014-16/07/2014
27/03/2015-30/09/2016
non déterminée
40 000
118 649
33 333
120 000
125 000
25 000
50 000
23 620
30 700
3 500
40 000
118 649
33 333
100 000
36 744
-
-
40 000
118 649
33 333
110 000
125 000
25 000
39 000
23 620
30 700
3 500
8 €
8 €
-
BSA 2 2014
-
BSA 3 2014
8 €
10 000
-
BSA 4 2014
8 €
88 256
25 000
39 000
-
BSA 5 2014
8 €
01/04/2016-01/10/2016
01/12/2015-30/09/2016
08/12/2011-07/12/2016
01/07/2014-30/06/2019
25/11/2014-24/11/2019
-
BSA 7 2014
8 €
-
-
BSA 2010-2 EFFIMUNE
BSA 2014-2 EFFIMUNE
BSA 2014-1 EFFIMUNE
5,8 €
7 €
23 620
-
30 700
3 500
-
7 €
-
-
BSA 2015
BSA 2017
27/03/2015
18/07/2017
13/06/2018
13/06/2018
26/06/2019
17/06/2020
24/06/2021
08/07/2021
10,8 €
4,65 €
4,17 €
4,17 €
3,58 €
6,14 €
11,05 €
27/03/2015-30/05/2015
18/07/2017-17/07/2021
13/06/2018-13/06/2023
13/06/2018-13/06/2023
26/06/2019-26/06/2024
17/06/2020-17/06/2025
24/06/2021-24/06/2026
136 222
52 000
25 900
42 850
60 000
70 000
80 000
850 000
136 222
136 222
42 000
25 900
-
30 000
12 000
25 900
BSPCE 2018
BSA 2018
BSPCE 2019
BSPCE 2020
BSPCE 2021
BSA BEI 2021 *
60 000
60 000
70 000
80 000
850 000
70 000
80 000
10,59 € 08/07/2021 -08/07/2033
850 000
Total BSA et BSPCE
2 003 034
488 568
196 456
30 000
37 900
60 000
70 000
930 000
1 812 924
*BSA ne repondant pas à la qualification d’instruments de capitaux propres.
Le tableau ci-dessous précise les hypothèses utilisées pour la valorisation des plans de BSA/BSPCE mis en place au titre des exercices
précédents :
BSA 2017
BSA 2018
BSPCE 2018
BSPCE 2019
BSPCE 2020
Date AG de mise en place du plan
Nombre d'options autorisées
Prix de souscription
31/05/2016
52 000
14/06/2017
42 850
14/06/2017
25 900
13/06/2018
60 000
26/06/2019
70 000
0,60 €
0,70 €
0,00 €
0,00 €
0,00 €
Date de souscription
18/07/2017
dès
souscription
13/06/2018
dès
souscription
13/06/2018
dès
26/06/2019
dès
17/06/2020
dès
Exerçabilité des BSA - "Vesting"
souscription souscription souscription
Prix d'exercice
4,65€ / action 4,17 € / action 4,17 € / action 3,58 € / action 6,14 € / action
Type d'option
américaine
4,05 €
4 ans
américaine
4,09 €
5 ans
américaine
4,09 €
5 ans
américaine
3,52 €
américaine
6,16 €
Cours s pot
Maturité
5ans
5 ans
Volatilité
46,98%
0,1494%
0%
47,08%
0,3812%
0%
47,08%
0,3812%
0%
44,67%
-0,2062%
0%
50,05%
-0,3107%
0%
Taux d'intérêt EUR
Rendement des dividendes
Juste valeur estimée par BSA
1,30
1,64
1,64
1,32
2,59
Nombres d'options souscrites
Prix de souscription
42 000
0,60
0
0,70
-
25 900
0,00
-
60 000
0,00
-
70 000
0,00
Nombres d'options exercées
42 000
10 000
Date d'expiration contractuelle
Période d'acquisition
17/07/2021
aucune
13/06/2023
aucune
13/06/2023
aucune
26/06/2024
aucune
17/06/2025
aucune
Au cours de l’exercice 2021, la société a mis en place le plan décrit ci-après :
-
Emission en date du 24 juin 2021 de 80.000 BSPCE 2021 (soit 10.000 BSPCE par administrateurs non-salariés non dirigeants
en fonction au 24 juin 2021).
Page 241 / 370
BSPCE 2021
Date AG de mise en place du plan
Nombre d'options autorisées
Prix de souscription
24/06/2021
80 000
0,00 €
Date de souscription
24/06/2021
dès
souscription
Exerçabilité des BSA/BSCPE - "Vesting"
Prix d'exercice
11,05 € / action
américaine
11,32 €
Type d'option
Cours s pot
Maturité
5 ans
Volatilité
53,94%
Taux d'intérêt EUR
Rendement des dividendes
Juste valeur estimée par BSA/BSPCE
-0,2509%
0%
5,17
Nombres d'options souscrites
Prix de souscription
80 000
0,00
Nombres d'options exercées
Date d'expiration contractuelle
Période d'acquisition
24/06/2026
aucune
-
Emission en date du 8 juillet 2021 de 850 000 BSA au profit de Banque Européenne d’Investissement dans le cadre du
versement de la première tranche pour 10 MEUR du prêt accordé.
(1) Caratéristiques
BSA BEI
Date d'attribution
Nombre de BSA émis
Prix de souscription
Date de souscription
Parité
08/07/2021
850 000
0,01 € / action
08/07/2021
1 BSA = 1 AO
Valeur nominale de l'action
Prime d'émission
Prix d'exercice
0,20 € / action
10,39 € / action
10,59€ / action
08/07/2021 - 08/07/2033
Période d'exercice
Page 242 / 370
4.3.2 – Actions gratuites
La société a émis les plans d’actions gratuites suivants :
Total non acquis
(caduc)
Date d'attribution
Période d'exercice
Total attribué
Total acquis sur 2021
AGA
17/06/2020
17/06/2020
08/12/2020
18/12/2020
17/06/2020-17/06/2021
17/06/2020-17/06/2021
08/12/2020-08/12/2021
18/12/2020-18/12/2021
150 000
100 000
11 363
150 000
100 000
11 363
-
-
-
244 500
231 000
13 500
Total AGA
505 863
492 363
13 500
Le Conseil d’administration du 17 juin 2020 a attribué des actions gratuites dont les caractéristiques sont les suivantes :
Attribution Nicolas Poirier :
-
-
-
-
Nombre d’actions attribuées (existantes ou à émettre) : 100 000,
Valeur de l’action à la date d’attribution (selon le cours de bours) : 6,16 €,
Période d’acquisition assortie d’une condition de présence : 1 an,
Période de conservation : 1 an.
Cette attribution a été exercée le 17 juin 2021 avec augmentation de capital pour 20 000 euros et émissions de 100 000 actions
nouvelles.
Attribution Alexis Peyroles :
-
-
-
-
Nombre d’actions attribuées (existantes ou à émettre) : 150 000,
Valeur de l’action à la date d’attribution (selon le cours de bourse) : 6,16 €,
Période d’acquisition assortie d’une condition de présence : 1 an,
Période de conservation : 1 an.
Cette attribution a été exercée le 17 juin 2021 avec augmentation de capital pour 30 000 euros et émissions de 150 000 actions
nouvelles.
Le Conseil d’administration du 8 décembre 2020 a attribué des actions gratuites dont les caractéristiques sont les suivantes :
Attribution Alexis Peyroles :
-
-
-
-
Nombre d’actions attribuées (existantes ou à émettre) : 11 363,
Valeur de l’action à la date d’attribution (selon le cours de bourse) : 7,24 €,
Période d’acquisition assortie d’une condition de présence : 1 an,
Période de conservation : 1 an.
Cette attribution a été exercée le 18 décembre 2021 avec augmentation de capital pour 2 273 euros et émissions de 11 363 actions
nouvelles.
Page 243 / 370
Le Conseil d’administration du 18 décembre 2020 a attribué des actions gratuites dont les caractéristiques sont les suivantes :
Attribution aux salariés :
-
-
-
-
Nombre d’actions attribuées (existantes ou à émettre) : 244 500,
Valeur de l’action à la date d’attribution (selon le cours de bourse) : 7,4 €,
Période d’acquisition assortie d’une condition de présence : 1 an,
Période de conservation : 1 an.
Cette attribution a été exercée le 18 décembre 2021 avec augmentation de capital pour 46 200 euros et émissions de 231 000
actions nouvelles (13 500 actions n’ont donc pas été exercées et sont caduques).
4.3.3 - Mandataires sociaux, salariés et consultants
La charge comptabilisée au 31 décembre 2021 au titre des avantages payés en instruments de capitaux propres aux mandataires
sociaux, salariés et consultants s’est élevée à 2 944 milliers d’euros exclusivement liés aux plans d’attribution d’actions gratuites
attribués en 2020 et au plan de BSPCE de 2021.
La contribution patronale relative aux actions gratuites s’élève à 829 milliers d’euros. Ainsi, le montant total des charges liées aux
paiements en actions est de 3 773 milliers d’euros.
Tous ces avantages ont été octroyés à des mandataires sociaux, à des salariés ou des consultants.
Les BSA/BSPCE sont valorisés à la juste valeur des options déterminée à l’aide du modèle d’évaluation Bjerksund & Stensland.
Les AGA attribuées sont évaluées selon un modèle de valorisation qui prend en compte la probabilité d’atteinte des conditions
d’acquisition de celles-ci.
La valorisation des conditions des plans est réalisée par un prestataire externe.
4.4
Acquisition par la Société de ses propres actions
L’Assemblée Générale Mixte du 24 juin 2021 a autorisé, pour une durée de dix-huit mois à compter de l’assemblée, le Conseil
d’administration à mettre en œuvre, en une ou plusieurs fois, un programme de rachat des actions de la Société dans le cadre des
dispositions de l’article L. 225-209 du code de commerce et conformément au Règlement Général de l’Autorité des Marchés
Financiers (AMF) dans les conditions décrites ci-dessous :
Objectif des rachats d’actions :
-
-
Favoriser la liquidité des titres de la société par l’intermédiaire d’un prestataire de services d’investissement agissant de
manière indépendante dans le cadre d’un contrat de liquidité conforme à la charte de déontologie de l’AMAFI reconnue
par l’Autorité des Marchés Financiers ;
L’attribution d’actions aux salariés ou mandataires sociaux de la Société et des sociétés françaises ou étrangères ou
groupements qui lui sont liés dans les conditions prévues par la loi, notamment dans le cadre de la participation aux fruits
de l’expansion de l’entreprise, de plans d’actionnariats salarié ou de plans d’épargne d’entreprise, du régime des options
d’achat d’actions ou par voie d’attribution gratuite d’actions ou dans tout autre condition permise par la réglementation ;
-
-
-
La remise des actions en paiement ou en échange, dans le cadre d’opérations de croissance externe ;
Assurer la couverture des titres de créance donnant accès au capital ;
L’annulation des titres par voie de réduction de capital à des fins notamment d’optimisation du résultat net par action, sous
réserve de l’adoption de la 35e résolution ci-après visant à autoriser le Conseil d’administration à réduire le capital social ;
-
La mise en œuvre de toute pratique de marché qui viendrait à être admise par l’Autorité des Marchés Financiers et, plus
généralement la réalisation de toute opération conforme à la réglementation en vigueur ;
Prix d’achat maximum : 21,60 € par action hors frais et commissions, avec un plafond global de 10 millions d’euros.
Nombre maximum d’actions pouvant être achetées : 10 % du nombre total d’actions composant le capital social de la Société, à la
date du rachat des actions. Lorsque les actions sont acquises dans le but de favoriser l’animation et la liquidité des titres, le nombre
d’actions pris en compte pour le calcul de la limite de 10% prévue ci-dessus correspond au nombre d’actions achetées, déduction
faite du nombre d’actions revendues pendant la durée de l’autorisation.
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Récapitulatif des actions achetées et vendues sur 2021 :
2021
1er trimestre 2e trimestre 3e trimestre 4e trimestre
Total
170 817
Titres achetés
Prix (en Euros)
42 825
11,63
498
22 312
11,34
253
53 390
10,83
578
52 290
9,96
10,83
1 851
Montant total (en K Eur)
Titres Vendus
Prix (en Euros)
521
49 312
11,72
578
21 847
11,81
258
53 261
11,16
594
48 809
10,22
499
173 229
11,14
Montant total (en K Eur)
1 929
Au 31 décembre 2021, la Société détenait 29 618 actions OSE Immunotherapeutics acquises pour un montant total de 306 milliers
d’euros. Les ventes de titres auto-détenus ont généré une plus-value nette de cession de 136 milliers d’euros sur 2021. Les frais de
gestion de ces actions propres s’élèvent à 19 milliers d’euros (17 milliers après déduction des impôts différés).
Ces montants ont été retraités en capitaux propres conformément à la norme IAS 32. La ligne de titres en auto-contrôle dans les
capitaux propres s’élèvent donc à 160 milliers d’euros au 31 décembre 2021.
Page 245 / 370
NOTE 5 : DETTES FINANCIERES
Les dettes financières sont présentées dans le tableau ci-dessous en distinguant les passifs non courants des passifs courants :
Intérêts
Autres
opérations *
En milliers d'euros
31/12/2020 Augmentation Diminution
31/12/2021
financiers au
31/12/2021
Avance BPI EFFIMAB
Avance BPI EFFICLIN
3 290
6 302
1 398
162
4 688
6 464
(73)
(162)
Avance BPI EFFIDEM
Prêt Garanti par l'Etat
Avance BPI COVEPIT
6 960
48
911
(1 077)
5 932
911
(3)
(9)
Avance BPI CAPACITY / COVEPIT 2
EMPRUNT BEI
EMPRUNT BEI - Composante BSA
Dettes financières non courantes
3 008
5 810
4 191
15 528
3 008
5 810
3 989
30 801
(202)
(1 278)
202
(45)
16 552
Bail Nantes Lot 1
Bail Nantes Lot 2
Bail Nantes Lot 3
228
114
(104)
(35)
(30)
124
78
69
99
Bail Paris Suffren Lot 1
Bail Paris Suffren Lot 2
Bail Place de Catalogne
Leasing Cytometre
793
1 015
(793)
(1 015)
(0)
3 761
(165)
(69)
3 595
98
168
Dettes locatives non courantes
2 318
3 859
(1 808)
(404)
3 965
Avance BPI EFFIMAB
Avance BPI EFFICLIN
Avance BPI EFFIDEM
Prêt Garanti par l'Etat
Avance BPI COVEPIT
38
11
(38)
(17)
0
(2)
(63)
22
1 077
1 093
Avance BPI CAPACITY / COVEPIT 2
EMPRUNT BEI
Comptes bancaires créditeurs
Dettes financières courantes
517
517
1
1 611
(517)
1
50
0
(55)
539
1 077
(582)
Bail Nantes Lot 1
Bail Nantes Lot 2
Bail Nantes Lot 3
Bail Paris Suffren Lot 1
Bail Paris Suffren Lot 2
Bail Place de Catalogne
Leasing Cytometre
Dettes locatives courantes
117
40
(104)
(34)
(27)
(166)
(182)
19
104
35
30
117
42
32
(6)
(3)
(2)
27
29
176
182
10
1
291
165
69
404
476
79
756
(19)
(4)
(7)
78
594
(68)
(561)
320
Total dettes financières
19 513
20 246
(2 424)
(202)
37 133
(634)
*Cette colonne comprend la ventilation courant/non courant de l’année.
Page 246 / 370
Le tableau suivant présente l’échéancier des passifs financiers :
Decembre
2023
Decembre
2024
Decembre 2026
et suivant
En milliers d'euros
Inférieur à 1 an
Decembre 2025
Total
Avances BPI EFFIMAB
Avance BPI EFFICLIN
Prêt Garanti par l'Etat
Avance BPI COVEPIT
Avance BPI CAPACITY / COVEPIT 2
EMPRUNT BEI
Comptes bancaires créditeurs
Dettes financières
-
-
255
1 351
1 798
227
4 433
4 414
539
624
750
4 688
699
1 798
60
6 464
7 025
911
3 008
10 315
1
1 093
-
-
517
1
1 611
1 798
259
1 000
1 000
9 798
2 056
3 556
4 631
20 557
32 412
Bail Nantes Lot 1
Bail Nantes Lot 2
Bail Nantes Lot 3
117
42
32
103
35
31
21
35
31
-
241
120
101
8
7
Bail Paris Suffren Lot 1
Bail Place de Catalogne
Leasing Cytometre
Dettes locatives
10
476
79
10
4 071
178
491
68
728
484
30
602
478
-
493
2 142
-
2 142
756
4 721
Total dettes financières
2 367
2 784
4 157
5 124
22 700
37 133
Dettes locatives (cf note 1.3)
Dettes financières
Avances remboursables
Le montant des avances remboursables indiqué correspond aux montants perçus par la société. Toutefois, leur remboursement est
conditionné au succès du produit développé dans chacun des programmes d’aides.
Prêt garanti par l’Etat
Pour faire face aux conséquences financières de la pandémie COVID-19, un Prêt Garanti par l'Etat a été octroyé le 5 mai 2020 pour
un montant total de 6 960 000 euros réparti entre 3 banques (CIC, CM et BNP).
Ces prêts répondent aux conditions fixées par la loi n°2020-289 du 23 mars 2020 de finances rectificative pour 2020 et au cahier des
charges définies par l'arrêté du 23 mars 2020 accordant la garantie de l'Etat aux établissements de crédit et société financières en
application de ladite loi.
Ce financement est un prêt de trésorerie d'un an immédiatement mis à disposition de l'emprunteur pour l'intégralité de son montant
à la date du déblocage des fonds sur son compte-courant. Le remboursement du capital et le paiement des intérêts et des accessoires
interviendra en une fois à la date d'échéance annuelle du crédit, avec la possibilité pour l'emprunteur de demander le
rééchelonnement des sommes dues à l'échéance sur une période supplémentaire de 4 ans. La direction a levé l’option lui permettant
de rembourser ce prêt à échéance 5 ans.
Les avenants d’amortissements optionnel aux Prêts Garanti par l’Etat correspondant aux levées d’option étalant le remboursement
sur 5 ans ont été signées fin mars 2021.
Les sommes reçues et conditions se présentent selon les modalités suivantes :
•
Crédit Mutuel = 2 300 000 euros reçus le 06/05/2020. 48 mensualités avec une première échéance le 05/06/2022 et une
dernière échéance le 05/05/2026. (Taux fixe : 0,70 % / TEG : 1,39 % par an).
Page 247 / 370
•
BNP = 2 300 000 euros reçus le 06/05/2020. 48 mensualités avec une première échéance le 05/06/2022 et une dernière
échéance le 05/05/2026. (Taux fixe : 0,75 % / TEG : 1,44 % par an). Une commission complémentaire a été comptabilisée en date du
30/07/2021 pour 48 489 euros. La somme total due à la clôture s’élève donc à 2 348 489 euros.
•
CIC = 2 360 000 euros reçus le 18/05/2020. 48 mensualités avec une première échéance le 15/06/2022 et une dernière
échéance le 15/05/2026. (Taux fixe : 0,70 % / TEG : 1,39 % par an).
Emprunt BEI
Début juillet 2021, la Société a reçu le versement de 10 M€ au titre de la première tranche du prêt accordé par la Banque Européenne
d’Investissement (BEI) le 12 février 2021.
Ce type de financement, accordé par la BEI, et bénéficiant d’une garantie de la Commission européenne dans le cadre du Fonds
Européen pour les Investissements Stratégiques (dit « Plan Juncker »), vise à soutenir des projets de recherche et d’innovation
développés par des entreprises à fort potentiel de croissance.
Cette première tranche porte un intérêt fixe annuel de 5 % payé annuellement, sur une maturité de cinq ans.
La première tranche est accompagnée de l’émission de bons de souscription d’actions (BSA) au profit de la BEI ouvrant droit, en cas
d’exercice, à la souscription de 850.000 actions de la Société (soit 4,44 % du capital social sur une base non diluée). Les BSA ne font
pas l’objet d’une demande d’admission aux négociations sur un quelconque marché.
Le prix de souscription est de 0,01 euro par BSA, soit 8.500 euros.
Ces BSA sont assortis d’une option de vente des BSA à la main de la BEI. Les caractéristiques de cette option sont les suivantes :
BSA BEI (put)
Type d'option
Sous-jacents
Quantité
Option de vente
BSA
850 000
Spot de l'action OSE - Prix
d'exercice
Prix de vente d'un BSA
Date d'attribution
Période d'exercice
08/07/2021
08/07/2021 - 09/07/2026
Option plafonnée à un paiement de 15 M€ (cette option ne sera exercée
le cas échéant que pour la quantité de BSA permettant d’obtenir un
paiement de 15 M€, le reste des BSA sera conservé par la BEI)
Condition d'exercice de l'option :
- Changement de contrôle
de l'emetteur
- Arrivée à maturité
- Remboursement de
l’emprunt
- Défaut de paiement de
l’émetteur
Ces BSA sont également assortis d’une option d’achat des BSA à la main de la Société. Les caractéristiques de cette option sont les
suivantes :
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BSA BEI (call)
Type d'option
Sous-jacents
Quantité
Option d'achat
BSA
850 000
Spot de l'action OSE - Prix
d'exercice
Prix d'achat d'un BSA
Date d'attribution
Période d'exercice
08/07/2021
08/07/2021 - 09/07/2033
Condition d'exercice de l'option :
- Sortie, ie. transfert de
l’ensemble des actions
des actionnaires clef vers
un tiers
- Les BSA doivent être
exerçables et non exercés
La valorisation des BSA à la date d’émission (au 8 juillet 2021) se décompose en :
- BSA émis, hors options complémentaires – partie (1) : +5.89 €/action
- Option de vente à la main de la Banque – partie (2) : +0.00 €/action
- Option d’achat à la main de la Société – partie (3) : -0.96 €/action
Soit un total de 4.93 €/action. Pour l’ensemble des 850 000 BSA émis, la valorisation se monte donc à
4,19 millions d’euros.
La valorisation des BSA au 31 décembre 2021 se décompose en :
- BSA émis, hors options complémentaires – partie (1) : +5.71 €/action
- Option de vente à la main de la Banque – partie (2) : +0.00 €/action
- Option d’achat à la main de la Société – partie (3) : -1.02 €/action
Soit un total de 4.69 €/action. Pour l’ensemble des 850 000 BSA émis, la valorisation se monte donc
à 3,99 millions d’euros.
Compte tenu des caractéristiques du contrat d’emprunt, cet instrument financier est considéré comme un instrument hybride
constitué d'un hôte (dette) et de dérivés incorporés (BSA Call and Put)
-
-
La dette est évaluée selon la méthode du coût amorti incluant des frais d’émission correspondant à la juste valeur des BSA
(à la date d’émission) pour 4,19 millions d’euros et tenant compte d’un TIE de 18,56 %.
Les BSA constituent des dérivés passifs à évaluer en juste valeur par résultat à chaque clôture (soit 201,6 milliers d’euros
au 31/12/2021.
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NOTE 6 : PASSIFS COURANTS
6.1.
Fournisseurs et comptes rattachés
En milliers d'euros
31/12/2021 31/12/2020
Dettes fournisseurs
2 955
6 652
9 607
7 389
2 897
Factures non parvenues
Total dettes fournisseurs et comptes rattachés
10 286
Ce poste baisse légèrement par rapport au 31 décembre 2020 dans la continuité de l’avancement des dépenses de sous-traitance
liées aux recherches sur OSE-127, OSE-172 et OSE-279.
6.2.
Dettes fiscales et sociales
En milliers d'euros
31/12/2021 31/12/2020
Personnel et comptes rattachés
2 012
1 554
158
990
963
155
Sécurité sociale et autres organismes sociaux
Autres impôts, taxes et versements assimilés
Dettes fiscales et sociales
3 724
2 108
Passif d'impôt exigible
14
2
Total dettes fiscales et sociales
3 737
2 110
L’augmentation des dettes fiscales et sociales est corrélée à la hausse des effectifs et à la provision liée au départ du directeur général
en janvier 2022.
6.3.
Autres passifs courants
En milliers d'euros
31/12/2021 31/12/2020
Produits constatés d'avance
Divers
1 046
4
1 087
1
Total autres dettes
1 050
1 088
Le poste des produits constatés d’avance est stable par rapport à la clôture précédente. Ce poste est principalement composé de :
-
-
818 milliers d’euros liés la subvention COVEPIT (rattaché à l’avancement des coûts engagés)
224 milliers d’euros dans le cadre de l’accord de collaboration et de licence signé avec Boehringer Ingelheim (OSE-172),
correspondant à l’estimation des coûts restant à encourir par le Groupe en 2022.
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NOTE 7 : PROVISIONS COURANTES ET NON COURANTES
Les provisions s’analysent comme suit :
Impact de
Changement
de méthode 31/12/2021
par le report
à nouveau
Diminution
par le
compte de
résultat
Augmentation
En milliers d'euros
31/12/2020 par le compte
de résultat
Provision engagement retraite (1)
Provision pour Risques et litiges
531
50
289
-
160
421
289
531
50
-
-
160
710
(1) dont effet de l’écart actuariel pour 28,203 milliers d’euros
Provision pour engagement retraite
La provision engagement retraite est évaluée sur la base des dispositions prévues par la convention collective applicable, à savoir la
convention collective de l’industrie pharmaceutique et selon la nouvelle méthode IFRIC. Les hypothèses retenues sont les suivantes :
-
-
-
-
-
-
Tableau de mortalité : table réglementaire TH/TF 00-02,
Age de la retraite estimé : 62 ans,
Coefficient de revalorisation des salaires : 2 %,
Rotation des effectifs : turn-over faible,
Taux d’actualisation : 1,27 %
Taux de cotisations sociales : entre 37 % et 45 % selon les catégories.
L’impact de changement de méthode est considéré comme non significatif et a été constaté en réserve pour 160 milliers d’euros.
Au 31 décembre 2021, l'effectif moyen mensuel s'élève à 53 contre 43 au 31 décembre 2020.
Page 251 / 370
NOTE 8 : RESULTAT OPERATIONNEL
8.1.
Revenus des accords de collaboration
Au 31 décembre 2021, les revenus opérationnels se décomposent comme suit :
En milliers d'euros
2021
2020
Produits constatés
Chiffre d'affaires
Chiffre d'affaires
3 690
Produits constatés d'avance
d'avance
Contrat BI
M
i
lestones
Refacturation coûts directs
Contrat Servier
7 330
4 023
240
1 079
M
i
lestones
Refacturation production lots chimiques
Contrat Veloxis
5 000
1 047
3 355
2 872
Upfront
Vente de réactifs
Contrat CKD
6 620
2 287
Licence de distribution
500
Total
26 306
240
10 418
1 079
Le chiffre d’affaires est de 26 306 milliers d’euros et est composé des produits issus des contrats avec nos partenaires industriels :
Boehringer Ingelheim (BI)
L’analyse du contrat BI au regard de la norme IFRS.15 a fait ressortir deux obligations de performance :
-
-
Une licence sur la technologie d’OSE liée à OSE-172 pour le développement et la commercialisation
Une prestation de développement
Le prix de transaction est composé
-
-
-
-
d’un upfront,
de milestones de développement,
de royalties,
de la refacturation d’une partie des frais de développement.
Le prix de transaction est alloué aux deux obligations de performance identifiées en utilisant la méthode résiduelle.
Le chiffre d’affaires alloué à la licence est reconnu à la date de cession de la licence, correspondant à la date de signature du contrat.
Néanmoins, l’évaluation du chiffre d’affaires attribué à la licence est variable compte tenu de l’incertitude liés à l’atteinte des jalons
(milestones) et des royalties.
A chaque atteinte de jalon (milestones), celui-ci devenant hautement probable, il peut être réintégrer au prix de transaction et ainsi
reconnu en chiffre d’affaires.
Par ailleurs, tant qu’OSE participe au développement, une partie du prix de transaction doit être allouée aux prestations de
développement.
En conséquence au titre de l’année 2021 et suite au paiement du Millestone 3 (suite à l’inclusion du premier patient dans la phase 1
d’expansion de l’essai clinque) il a été reconnu en chiffre d’affaires :
-
-
4.023 milliers d’euros liés à la refacturation de coûts de développement incluant un pourcentage de marge (à deux
chiffres) et reconnu au rythme des coûts engagés.
7 330 milliers d’euros alloué à la propriété intellectuel par application de la méthode résiduelle
Page 252 / 370
Servier
Le contrat Servier, signé en décembre 2016, est un contrat couvrant une collaboration, des options et une licence sur le produit OSE-
127. Ce contrat impliquait 3 phases :
-
Avant l’exercice de l’option 1, OSE est tenu de réaliser la phase 1 commune à toutes les applications de OSE-127 mais ne
cède aucun droit sur sa propriété intellectuelle (« PI »).
-
Suite à l’exercice de l’option 1, OSE cède une licence partielle de développement pour la réalisation de la phase 2 sur le
syndrome de Sjögren. Cette phase 2 est réalisée par Servier uniquement. Mais OSE est tenu de réaliser le « Option 2 plan »
correspondant notamment à la phase 2 sur la rectocolite hémorragique (« RCH »)
-
A l’exercice de l’option 2, OSE cèdera une licence exclusive de développement et de commercialisation sur toute l’IP relative
à OSE 127.
Les modalités financières de ce contrat étaient les suivantes :
-
-
-
-
-
-
Upfront fee : 10,25 m€
Levée de l’option 1 : 10 m€
Levée de l’option 2 : 20 m€
De milestones de développement,
De royalties,
De la refacturation d’une partie des frais de PI.
Même si OSE conservait la propriété juridique de la PI et le pouvoir de décision sur les activités de développement qu’elle conduit,
elle transférait en réalité le contrôle de la PI à Servier dès la signature du contrat en octroyant à Servier des options :
•
•
exerçables à tout moment et
dont la seconde conduit au transfert à Servier de tous les droits sur la PI d’OSE sur OSE-127.
Dès lors, les activités de développement étaient conduites sur une IP sous-jacente contrôlée par Servier et devaient être considérées
comme des prestations de services rendues par OSE à Servier.
Il y avait donc 2 obligations de performance dans le contrat :
•
•
Une cession de PI avec droit de retour ;
Une prestation de service de développement.
Un avenant a été signé en mars 2020 avec principales modifications suivantes :
-
L’option 2 de 20 m€ a été décomposée :
o
o
Un premier milestone de 5 m€ versé à Ose à l’inclusion du premier patient sur la phase 2 de Sjögren.
L’option 2, d’un montant de 15 m€, qui peut être exercée par Servier en fonction des résultats de l’une des deux
phases 2.
-
La phase 2 dans la RCH conduite par OSE peut être redimensionner à l’appréciation d’OSE.
Ainsi, depuis la signature de l’avenant avec Servier en mars 2020, OSE n’est plus tenu de réaliser de prestations de développement.
Ainsi, à compter de cette date, les montants reçus de la part de Servier seront intégralement alloués à la licence.
Ainsi, au titre de l’année 2021 et suite à l’inclusion du premier patient traité dans l’étude dans la phase 2 dans la maladie de Sjogren,
la société a reçu le paiement du second milestone d’un montant de 5 millions d’euros. Conformément au traitement comptable décrit
ci-dessous, ce montant a été intégralement alloué à la licence et reconnu en chiffre d’affaires sur l’exercice 2021.
Par ailleurs au cours de l’exercice la société a refacturé à l’euro, 1 m€ de frais de productions de lots cliniques et une partie des frais
de propriété intellectuelle
Veloxis
L’analyse du contrat Veloxis au regard de la norme IFRS 15 a fait ressortir deux obligations de performance :
-
-
Transfert de la propriété intellectuelle (molécule FR104)
Ventes de produits relatifs à la molécule FR104
Le prix de transaction est alloué aux deux obligations de performance identifiées en proportion des prix de vente spécifiques de
chacune de ces obligations. Il est appliqué une marge à deux chiffres sur la vente des produits.
Page 253 / 370
Le chiffre d’affaires alloué à la licence est reconnu à la date de cession de la licence, correspondant à la date de signature du contrat.
Le chiffre d’affaires alloué à la vente de produits est reconnu au moment de la livraison.
En conséquence au titre de l’année 2021, il a été reconnu en chiffre d’affaires :
-
-
2.287 milliers d’euros liés à la vente de réactifs incluant une marge et reconnu à la livraison
6 620 milliers d’euros alloué au transfert de la propriété intellectuelle par application de la méthode résiduelle ;
Pour les produits constatés d’avance, cf. Note 6.1. Autres passifs courants.
8.2.
Frais de recherche et développement
En milliers d'euros
31/12/2021
23 235
31/12/2020
Sous-traitance
20 268
1 795
831
188
4 554
245
0
Honoraires
2 398
1 056
164
Consommables et petits équipements
Publicités et relations presse
Charges de personnel
Dotation/reprise aux amortissements et provisions
Provision pour Risques/Litiges
Impôts et taxes
4 712
1 933
260
59
49
Redevances
1 820
272
7
Autres
152
Frais de recherche et développement
35 909
28 089
CIR
(4 344)
(1 015)
30 550
(5 120)
(613)
Subvention reçue
Total des frais de recherche et développement
22 355
Les charges de sous-traitance augmentent par rapport à 2020, en lien avec les phases de développement des produits, et notamment
l’essai clinique de phase 2 pour OSE-127, l’essai clinique de phase 1 pour OSE-172, les coûts de CMC pour Covepit et OSE-279.
L’augmentation des honoraires est corrélée avec l’évolution du portefeuille de brevets, principalement sur OSE-127 et Tedopi.
Le poste redevance comptabilise une provision à l’avancement au titre de la redevance FR104 (à l’INSERM) pour 1 680 milliers
d’euros.
La hausse du poste de charges de personnel s’explique principalement par l’augmentation du nombre de salariés affectés à la R&D.
La hausse du poste de dotations s’explique principalement par le nouveau contrat de leasing du Cytomètre (débuté le 24 juin 2020)
retraité en norme IFRS 16 (cf note 1.3) et au début d’amortissement de la molécule FR104 suite à la signature du contrat VELOXIS (cf
note 1.1).
Le poste de provision pour risques est composé de frais d’avocats sur des actions en cours.
Après déduction du CIR et des subventions, le montant total des frais de R&D augmente donc de 8 195 milliers d’euros pour atteindre
30 550 milliers d’euros.
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8.3.
Frais généraux
En milliers d'euros
31/12/2021
2 924
31/12/2020
1 827
Honoraires
Consommables et petits équipements
Publicités et relations presse
36
68
31
64
Charges de personnel
3 927
1 800
Dotation aux amortissements et provisions
659
484
Provision pour Risques/Litiges
Impôts et taxes
29
105
0
82
Jetons de présence
Autres
231
630
222
275
Total des frais généraux
8 608
4 783
Les honoraires comprennent les prestations juridiques, financières (communication financière, comptabilité…), et ressources
humaines. L’augmentation par rapport à 2020 s’explique notamment par une hausse des prestations de recrutement,
d’externalisation de fonction et les frais des avocats relatifs au dossier BEI.
La hausse du poste de dotations s’explique principalement par les nouveaux contrats de bail lot 3 Nantes (débuté le 4 janvier 2021)
et Paris place de Catalogne (débuté le 1er septembre 2021) retraité en norme IFRS 16 (cf note 1.3).
La hausse du poste de charges de personnel s’explique principalement par l’augmentation du nombre de salarié et la provision liée
au départ du directeur général.
Le poste « Autres » reprend notamment les charges locatives, en augmentation suite à la signature de deux nouveaux baux.
8.4.
Charges liées aux paiements en actions
Les avantages liés à l’attribution des instruments financiers en 2021 s’analysent comme suit :
En milliers d'euros
31/12/2021
31/12/2020
Charges liées aux paiements en actions
3 773
2 283
Les 3 773 milliers d’euros se composent de 2 944 milliers d’euros de charges liées aux mandataires sociaux, salariés ou consultants
(cf note 4.3) et 829 milliers d’euros de contribution patronale sur actions gratuites.
Page 255 / 370
8.5.
Charges de personnel
Les charges de personnel imputées en frais de recherche et développement pour 4 712 milliers d’euros et en frais généraux pour 3
927 milliers d’euros ainsi que les jetons de présence versés pour 231 milliers d’euros se répartissent comme suit :
En milliers d'euros
31/12/2021
31/12/2020
Salaires et charges sociales
Jetons de présence
8 561
231
6 202
222
Engagements de retraite
78
151
8 870
6 575
Charges liées aux paiements en actions relatives au
personnel
3 360
2 102
3 360
2 102
Au 31 décembre 2021, l'effectif moyen mensuel s'élève à 53 contre 43 au 31 décembre 2020.
NOTE 9 : RESULTAT FINANCIER
En milliers d'euros
31/12/2021 31/12/2020
Gain de change
58
7
201
1
18
12
0
Revenus sur équivalents de trésorerie
Variation juste valeur dérivé passif (BSA)
Variation juste valeur VMP
0
Total des produits financiers
267
31
Perte de change
Charges d'intérêts
Intérêts Dettes Locatives
Total des charges financières
20
829
7
14
214
59
856
288
Total des produits et charges financiers
(588)
(257)
La baisse du résultat financier s’explique principalement par :
-
L’augmentation des charges d’intérêts passant à 829 milliers d’euros, s’expliquent principalement par les intérêts sur les
avances remboursables EFFIMAB, EFFICLIN, sur le Prêt Garantie par l’état et sur le nouvel emprunt BEI.
Page 256 / 370
NOTE 10 : IMPOT SUR LES SOCIETES
10.1. Actif d’impôt différé
La société a constaté un impôt différé actif au titre des brevets OPI (filiale Suisse) valorisés à 1,18 millions d’euros calculé sur la base
d’un taux d’imposition à 13,99 % (taux suisse de droit commun appliqué depuis le 1er janvier 2020).
Au 31 décembre 2021, l’actif d’impôt différé s’élève à 173 milliers d’euros.
10.2. Passif d’impôt différé net
Compte tenu de son niveau de développement, la société ne reconnaît des impôts différés actifs qu’à hauteur de ses passifs d’impôts
comptabilisés sous la forme d’IDP dont elle pourra éviter le paiement, même en l’absence de toute prévision de bénéfice. Au 31
décembre 2021, le montant des déficits indéfiniment reportables s’élève à 72,39 millions d’euros.
En 2016, la société avait constaté un impôt différé passif au titre des molécules FR104 et OSE-127 valorisées à 52,6 millions d’euros.
Par conséquent, la société reconnaissait ses actifs d’impôts différés à la hauteur de ses passifs d’impôts différés. Au 31 décembre
2018, le passif d’impôt différé net s'élevait ainsi à 2 010 milliers d’euros.
Depuis le 1er janvier 2019, dans le cadre de la loi de finance 2019 modifiant le régime d’imposition des produits de cession ou
concession des brevets, la société a retenu un taux d’impôt différé de 10 % pour le calcul des impôts différés passifs et actifs générés
en France.
Dans la cadre des précisions administratives du 22 avril 2020, il est admis que les résultats bénéficiaires éligibles au régime de faveur
puissent être compensé avec les déficits fiscaux reportables au 31 décembre 2019. Par conséquent, les impôts différés actifs sur
reports déficitaires ont été reconnus à hauteur des impôts différés passifs (avec l’application du plafonnement d’imputation des
déficits reportables). Les impôts différés actifs sur reports déficitaires non reconnus au 31 décembre 2021 s’élèvent à 3 512 milliers
d’euros.
Ainsi, au 31 décembre 2021, le passif d'impôt différé net s’élève à 1 748 milliers d’euros.
10.3. Charges d’impôt
Au 31 décembre 2021, le groupe a généré un produit net d’impôt de 364 milliers d’euros qui se décompose comme suit :
•
Produit d’impôts différé net pour 366 milliers d’euros correspondant principalement à :
o
Une baisse de l'IDP de 330 milliers d’euros entre le 31 décembre 2020 et le 31 décembre 2021 (dont 2 milliers
d’euros d’augmentation des IDP sur annulation frais Euronext et 332 milliers d’euros d’imputation
complémentaire de déficits reportables suite à la prise en compte du contrat VELOXIS .
o
o
Une augmentation de l'IDA de 17 milliers d’euros entre le 31 décembre 2020 et le 31 décembre 2021 liée aux
brevets OPI.
Une baisse de l’IDP liés aux impacts OCI d’écarts actuariel et de changement de méthode de calcul des Indemnités
retraites de respectivement 3 et 16 milliers d’euros.
•
Charge d’impôt exigible pour 2 milliers d’euros
La preuve d’impôt se décompose comme suit :
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OSE IMMUNO CONSOLIDE (IFRS)
31/12/2021
(17 214)
10%
Résultat net avant impôt
Taux d'impôt
1 721
IS théorique
1 169
17
Différences permanentes
Impact taux d'impôt Suisse
(2)
Autres impôts et crédits d'impôts
Impôt différé sur déficits reportables reconnus
Impôt différé sur déficits reportables non reconnus
Divers
(0)
(2 511)
(29)
365
(364)
2,12%
IS calculé
IS comptabilisé
Taux effectif d'impôt
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NOTE 11 : ENGAGEMENTS
11.1. Engagements reçus au titre de contrats de licence et de distribution le cas
échéant
Dans le cadre d’accords de licence et de distribution, la société BOEHRINGER INGELHEIM, la société SERVIER, la société RAFA, la
société CKD et la société VELOXIS se sont engagées à verser à la société :
-
Des paiements forfaitaires en fonction du franchissement de certaines étapes de développement et d’atteinte de chiffre
d’affaires ;
-
Des royalties lors de la commercialisation des produits.
11.2. Engagements à la vue des contrats de sous-licence avec SELEXIS
Dans le cadre d’accords de licence commerciale signé avec la société SELEXIS, la société OSE IMMUNOTHERAPEUTICS s’est engagée
à verser à la société SELEXIS :
-
Des paiements forfaitaires en fonction du franchissement de certaines étapes, en rémunération de la licence consentie par
SELEXIS ;
-
Des royalties ou milestones (sur option en fonction du niveau des ventes) lors de la commercialisation des produits.
11.3. Engagements à la vue des contrats de sous-licence avec l’Inserm
Deux contrats d’exploitation ont été établis avec l’INSERM Nantes :
-
-
En octobre 2011 pour le projet MD707, incluant le dépôt d’un brevet en copropriété ; et
En mars 2013 pour le projet FR104 incluant le dépôt d’un brevet en copropriété.
Ces contrats accordent les droits d’exploitations mondiaux sur la licence de brevet pour chacun des projets.
Pour FR104, OSE IMMUNOTHERAPEUTICS a signé avec VELOXIS un contrat de sous-licence, qui prévoit de verser des redevances
calculées sur les revenus de sous-licences.
Suite à la perception de l’up-front, la société va verser des redevances pour un montant 1,68 millions d’euros.
11.4. Autres engagements hors bilan
Dans le cadre de l’opération initiale d’acquisition des actifs Memopi® (dont TEDOPI) auprès de la société pharmaceutique Takeda, la
Société s’est engagée à verser un complément de prix lors de l’enregistrement de son produit puis des royautés limitées à un seul
chiffre sur les ventes futures.
Les engagements suivants sont transférés à la Société par voie de fusion-absorption.
Nantissements accordés
Nantissement de compte bancaire rémunéré au profit du Crédit Mutuel à hauteur de 5 milliers d’euros.
Nantissement de compte bancaire rémunéré au profit du CIC à hauteur de 146 milliers d’euros.
Nantissement de compte bancaire rémunéré au profit du CIC à hauteur de 161 milliers d’euros.
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Garanties accordées
Garantie de paiement de loyer au profit du CIC pour 18 milliers d’euros
Garanties reçues
La société bénéficie d'une garantie de la part de l'Etat à hauteur de 90% du montant d'origine dans le cadre de ses emprunts PGE
auprès de la BNP, du Crédit Mutuel et du CIC. Le capital restant dû au 31 décembre 2021 s'élève à 7 008 milliers d'euros.
La société ne dispose pas d’autres engagements hors bilan à la clôture.
NOTE 12 : RESULTAT PAR ACTION
Le résultat de base par action est calculé en divisant le résultat net consolidé par le nombre moyen pondéré d’actions ordinaires en
circulation au cours de l’exercice.
Résultat de base
31/12/2021 31/12/2020
Résultat de l'exercice (K €)
-
16 850
-
16 555
Nombre moyen pondéré d'actions ordinaires en circulation
18 154 978
15 556 046
Résultat de base par action (€ / action)
Résultat dilué
-
0,93
-
1,06
31/12/2021 31/12/2020
Résultat de l'exercice (K €)
Nombre moyen pondéré d'actions ordinaires en circulation
Ajustement pour effet dilutif des BSA, BSPCE et AGA
-
16 850
18 154 978
1 241 982
-
16 555
15 556 046
959 845
Résultat dilué par action (€ / action)
-
0,93
-
1,06
Le nombre moyen pondéré des actions au 31 décembre 2021 tient compte des augmentations de capital intervenues sur l’exercice.
Les attributions des BSA, BSCPE et actions gratuites n’ont pas d’effet dilutif sur le résultat par action.
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NOTE 13 : GESTION DES RISQUES FINANCIERS
Les principaux instruments financiers du groupe sont constitués de trésorerie. L’objectif de la gestion de ces instruments est de
permettre le financement des activités de la société. La politique du groupe est de ne pas souscrire d’instruments financiers à des
fins de spéculation. Le groupe n’utilise pas d’instrument financier dérivé.
Les risques principaux auxquels la société est exposée sont le risque de liquidité, de change, de taux d’intérêt et de crédit.
13.1. Risque de liquidité
La Société a procédé à une revue spécifique de son risque de liquidité, elle a considéré que sa trésorerie disponible à la date de
situation ainsi que les flux futurs de trésorerie lui permettront de financiers ses études cliniques.
13.2. Risque de change
L'exposition de la société au risque de change résulte uniquement de relations commerciales avec des clients et des fournisseurs
situés hors de la zone euro (devises en USD, GBP).
La société n’a pas pris, à son stade de développement, de disposition de couverture afin de protéger son activité contre les
fluctuations des taux de changes. En revanche, la société ne peut exclure qu’une augmentation importante de son activité ne la
contraigne à une plus grande exposition au risque de change.
La société envisagera alors de recourir à une politique adaptée de couverture de ces risques.
13.3. Risque de crédit
Le risque de crédit provient de la trésorerie et des dépôts auprès des banques et des institutions financières, ainsi que des expositions
liées au crédit clients, notamment les créances non réglées et les transactions engagées.
Le risque de crédit lié à la trésorerie et aux instruments financiers courants n’est pas significatif au regard de la qualité des institutions
financières cocontractantes.
13.4. Risque de taux d’intérêt
Non applicable.
Page 261 / 370
NOTE 14 : PARTIES LIEES
14.1. Rémunération des dirigeants et des membres du conseil d’administration
Aucun avantage postérieur à l’emploi n’est octroyé aux membres du conseil d’administration.
Les rémunérations versées aux dirigeants et aux membres du conseil d’administration s’analysent de la façon suivante :
En milliers d'euros
31/12/2021
31/12/2020
Salaires et autres avantages à court terme *
Jetons de présence
1 354
231
1 170
222
Paiements fondés sur des actions **
Honoraires
1 200
16
1 350
11
Total
* Hors charges sociales
2 799
2 753
** Relatifs à l’attribution d’actions gratuites et de BSA/BSPCE
Les modalités d’évaluation de l’avantage relatif à des paiements fondés sur des actions sont présentées en note 4.3.
Page 262 / 370
NOTE 15 : EVENEMENTS POSTERIEURS A LA CLOTURE
Nomination de Dominique Costantini comme Directrice générale de transition suite au départ d’Alexis Peyroles
En janvier 2022, la Société a annoncé le départ d’Alexis Peyroles en tant que Directeur général de la Société. Dominique Costantini,
actuellement Présidente du Conseil d’administration d’OSE Immunotherapeutics et Directrice générale de 2012 à 2018, a été
nommée Directrice générale intérimaire, avec effet immédiat. La recherche d’un nouveau Directeur général a démarré avec l’aide
d’un cabinet de recrutement international de premier plan.
Acceptation de la demande d’IND aux États-Unis pour VEL-101/FR104, antagoniste de CD28, obtenue par Veloxis Pharmaceuticals,
Inc., partenaire d’OSE Immunotherapeutics dans la transplantation
En janvier 2022, la Société a annoncé l’acceptation de la demande d’Investigational New Drug (IND) par la Food & Drug Administration
(FDA) obtenue par Veloxis Pharmaceuticals, Inc. pour un essai clinique avec VEL-101/FR104, un fragment d’anticorps monoclonal
antagoniste de CD28. Cet essai sera promu et mené aux Etats-Unis par Veloxis Pharmaceuticals, Inc. Dans le cadre de l’accord de
licence mondiale signé en avril 2021, cette première étape déclenche un paiement de 5 millions d’euros de Veloxis Pharmaceuticals,
Inc.. Ce paiement a été reçu sur le premier trimestre 2022.
Nomination d’Alexandre Lebeaut en qualité d’administrateur indépendant
En février 2022, la Société a annoncé la nomination d’Alexandre Lebeaut par cooptation en qualité d’administrateur indépendant de
la Société, en remplacement d’Alexis Peyroles qui a démissionné de son poste d’administrateur.
Page 263 / 370
18.2 Informations financières intermédiaires
Le lecteur est renvoyé vers le rapport financier semestriel (RFS) comprenant les comptes au 30 juin 2021, diffusé le 21
septembre 2021 et incorporé par référence au présent Document d’Enregistrement Universel.
18.3 Audit des informations financières annuelles historiques
18.3.1 Audit des informations financières annuelles historiques
Les informations financières du présent document ont fait l’objet d’un audit indépendant mené par les commissaires aux
comptes, conformément à la directive 2014/56/UE du Parlement européen et du Conseil et au Règlement (UE) n°537/2014
du Parlement européen et du Conseil.
18.3.2 Autres informations auditées par les contrôleurs légaux
Néant
18.3.3 Autres informations non-auditées par les contrôleurs légaux
Néant
18.3 Informations financières pro forma
Néant
18.5 Politique en matière de dividendes
18.5.1 Politique de distribution de dividendes
Il n’est pas prévu d’initier une politique de versement de dividende à court terme compte tenu du stade de développement
de la Société.
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18.5.2 Dividendes versés au cours des trois derniers exercices
Néant.
18.6 Procédures judiciaires et d'arbitrage
A la date d’enregistrement du Document d’Enregistrement Universel, il n’existe pas de procédure gouvernementale,
judiciaire ou d’arbitrage, y compris toute procédure dont la Société a connaissance, qui est en suspens ou dont il est menacé,
susceptible d’avoir ou ayant eu au cours des 12 derniers mois des effets significatifs sur la situation financière, l’activité ou
les résultats de la Société et/ou de ses filiales.
18.7 Changement significatif de la situation financière
Aucun changement significatif de la situation financière du groupe n’est survenu depuis la publication des comptes audités
de l’exercice clos le 31 décembre 2021.
Page 265 / 370
19 Informations complémentaires
19.1 Capital social
19.1.1 Capital émis
A la date du présent Document d’Enregistrement Universel, le capital est fixé à 3.705.480,20 euros.
Il est divisé en 18.527.420 actions de 0,20 euros de valeur nominale chacune.
Au 1er janvier 2021, 17.983.038 actions de la Société étaient en circulation.
Se reporter également au chapitre 18 du présent Document d’Enregistrement Universel.
19.1.2 Actions non représentatives du capital
Il n’existe pas d’action non représentative du capital.
Se reporter à la section 15.2
19.1.3 Autocontrôle
Au 31 décembre 2021, la Société détenait 29 618 actions OSE Immunotherapeutics acquises pour un montant total de 306
milliers d’euros. Les ventes de titres auto-détenus ont généré une plus-value nette de cession de 136 milliers d’euros sur
2021.
La Société a augmenté le 26 janvier 2021 le solde espèces de son contrat de liquidité par un apport complémentaire d’un
montant de 150.000 €.
19.1.4 Capital potentiel
A la date du présent Document d’Enregistrement Universel, la Société a :
- Emis et attribué 42.850 BSA 2018 au bénéfice de Gérard Tobelem (en remplacement des 25.000 BSA 2016) – si
l’intégralité de ces BSA était exercée, ceux-ci donneraient droit à 42.850 actions nouvelles ;
- Emis et attribué 25.900 BSPCE 2018 au bénéfice de Dominique Costantini (en remplacement des 12.162 BSPCE 2016) – si
l’intégralité de ces BSPCE était exercée, ceux-ci donneraient droit à 25.900 actions nouvelles ;
- Emis et attribué 60.000 BSPCE 2019 au bénéfice de chacun des administrateurs non salariés non dirigeants en fonction au
26 juin 2019 – si l’intégralité de ces BSPCE était exercée, ceux-ci donneraient droit à 60.000 actions nouvelles ;
Page 266 / 370
- Emis et attribué 70.000 BSPCE 2020 au bénéfice de chacun des administrateurs non salariés non dirigeants en fonction au
17 juin 2020 – 10.000 BSPCE 2020 ont été exercés en juin 2021. Si l’intégralité des BSPCE restant était exercée, ceux-ci
donneraient droit à 60.000 actions nouvelles ;
- Emis et attribué 850.000 BSA à la BEI. Si l’intégralité des BSA BEI était exercée, ceux-ci donneraient droit à 850.000 actions
nouvelles ;
- Emis et attribué 80.000 BSPCE 2021 au bénéfice de chacun des administrateurs non salariés non dirigeants en fonction au
24 juin 2021 – si l’intégralité de ces BSPCE était exercée, ceux-ci donneraient droit à 80.000 actions nouvelles ;
- Décidé le principe d’une attribution de 400.000 actions gratuites aux salariés non-mandataires sociaux d’OSE
Immunotherapeutics et à Nicolas Poirier ; Emis et attribué sur cette enveloppe de 400.000 actions gratuites, 378.700
actions gratuites au bénéfice des salariés non-mandataires sociaux d’OSE Immunotherapeutics et à Nicolas Poirier – si
l’intégralité de ces actions gratuites était acquise, elles donneraient droit à 400.000 actions nouvelles ;
Le détail des plans des différents instruments dilutifs en cours figure au paragraphe 15.2.1.1 du présent Document
d’Enregistrement Universel.
Nombre d’actions Pourcentage de
Dilution
créées
participation
Titres existants
18 527 401
1,00%
-
En cas d’exercice uniquement des BSA 2018
En cas d’exercice uniquement des BSPCE 2018
En cas d’exercice uniquement des BSPCE 2019
En cas d’exercice uniquement des BSPCE 2020
En cas d’exercice uniquement des BSPCE 2021
En cas d’exercice uniquement des BSA BEI
42 850
25 900
1,00%
1,00%
1,00%
1,00%
1,00%
0,96%
0,98%
0,92%
0,23%
0,14%
0,32%
0,32%
0,43%
4,59%
2,16%
8,20%
60 000
60 000
80 000
850 000
400 000
20 046 151
En cas d’acquisition définitive effective (fin de la période
d’acquisition) uniquement des 400.000 actions gratuites*
En cas d’exercice de l’intégralité des instruments dilutifs
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A la date du présent Document d’Enregistrement Universel, le nombre total d’actions susceptibles d’être créées par l’exercice
et, selon le cas, l’acquisition intégrale des instruments donnant accès au capital de la Société attribués et en circulation s’élève
à 1.560.750 actions nouvelles, générant alors une dilution égale à 8,42 % sur la base du capital existant à ce jour.
Par ailleurs, la Société pourrait procéder à l’avenir à l’attribution ou à l’émission de nouveaux instruments donnant accès au
capital.
La Société a de plus été autorisée par l’Assemblée Générale des actionnaires du 24 juin 2021 à réaliser des augmentations de
capital par placement privé à hauteur de 20% du capital maximum. A cet égard, il est rappelé que la Société a réalisé (i) le 18
novembre 2020 une augmentation de capital avec suppression du droit préférentiel de souscription par un placement privé
auprès de 25 investisseurs qualifiés français et internationaux, et (ii) le 15 février 2021 un financement de 25 millions d’euros
avec la BEI auquel est assorti 850.000 BSA (au titre de la première tranche tirée le 8 juillet 2021) et possiblement 550.000 BSA
(au tirage de la 2e tranche, noin tirée à ce jour).
L’exercice des instruments donnant accès au capital en circulation, toute attribution ou émission nouvelle de tels instruments,
ou toute augmentation de capital par placement privé, notamment par le Conseil d’Administration faisant usage des
délégations visées ci-après, entraîneraient une dilution significative pour les actionnaires.
Le tableau ci-après présente les différentes délégations financières en cours qui ont été consenties par les Assemblées
Générales des actionnaires de la Société en date des 26 juin 2019, 16 juin 2020 et 24 juin 2021 :
Montant
Durée de
Résolution l’autorisation et
expiration
Fixation du prix des actions
émises
nominal
maximal en
euros
Objet de la résolution
Modalités
Utilisation
Augmentation du capital social,
par émission – avec maintien du
droit
préférentiel
de
26 mois à compter
Le prix d’une action émise sera
au moins égal à la valeur
nominale de l’action à la date
d’émission
Délégation au
Conseil
d’Administration
souscription – d’actions et/ou
de valeurs mobilières donnant
accès au capital de la Société
et/ou l’émission de valeurs
de
l’assemblée
16e
1.500.000*
générale du 16
juin 2020
mobilières donnant droit
à
l’attribution de titres de créance
Augmentation du capital social
par émission – avec suppression
du droit préférentiel de
souscription – d’actions et/ou
de valeurs mobilières donnant
accès au capital de la Société
et/ou l’émission de valeurs
Le prix d’une action sera au
moins égal à la moyenne des
cours pondérée par les
volumes des trois (3) dernières
séances de bourse précédant
la fixation du prix de l’émission
26 mois à compter
Délégation au
Conseil
d’Administration
C.A. du 08.12.20 /
décision du DG du
8.07.21
de
l’assemblée
17e
1.500.000*
générale du 16
juin 2020
mobilières donnant droit
à
l’attribution de titres de créance
par une offre visée à l’article
L.411-2 II du Code monétaire et
financier auprès notamment
d’investisseurs qualifiés ou d’un
cercle restreint d’investisseurs
éventuellement
diminuée
d’une décote maximale de cinq
(5) %)
Page 268 / 370
Augmentation de capital par
émission d’actions et/ou de
titres de créances et/ou de
valeurs mobilières donnant
accès au capital ou donnant
droit à un titre de créance, avec
Le prix d’une action sera au
moins égal à la moyenne des
cours pondérée par les
volumes des trois (3) dernières
séances de bourse précédant
la fixation du prix de l’émission
26 mois à compter
de l’assemblée
générale du 16
juin 2020
Délégation au
Conseil
d’Administration
10% du capital
1.500.000*
18e
suppression
du
droit
éventuellement
diminuée
préférentiel de souscription
sans indication de bénéficiaires
et par offre au public
d’une décote maximale de cinq
(5) %)
Le prix d’émission des actions
ordinaires à émettre sera au
Augmentation de capital par
émission d’actions ordinaires
et/ou de toutes autres valeurs
mobilières donnant accès au
capital et/ou donnant droit à
l’attribution de titres de créance
– avec suppression du droit
préférentiel de souscription –
au profit de catégories de
moins égal
à la moyenne
pondérée des cours des trois
dernières séances de bourse
précédant la fixation du prix
18 mois à compter
Délégation au
Conseil
d’Administration
de
l’assemblée
d’émission
diminué
maximale de 20
augmenté
éventuellement
d’une décote
ou
surcote
19e
1.500.000*
générale du 16
juin 2020
%
d’une
laissée à la libre appréciation
du Conseil d’Administration
selon les catégories de
personnes
personnes répondant
à des
caractéristiques déterminées
Le prix d’émission des
instruments
financiers
composés de titres de
créances obligataires donnant
accès au capital de la Société
auxquels sont attachés des
bons de souscription d’actions
sera déterminé par rapport à
Emission
d’instruments
financiers composés de et/ou
donnant droit (sur exercice de
bons d’émission) à des titres de
créances obligataires donnant
accès au capital de la Société
auxquels sont attachés des bons
de souscription d’actions – avec
suppression
préférentiel de souscription –
au profit d’une catégorie de
personnes conformément
leur
valeur
nominale,
diminué
éventuellement
d’une décote qui ne pourra
excéder 10 %.
18 mois à compter
Délégation au
Conseil
d’Administration
de
l’assemblée
Le prix d’émission des actions
20e
1.500.000*
générale du 16
juin 2020
ordinaires,
résultant
de
du
droit
l’exercice des droits attachés à
ces titres de créances
obligataires ou à ces bons de
souscription d’actions, sera au
moins égal au plus bas cours
quotidien moyen pondéré par
les volumes des dix dernières
séances de bourse précédant
la fixation du prix de
à
l’article L.225-138 du Code de
commerce
l’émission,
éventuellement
diminué d’une décote qui ne
pourra excéder 10 %
Délégation au
Conseil
d’Administration
Augmentation du nombre de
26 mois à compter
Même prix que celui retenu
pour l’émission initiale et dans
22e
*
titres
à
émettre en cas
de
l’assemblée
d’augmentation de capital avec
Page 269 / 370
ou sans droit préférentiel de
souscription des actionnaires,
générale du 16
juin 2020
un délai de trente jours de la
clôture de la souscription
en
cas
de
demandes
excédentaires, dans la limite de
15% de l’émission initiale
26 mois à compter
Délégation au
Conseil
d’Administration
Augmentation du capital social
par incorporation de primes,
réserves, bénéfices ou autres
de
l’assemblée
23e
24e
N/A
1.500.000
générale du 16
juin 2020
Emission d’actions ordinaires
et/ou des valeurs mobilières
donnant accès au capital de la
26 mois à compter
Délégation au
Conseil
d’Administration
Société,
en
rémunération
de
l’assemblée
Néant
*
d’apports en nature constitués
de titres de capital ou de valeurs
mobilières donnant accès au
capital
générale du 16
juin 2020
Emission d’actions ordinaires
et/ou des valeurs mobilières
donnant accès au capital de la
Société, en cas d’offre publique
d’échange initiée par la Société
14 mois à compter
Délégation au
Conseil
d’Administration
de
l’assemblée
25e
28e
29e
Néant
N/A
1.500.000*
générale du 16
juin 2020
Attributions gratuites d’actions
de préférence à émettre au
profit des membres du
personnel salarié et des
mandataires sociaux du groupe
ou de certains d’entre eux, avec
38 mois à compter
Délégation au
Conseil
d’Administration
de
l’assemblée
générale du 16
juin 2020
suppression
du
droit
préférentiel de souscription
Attributions gratuites d’actions
38 mois à compter
existantes ou
à émettre au
Délégation au
Conseil
d’Administration
de
l’assemblée
profit des membres du
personnel salarié et des
mandataires sociaux du groupe
ou de certains d’entre eux
N/A
CA du 17.06.21
générale du 16
juin 2020
Le prix d’une action sera au
moins égal à la moyenne des
cours de clôture des vingt (20)
dernières séances de bourse
Plafond global
cumulé de
500.000 titres
Emission
de
bons
de
souscription de parts de
créateurs d’entreprise dans les
conditions prévues à l’article
163 bis G du Code Général des
Impôts avec suppression du
précédant
d’attribution, sans que ce prix
ne puisse être, s’il été
la
date
18 mois à compter
Délégation au
Conseil
d’Administration
de
l’assemblée
a
30e
CA du 24.06.21
générale du 16
juin 2020
procédé à une augmentation
de capital par émission de
titres conférant des droits
équivalents dans les six mois
droit
préférentiel
de
souscription des actionnaires au
profit d’une catégorie de
personnes
précédant
l’attribution,
inférieur au prix d’émission
desdits titres
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Le prix d’émission d’un BSA
sera déterminé par le Conseil
d’Administration sur la base
du rapport d’évaluation qui
sera réalisé par un expert
indépendant
conditions de l’article 262-1 du
règlement général de l’AMF
dans
les
18 mois à compter
de l’assemblée
générale du 16
juin 2020
Délégation au
Conseil
d’Administration
Emission
souscription d’actions au profit
de
bons
de
31e
d’une catégorie de personnes**
Le prix de souscription des
actions émises en exercice des
BSA sera au moins égal à la
moyenne des cours de clôture
des vingt (20) dernières
séances de bourse précédant
la date d’attribution des BSA
Augmentation du capital social,
par émission – avec maintien du
droit
préférentiel
de
26 mois à compter
Le prix d’une action émise sera
au moins égal à la valeur
nominale de l’action à la date
d’émission
Délégation au
Conseil
d’Administration
souscription – d’actions et/ou
de valeurs mobilières donnant
accès au capital de la Société
et/ou l’émission de valeurs
de
l’assemblée
12e
1.500.000*
générale du 26
juin 2019
mobilières donnant droit
à
l’attribution de titres de créance
Augmentation du capital social
par émission – avec suppression
du droit préférentiel de
souscription – d’actions et/ou
de valeurs mobilières donnant
accès au capital de la Société
et/ou l’émission de valeurs
Le prix d’une action sera au
moins égal à la moyenne des
cours pondérée par les
volumes des trois (3) dernières
séances de bourse précédant
la fixation du prix de l’émission
26 mois à compter
Délégation au
Conseil
d’Administration
de
l’assemblée
13e
1.500.000*
générale du 26
juin 2019
mobilières donnant droit
à
l’attribution de titres de créance
par une offre visée à l’article
L.411-2 II du Code monétaire et
financier auprès notamment
d’investisseurs qualifiés ou d’un
cercle restreint d’investisseurs
Augmentation de capital par
émission d’actions et/ou de
titres de créances et/ou de
valeurs mobilières donnant
accès au capital ou donnant
droit à un titre de créance, avec
éventuellement
diminuée
d’une décote maximale de cinq
(5) %)
Le prix d’une action sera au
moins égal à la moyenne des
cours pondérée par les
volumes des trois (3) dernières
séances de bourse précédant
la fixation du prix de l’émission
26 mois à compter
Délégation au
Conseil
d’Administration
10% du capital
1.500.000*
de
l’assemblée
14e
générale du 26
juin 2019
suppression
du
droit
éventuellement
diminuée
préférentiel de souscription
sans indication de bénéficiaires
et par offre au public
d’une décote maximale de cinq
(5) %)
Augmentation de capital par
émission d’actions ordinaires
et/ou de toutes autres valeurs
mobilières donnant accès au
capital et/ou donnant droit à
l’attribution de titres de créance
Le prix d’émission des actions
ordinaires à émettre sera au
18 mois à compter
Délégation au
Conseil
d’Administration
de
l’assemblée
moins égal
à la moyenne
15e
1.500.000*
générale du 26
juin 2019
pondérée des cours des trois
dernières séances de bourse
précédant la fixation du prix
Page 271 / 370
– avec suppression du droit
préférentiel de souscription –
au profit de catégories de
d’émission
diminué
maximale de 20
augmenté
éventuellement
d’une décote
ou
surcote
%
personnes répondant
à
des
d’une
caractéristiques déterminées
laissée à la libre appréciation
du Conseil d’Administration
selon les catégories de
personnes
Le prix d’émission des
instruments
financiers
composés de titres de
créances obligataires donnant
accès au capital de la Société
auxquels sont attachés des
bons de souscription d’actions
sera déterminé par rapport à
Emission
d’instruments
financiers composés de et/ou
donnant droit (sur exercice de
bons d’émission) à des titres de
créances obligataires donnant
accès au capital de la Société
auxquels sont attachés des bons
de souscription d’actions – avec
suppression
préférentiel de souscription –
au profit d’une catégorie de
personnes conformément
leur
valeur
nominale,
diminué
éventuellement
d’une décote qui ne pourra
excéder 10 %.
18 mois à compter
de l’assemblée
générale du 26
Délégation au
Conseil
d’Administration
Le prix d’émission des actions
16e
1.500.000*
ordinaires,
résultant
de
du
droit
juin 2019
l’exercice des droits attachés à
ces titres de créances
obligataires ou à ces bons de
souscription d’actions, sera au
moins égal au plus bas cours
quotidien moyen pondéré par
les volumes des dix dernières
séances de bourse précédant
la fixation du prix de
à
l’article L.225-138 du Code de
commerce
l’émission,
éventuellement
diminué d’une décote qui ne
pourra excéder 10 %
Augmentation du nombre de
titres
à
émettre en cas
d’augmentation de capital avec
ou sans droit préférentiel de
souscription des actionnaires,
26 mois à compter
Même prix que celui retenu
pour l’émission initiale et dans
un délai de trente jours de la
clôture de la souscription
Délégation au
Conseil
d’Administration
de
l’assemblée
18e
*
générale du 26
juin 2019
en
cas
de
demandes
excédentaires, dans la limite de
15% de l’émission initiale
26 mois à compter
Délégation au
Conseil
d’Administration
Augmentation du capital social
par incorporation de primes,
réserves, bénéfices ou autres
de
l’assemblée
19e
20e
N/A
1.500.000
générale du 26
juin 2019
Emission d’actions ordinaires
et/ou des valeurs mobilières
donnant accès au capital de la
26 mois à compter
Délégation au
Conseil
d’Administration
de
l’assemblée
Néant
*
générale du 26
juin 2019
Société,
en
rémunération
d’apports en nature constitués
de titres de capital ou de valeurs
Page 272 / 370
mobilières donnant accès au
capital
Emission d’actions ordinaires
et/ou des valeurs mobilières
donnant accès au capital de la
Société, en cas d’offre publique
d’échange initiée par la Société
14 mois à compter
de l’assemblée
générale du 26
juin 2019
Délégation au
Conseil
d’Administration
21e
24e
Néant
N/A
1.500.000*
Attributions gratuites d’actions
CA du 17.06.20
CA du 08.12.20
38 mois à compter
existantes ou
à émettre au
Délégation au
Conseil
d’Administration
de
l’assemblée
profit des membres du
personnel salarié et des
mandataires sociaux du groupe
ou de certains d’entre eux
générale du 26
juin 2019
Le prix d’une action sera au
moins égal à la moyenne des
cours de clôture des vingt (20)
dernières séances de bourse
Emission
de
bons
de
souscription de parts de
créateurs d’entreprise dans les
conditions prévues à l’article
163 bis G du Code Général des
Impôts avec suppression du
précédant
d’attribution, sans que ce prix
ne puisse être, s’il été
la
date
18 mois à compter
Délégation au
Conseil
d’Administration
de
l’assemblée
a
25e
générale du 26
juin 2019
procédé à une augmentation
de capital par émission de
titres conférant des droits
équivalents dans les six mois
droit
préférentiel
de
souscription des actionnaires au
profit d’une catégorie de
personnes
précédant
l’attribution,
inférieur au prix d’émission
desdits titres
Plafond global
cumulé de
500.000 titres
Le prix d’émission d’un BSA
sera déterminé par le Conseil
d’Administration sur la base
du rapport d’évaluation qui
sera réalisé par un expert
indépendant
conditions de l’article 262-1 du
règlement général de l’AMF
dans
les
18 mois à compter
Délégation au
Conseil
d’Administration
Emission
souscription d’actions au profit
d’une catégorie de personnes**
de
bons
de
de
l’assemblée
26e
générale du 26
juin 2019
Le prix de souscription des
actions émises en exercice des
BSA sera au moins égal à la
moyenne des cours de clôture
des vingt (20) dernières
séances de bourse précédant
la date d’attribution des BSA
Attributions gratuites d’actions
38 mois à compter
existantes ou
à émettre au
Délégation au
Conseil
de
l’assemblée
26e
27e
N/A
CA du 07.12.21
profit des membres du
personnel salarié et des
mandataires sociaux du groupe
ou de certains d’entre eux
générale du 24
juin 2021
d’Administration
Emission
de
bons
de
Le prix d’une action sera au
moins égal à la moyenne des
cours de clôture des vingt (20)
dernières séances de bourse
Délégation au
Conseil
d’Administration
souscription de parts de
créateurs d’entreprise dans les
conditions prévues à l’article
18 mois à compter
de
l’assemblée
Page 273 / 370
163 bis G du Code Général des
Impôts avec suppression du
générale du 24
juin 2021
précédant
d’attribution, sans que ce prix
ne puisse être, s’il été
la
date
droit
préférentiel
de
a
souscription des actionnaires au
profit d’une catégorie de
personnes
procédé à une augmentation
de capital par émission de
titres conférant des droits
équivalents dans les six mois
Plafond global
cumulé de
500.000 titres
précédant
l’attribution,
inférieur au prix d’émission
desdits titres
Le prix d’émission d’un BSA
sera déterminé par le Conseil
d’Administration sur la base
du rapport d’évaluation qui
sera réalisé par un expert
indépendant
conditions de l’article 262-1 du
règlement général de l’AMF
dans
les
18 mois à compter
Délégation au
Conseil
d’Administration
Emission
souscription d’actions au profit
de
bons
de
de
l’assemblée
28e
générale du 24
juin 2021
d’une catégorie de personnes**
Le prix de souscription des
actions émises en exercice des
BSA sera au moins égal à la
moyenne des cours de clôture
des vingt (20) dernières
séances de bourse précédant
la date d’attribution des BSA
* Le montant nominal maximum global des augmentations de capital susceptibles d’être réalisé au titre de ces résolutions
est plafonné à 1.500.000 €.
** Le droit de souscription aux BSA a été attribué à la catégorie de personnes définie comme suit : les membres du Conseil
d’Administration n’ayant pas la qualité de salariés ou de mandataire social dirigeant soumis au régime fiscal des salariés de
la Société ainsi que les consultants externes de la Société, c’est-à-dire des personnes physiques ou morales tierces à la Société,
qui, par leur expertise, contribuent au développement de la Société dans des domaines de spécialité particulièrement
techniques et pointus / d’ordre scientifique, médical, ou opérationnels.
19.1.5 Informations sur les conditions régissant tout droit d’acquisition et/ou toute obligation
attachée au capital autorisé mais non émis, ou sur toute entreprise visant à augmenter le
capital
Néant.
19.1.6 Informations sur le capital de tout membre du groupe faisant l’objet d’une option d’un
accord conditionnel ou inconditionnel prévoyant de le placer sous option
Néant.
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19.1.7 Tableau d’historique du capital de la Société
Prime
Nombre
d’actions
crées/
Prix par
action
Prix par
action
ajusté
Nombre
total
d’actions
Capital après
opération
(en €)
Nominal
(en €)
d‘émission
ou d’apport
(en €)
Dates
Nature de l’opération
(en €)
annulées
Création
Division nominal 10
Augmentation
Augmentation
Division du nominal par 5
Augmentation
Augmentation
Augmentation
Augmentation
Augmentation
Augmentation
Augmentation
Augmentation
Augmentation
Augmentation
Augmentation
Augmentation
Augmentation
Augmentation
Augmentation
Augmentation
Augmentation
Augmentation
Augmentation
Augmentation
Augmentation
Augmentation
Augmentation
Augmentation
Augmentation
27/04/2012
27/04/2012
27/04/2012
10/04/2014
10/04/2014
30/06/2014
29/07/2014
30/03/2015
24/06/2015
09/09/2015
31/05/2016
31/05/2016
17/06/2016
06/12/2016
28/03/2017
13/12/2017
13/06/2018
18/07/2018
05/12/2018
26/06/2019
10/12/2019
26/03/2020
27/06/2020
27/06/2020
17/11/2020
18/12/2020
17/06/2021
17/06/2021
17/06/2021
1
0
1
1 000
25 500
500 000
1 000
1 000
26 500
1
1
26 500
1
0
0
1
526 000
526 000
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
2 632 500
7 632 500
7 988 447
8 025 947
9 980 947
526 500
9,80
7,80
7,80
10,60
7,80
7,80
-
10
5 000 000
355 947
37 500
1 526 500
1 597 689,40
1 605 189,40
1 996 189,40
8
8
10,80
1 955 000
31 250
8
10 012 197 2 002 439,40
10 048 941 2 009 788,20
14 156 128 2 831 225,60
14.244.384 2.848.876,80
14.250.753 2.850.150,60
8
36 744
-
-
4 107 187
88 256
7,80
5,60
5,60
-
8
5,80
6.369
5,80
39.217
14.289.970
14.374.970
2.857.994
2.874.994
-
-
85.000
-
113.851
173.040
40.151
14.488.821 2 897 764,20
14.661.861 2.932.372,20
14.702.012 2.940.402,40
14.817.012 2.963.402,40
14.967.012 2.993.402,40
15.005.724 3.001.144,80
15.147.524 3.029.504,80
15.297.524 3.059.504,80
15.442.824 3.088.564,80
17.960.413 3.592.082,60
17.983.038 3.596.607,60
3.616.607,60
-
-
-
-
0,80
1
115.000
150.000
38.712
-
-
141.800
150.000
145.300
2.517.589
22.625
-
-
-
-
7,20
7,40
-
-
-
-
-
-
100.000
150.000
42.000
3.646.607,60
4,45
4,65
3.655.007,60
Page 275 / 370
17/06/2021
18/12/2021
18/12/2021
Augmentation
Augmentation
Augmentation
0,20
0,20
0,20
5,94
6,14
10.000
231.000
11.363
3.657.007,60
3.703.207,60
3.705.480,20
-
-
-
-
19.2 Acte constitutif et statuts à la date du présent Document
d’Enregistrement Universel
19.2.1 Objet social (article 2)
La société est enregistrée au Registre du Tribunal de Commerce de Nantes sous le numéro 479 457 715.
La Société a pour objet, en France et à l’étranger :
-
-
-
-
La conception, la recherche et le développement de produits destinés à la santé depuis la création jusqu’à l’obtention
des autorisations de mise sur le marché, et toutes opérations s’y rattachant y compris la commercialisation ;
L’acquisition, le dépôt, l’obtention, la cession et la concession de tous brevets, de toutes marques, de toutes licences, de
tous procédés d’utilisation ;
La prise de participation ou d’intérêts dans toutes Sociétés ou entreprises créées ou à créer, françaises ou étrangères,
ayant ou non un objet similaire à celui de la Société ;
La prestation de services, le conseil dans la recherche, le développement, le conseil marketing ou commercial, le conseil
pour l’accès au Marché (prix et remboursement), les audits de structure dans le domaine de la santé, secteur
pharmaceutique diagnostic cosmétique, nutritionnel et vétérinaire ;
-
-
Et, plus généralement, toutes opérations industrielles, commerciales, financières, civiles, mobilières ou immobilières,
pouvant se rattacher directement ou indirectement à l’un des objets visés ci-dessus ou à tous objets similaires ou
connexes et pouvant être utiles à la réalisation et au développement des affaires de la Société ;
Elle peut réaliser toutes les opérations qui sont compatibles avec cet objet, s’y rapportent et contribuent à sa réalisation.
19.2.2 Droits attachés aux actions (articles 11 à 18)
Article 11 – Droits et obligations attachés aux actions
I – Droits communs attachés aux actions ordinaires
Chaque action ordinaire donne droit dans les bénéfices et l'actif social à une part proportionnelle à la quotité du capital
qu'elle représente.
Les actionnaires ne sont responsables des pertes qu'à concurrence de leurs apports.
Page 276 / 370
Les droits et obligations attachés à l'action ordinaire suivent le titre dans quelque main qu'il passe.
La propriété d'une action ordinaire comporte de plein droit adhésion aux statuts et aux décisions des assemblées générales.
Chaque action ordinaire donne le droit de participer, dans les conditions fixées par la loi et les statuts, aux assemblées
générales et au vote des résolutions.
Chaque fois qu'il est nécessaire de posséder plusieurs actions pour exercer un droit quelconque, ou encore en cas d'échange,
de regroupement ou d'attribution d'actions, ou en conséquence d'une augmentation ou d'une réduction du capital, d'une
fusion ou de toute autre opération, les titulaires d'actions ordinaires isolées ou en nombre inférieur à celui requis ne peuvent
exercer ce droit qu'à la condition de faire leur affaire personnelle du regroupement et, le cas échéant, de l'achat ou de la
vente des actions ordinaires nécessaires.
II – Droits attachés aux Actions A
Les Actions A et les droits de leurs titulaires sont régis par les dispositions applicables du Code de commerce, notamment ses
articles L.228-11 et suivants.
Les Actions A sont soumises à toutes les dispositions des statuts et aux décisions des assemblées générales des titulaires
d’actions ordinaires.
L’Action A ne donne pas droit à distribution lors de toute distribution ou, le cas échéant, de répartition d’actifs, décidée au
bénéfice de chaque action ordinaire.
Les Actions A n’ont pas de droit préférentiel de souscription pour toute augmentation de capital ou opération avec droit sur
les actions ordinaires ; en revanche la parité de conversion sera ajustée de façon à préserver les droits des titulaires d’Actions
A, dans les conditions légales et réglementaires, comme indiqué dans l’article 12 des présents statuts. S’agissant de la
propriété de l’actif social, l’Action A donne droit, dans le boni de liquidation, à une part proportionnelle à la quotité du capital
qu’elle représente.
Les Actions A sont dépourvues du droit de vote lors des assemblées ordinaires et extraordinaires des titulaires d’actions
ordinaires, étant précisé qu’elles disposent du droit de vote en assemblée spéciale des titulaires d’Actions A. Les titulaires
d’Actions A sont réunis en assemblée spéciale pour tout projet de modification des droits attachés aux Actions A. Par ailleurs,
conformément aux dispositions de l’article L.228-17 du Code de commerce, sera soumis à l’approbation de toute assemblée
spéciale concernée, tout projet de fusion ou scission de la Société dans le cadre duquel les Actions A ne pourraient pas être
échangées contre des actions comportant des droits particuliers équivalents.
Les assemblées spéciales ne délibèrent valablement que si les actionnaires présents ou représentés possèdent au moins, sur
première convocation, le tiers et, sur deuxième convocation, le cinquième des actions de préférence ayant le droit de vote.
En cas de modification ou d’amortissement du capital, les droits des titulaires d’Actions A sont ajustés de manière à préserver
leurs droits en application de l’article L.228-99 du Code de commerce. Les autres droits attachés à l’Action A étant
temporaires, ces droits sont précisés à l’article 12 des présents statuts.
Article 12 –Actions A
Sous réserve de la réalisation des conditions ci-après, les Actions A seront, à leur date de conversion, automatiquement
converties par la Société en actions ordinaires.
La Société pourra informer les titulaires d’Actions A de la mise en œuvre de la conversion par tout moyen avant la date
effective de conversion.
Page 277 / 370
A l’issue d’un délai de deux ans à compter de la date d’attribution des Actions A par le Conseil d’Administration, la conversion
des Actions A en actions ordinaires se fera sur la base de la parité de conversion, en fonction au minimum d'un critère basé
sur l'évolution du cours de bourse de l’action ordinaire par rapport à un seuil initial qui ne saurait être inférieur au cours de
bourse de l’action ordinaire tel que constaté à la date d’attribution des Actions A et d'un critère lié aux performances des
activités du Groupe.
Sous réserve d’ajustement dans les conditions légales et réglementaires, la parité de conversion sera de 100 actions ordinaires
par Action A pour un objectif cible réalisé à 100 % avec, pour ce qui concerne le critère basé sur l’évolution du cours de
bourse, une réduction proportionnelle et linéaire en cas de non réalisation de la totalité du critère et, pour ce qui concerne
le critère basé sur les performances des activités du Groupe, une réduction en fonction du degré de réalisation du critère en
cas de non réalisation de la totalité du critère.
Lorsque le nombre total d’actions ordinaires devant être reçues par un titulaire en appliquant la parité de conversion au
nombre d’Actions A qu’il détient n’est pas un nombre entier, ledit titulaire recevra le nombre d’actions ordinaires
immédiatement inférieur.
Par dérogation à ce qui précède, la conversion pourra intervenir avant le terme d’un délai de deux ans à compter de la date
d’attribution des Actions A par le Conseil d’Administration, en cas d’invalidité du bénéficiaire correspondant au classement
dans la deuxième et la troisième des catégories prévues à l’article L.341-4 du Code de la sécurité sociale, à la demande du
bénéficiaire, à tout moment après la constatation de cette invalidité.
Le Conseil d’Administration, ou encore sur délégation dans les conditions fixées par la loi, le Président du Conseil
d’Administration, constatera la conversion des Actions A en actions ordinaires pour lesquelles la conversion est conforme aux
conditions prévues ci-dessus.
A une périodicité qu’il déterminera, le Conseil d’Administration prendra acte, s’il y a lieu, du nombre d’actions ordinaires
issues de la conversion d’Actions A intervenue lors dudit exercice et apportera les modifications nécessaires aux statuts
notamment en ce qui concerne la répartition des actions par catégorie. Cette faculté pourra être déléguée au Directeur
Général dans les conditions fixées par la loi.
Les actions ordinaires issues de la conversion des Actions A seront assimilées aux actions ordinaires en circulation.
Article 13 – Forme des actions
Les actions sont nominatives ou au porteur au choix des titulaires. Elles ne peuvent revêtir la forme au porteur qu’après leur
complète libération.
Les Actions A entièrement libérées sont nominatives.
La Société est autorisée à identifier les détenteurs de titres au porteur par simple demande, à l’organisme chargé de la
compensation des titres au porteur par simple demande, à l’organisme chargé de la compensation des titres, du nom ou de
la dénomination, de la nationalité, de l’année de naissance ou de l’année de constitution, de l’adresse des détenteurs de
titres ainsi que de la quantité des titres détenus par chacun d’eux.
Article 14 – Libération des actions
Page 278 / 370
Lors d’une augmentation de capital, les actions de numéraire sont libérées, lors de la souscription, d’un quart au moins de
leur valeur nominale et, le cas échéant, de la totalité de la prime d’émission.
La libération du surplus doit intervenir en une ou plusieurs fois sur appel du Conseil d’Administration, dans le délai de cinq
ans à compter du jour où l’opération est devenue définitive en cas d’augmentation de capital.
Les appels de fonds sont portés à la connaissance des actionnaires quinze jours au moins avant l’époque fixée pour chaque
versement par lettre recommandée individuelle avec demande d’avis de réception.
L’actionnaire qui n’effectue pas les versements exigibles sur les actions à leur échéance est, de plein droit, et sans mise en
demeure préalable, redevable à la Société d’un intérêt de retard calculé jour par jour, à partir de la date de l’exigibilité, au
taux légal en matière commerciale, majoré de trois points.
La Société dispose, pour obtenir le versement de ces sommes, du droit d’exécution et des sanctions prévues par les articles
L. 228-27 et suivants du Code de commerce.
Article 15 – Transmission des actions
Les actions sont librement négociables dès leur émission selon les modalités prévues par la loi.
Elles donnent lieu à une inscription en compte et se transmettent par virement de compte à compte sur instructions signées
du cédant ou de son représentant qualifié.
Article 16 – Franchissement de seuil
En application de l’article L.233-7 du Code de commerce, toute personne physique ou morale, agissant seule ou de concert,
au sens de l’article L. 233-10 du Code de commerce, qui vient à détenir ou cesse de détenir un nombre d’actions représentant
une fraction égale à 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 33,33%, 50%, 66,66%, 90% ou 95% du capital social ou des droits de vote,
est tenue d’en informer la Société au plus tard avant la clôture des négociations du quatrième jour de bourse suivant le jour
du franchissement du seuil de participation susvisé, en précisant le nombre d’actions et de droits de vote détenus. La
personne tenue à l’information prévue ci-dessus précise le nombre de titres qu’elle possède donnant accès à terme au capital
ainsi que les droits de vote qui y sont attachés.
A défaut d’avoir été déclarées dans les conditions ci-dessus, les actions excédant la fraction qui aurait dû être déclarée sont
privées du droit de vote dans les conditions prévues par le Code de commerce.
Article 17 – Indivisibilité des actions – Nue propriété – Usufruit
(i) Les actions sont indivisibles à l’égard de la Société.
Les copropriétaires d’actions indivises sont représentés aux assemblées générales par l’un d’eux ou par un mandataire
unique. En cas de désaccord, le mandataire est désigné en justice à la demande du copropriétaire le plus diligent.
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(ii) Le droit de vote appartient à l’usufruitier dans les assemblées générales ordinaires et au nu-
propriétaire dans les assemblées générales extraordinaires. Cependant, les actionnaires peuvent
convenir de toute répartition du droit de vote aux assemblées générales. La convention est notifiée
par lettre recommandée à la Société, qui sera tenue d’appliquer cette convention pour toute
assemblée qui se réunirait après l’expiration d’un délai d’un mois suivant l’envoi de cette lettre.
Article 18 – Droit de vote double
Chaque action ordinaire et chaque Action A donnent droit à une voix. Toutefois, un droit de vote double de celui conféré aux
autres actions ordinaires eu égard à la quotité du capital qu’elles représentent est attribué à toutes les actions ordinaires
entièrement libérées pour lesquelles il sera justifié d’une inscription nominative depuis deux ans au moins au nom d’un même
actionnaire.
Dans le cas où l’obtention de droits de vote double entraînerait un franchissement de seuil de participation, dans les
conditions de l’article 16 des statuts, l’actionnaire bénéficiaire des droits de vote double serait tenu au respect des
dispositions dudit article.
Ce droit de vote double est également conféré dès leur émission en cas d’augmentation de capital par incorporation de
réserves, bénéfices ou primes d’émission, aux actions ordinaires nominatives attribuées gratuitement à un actionnaire à
raison d’actions ordinaires anciennes pour lesquelles il bénéficiera de ce droit.
Le transfert d’actions ordinaires par suite de succession, de liquidation de communauté de biens entre époux ou de donation
entre vifs au profit d’un conjoint ou d’un parent au degré successible ne fait pas perdre le droit acquis et n’interrompt pas les
délais prévus ci-dessus.
Il en est de même, en cas de transfert d’actions ordinaires par suite d’une fusion ou scission d’une Société actionnaire.
En outre, la fusion ou la scission de la Société est sans effet sur le droit de vote double qui peut être exercé au sein de la ou
des Sociétés bénéficiaires si les statuts de celles-ci l’ont instauré.
19.2.3 Dispositions des statuts, d’une charte ou d’un règlement de la Société qui pourraient avoir
pour effet de retarder, de différer ou d’empêcher un changement de son contrôle.
Néant.
Page 280 / 370
20 Contrats importants
Au cours des deux années précédant la publication du présent Document d’Enregistrement Universel, la Société n’a conclu
aucun contrat d’importance (étant rappelé que le contrat Boehringer Ingelheim pour développer BI 765063 (OSE-172) a été
conclu le 4 avril 2018), autre que :
•
L’accord de licence mondiale avec Veloxis Pharmaceuticals Inc., pour le développement, la fabrication et la
commercialisation de FR104, antagoniste de CD28, sur le marché de la transplantation d’organes. En parallèle, OSE
Immunotherapeutics conserve tous les droits pour développer FR104 dans les maladies auto-immunes. Par cet
accord, Veloxis prévoit de développer FR104 pour proposer une nouvelle option thérapeutique dans la prophylaxie
du rejet d’organe chez les patients ayant reçu une transplantation d’organe solide.
Selon cet accord, la Société recevra de Veloxis jusqu’à 315 millions d’euros en paiements d’étapes potentiels dont
un paiement de 7 millions d’euros dû à la signature, des paiements d’étapes liés au développement, à
l’enregistrement et à la commercialisation du produit ainsi que des redevances échelonnées sur les futures ventes
potentielles. Veloxis prendra en charge tous les coûts de production, de développement et de commercialisation
de FR104 dans les indications de transplantation
•
Le contrat de financement d’un montant global de 25 millions d’euros avec la BEI
À la date du présent Document d’Enregistrement Universel, le Groupe dans son ensemble est lié par les contrats suivants,
conférant une obligation ou un droit important pour l’ensemble du groupe :
•
La Société OSE Immunotherapeutics a conservé les obligations contractuelles confidentielles prises par sa filiale OPI
vis-à-vis de Takeda avec un paiement d’étapes à l’enregistrement du produit Tedopi® aux Etats-Unis et en Europe,
puis des versements complémentaires (redevances ou royautés) correspondant à un pourcentage sur les ventes de
produit Tedopi® par OSE Pharma, ce pourcentage étant limité à un seul chiffre.
•
La Société OSE Immunotherapeutics a signé un contrat de licence avec la Société OPI en Suisse en juillet 2012
concernant le projet Tedopi® (OSE-2101). Ce premier contrat lui donne les droits commerciaux attachés au produit
pour le territoire européen et lui a également donné la responsabilité du développement international en Europe et
aux États-Unis. La Société OSE Immunotherapeutics va constituer une équipe de développement international et va
chercher à obtenir le feu vert pour le développement du produit auprès des deux Agences (EMA et FDA)
d’enregistrement en Europe et aux États-Unis.
Page 281 / 370
21 Documents accessibles au public
Pendant la durée de validité du présent Document d’Enregistrement Universel, les documents suivants (ou copie de ces
documents) peuvent être consultés, sur support physique, au siège social de la Société : 22 Boulevard Benoni Goullin 44200
Nantes.
-
-
-
L’acte constitutif et les statuts de la Société ;
Le Document d’Enregistrement Universel 2019 et 2020 ;
Tous rapports, courriers et autres documents, informations financières historiques, évaluations et déclarations
établis par un expert à la demande de la Société, dont une partie est incluse ou visée dans le présent Document
d’Enregistrement Universel ;
-
Les informations financières historiques de la Société pour chacun des trois exercices précédant la publication du
présent Document d’Enregistrement Universel.
L’information réglementée au sens du règlement général de l’AMF est disponible sur le site Internet de la Société (www.ose-
immuno.com) ainsi que sur les sites de l’AMF (www.amf-france.org) et d’Euronext (www.euronext.com).
Page 282 / 370
22 Glossaire
Adjuvant : un antigène mélangé par exemple à une huile minérale (adjuvant) génère au point d’injection une réaction
inflammatoire et une activation des cellules de l’immunité innée (cellules présentatrices d’antigènes) pour entraîner une
reconnaissance de ces antigènes, puis des signaux de co-stimulation à la surface des cellules présentatrices d’antigènes qui
seront nécessaires à l’activation des lymphocytes T.
Anticorps : ce sont des protéines produites par des cellules, les plasmocytes, issues de l’activation des lymphocytes B (cellules
lymphocytaires B à l’origine des anticorps). Les anticorps sont spécifiquement dirigés contre les antigènes tumoraux. Ils se
fixent sur ces derniers pour former un complexe immun. L’existence de ce complexe déclenche plusieurs mécanismes de
défense dont le recrutement de cellules dites immunocompétentes innées comme les macrophages ou les cellules NK.
Anticorps monoclonal : ce sont des anticorps qui possèdent une même structure chimique et donc une spécificité unique
pour un antigène. Produits par la technologie des protéines recombinantes, dans des bioréacteurs, ils sont utilisés comme
agents thérapeutiques dans de nombreux domaines de la médecine, en, particulier en cancérologie, immunologie et
inflammation.
Antigènes tumoraux ou antigènes associés aux tumeurs : ce sont des macromolécules, des protéines et des fragments de
protéines spécifiques de la tumeur. Ils trahissent sa présence. Lorsqu’ils sont reconnus par le système immunitaire, ils
induisent une réponse spécifiquement dirigée contre les cellules tumorales. Parfois partagés avec d’autres tissus sains, ils ne
sont pas reconnus, car considérés comme « antigènes du soi ».
Cellules dendritiques : ce sont des cellules « sentinelles » présentes dans les tissus et migrant dans les tissus lymphoïdes.
Elles ont la capacité de présenter les antigènes tumoraux aux lymphocytes T pour les activer. Elles secrètent également des
substances, les cytokines, messagers qui stimulent globalement la réponse immunitaire.
Cellules myéloïdes : ce sont des globules blancs qui jouent un rôle majeur dans l’initiation et le contrôle de l’inflammation.
Des cellules myéloïdes suppressives s’accumulent dans certaines formes de cancers, où elles empêchent les cellules T de
détruire la tumeur.
Checkpoint Inhibitors : inhibiteurs de point de contrôle - anticorps spécifiques de certaines voies de signalisation cellulaire
qui interviennent dans les traitements en immuno-oncologie.
Cytokines : des molécules qui jouent le rôle de messagers permettant la communication entre cellules.
Ce sont les principaux régulateurs de la réponse immunitaire.
Echappement tumoral : capacité des cellules tumorales à échapper à la surveillance du système immunitaire et à créer des
métastases dans d’autres parties du corps.
HLA : le Complexe Majeur d’Histocompatibilité (MHC) humain est aussi appelé HLA (Human Leukocytes Antigènes). Il
intervient dans l’acceptation ou le rejet de greffe. La présentation de l’antigène (en réalité un petit peptide appelé épitope
ou déterminant antigénique) est assurée par le système HLA. Deux classes existent : classe I et classe II.
HLA- A2 (nommé aussi HLA-A*02 ou A*02) est un sérotype HLA (appartenant au MHC de classe I, il est mesuré par un test
positif ou négatif sérologique). Ce récepteur est impliqué dans l’immunosurveillance et dans la réponse T cellulaire. Il est
exprimé environ chez 45% de la population générale.
Epitope : ce fragment d’antigène tumoral appelé « déterminant antigénique », est la structure moléculaire souvent très petite
qui se fixe à des récepteurs cellulaires et déclenche alors une réponse immune.
Lymphocytes T : ces cellules assurent la réponse cellulaire spécifique. On distingue d’une part, les lymphocytes T-CD8, activés
en lymphocytes cytotoxiques qui vont directement attaquer les cellules tumorales et, d’autre part, les cellules T-CD4, T helper
ou auxiliaires, qui assurent principalement des fonctions de stimulation/régulation de la réponse immunitaire. Initialement
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naïves c’est-à-dire « non informées »), ces cellules sont éduquées par les cellules dendritiques qui leur apprennent à
reconnaître spécifiquement les antigènes tumoraux.
Lymphocytes T régulateurs (Treg) : ces cellules contrôlent la survenue et l’intensité des réponses immunes effectuées par les
lymphocytes T. Elles sont naturellement présentes et leur défaut entraîne des maladies autoimmunes. A l’inverse, leur
accumulation réduit l’autoimmunité et prévient le rejet des greffes.
Lymphocytes NK : ces cellules de l’immunité innée peuvent reconnaître et tuer les cellules tumorales sans avoir été activées.
Leur mécanisme de reconnaissance est non spécifique des antigènes tumoraux. En l’absence de récepteurs uniques pour une
cible antigénique particulière, les cellules NK ne savent pas distinguer le soi du non-soi.
MHC ou CMH Complexe Majeur d’histocompatibilité (CMH) les molécules du CMH sont à la surface des cellules
présentatrices de l’antigène et assurent la présentation de l’antigène aux lymphocytes T afin de les activer. On distingue les
CMH de classe I et de classe II. Chez l’être humain, on parle d’antigènes HLA. Cet ensemble de gènes est exprimé à la surface
des cellules et a été analysé de façon internationale pour les greffes d’organes. Les gènes de classe I sont les gènes A, B, C ;
les gènes de classe II sont les gènes DP, DQ et DR.
Les molécules de CMH I sont présentes sur toutes les cellules nucléées de l’organisme et présentent l’antigène aux
lymphocytes T cytotoxiques.
Les molécules CMH II sont retrouvées à la surface des cellules présentatrices d’antigènes (CPA) comme les cellules
dendritiques, les lymphocytes B activés, les macrophages, afin d’éduquer les lymphocytes à la non-reconnaissance des
peptides du soi et à la reconnaissance des peptides « étrangers » du non soi.
Ces deux systèmes participent aux réponses immunitaires, c’est la clef de l’immunité cellulaire et de la communication entre
les cellules assurant la protection de l’organisme.
TCR : c’est un immuno-récepteur spécifique, les lymphocytes T expriment ce récepteur TCR (T-Cell Receptor) sur leur surface.
Il ne reconnait que les épitopes présentés par le système majeur d’histocompatibilité (ou système HLA).
LISTE DES ABREVIATIONS
ALK
Anaplastic Lymphoma Kinase : anomalie génétique avec activation anormale de la protéine
ALK soit 4 à 5 % des cancers du poumon non à petites cellules objet de thérapies ciblées
APC
Antigen-Presenting Cells : cellules dendritiques, macrophage… présentant les antigènes
ASCI
Antigen-Specific Cancer Immunotherapeutic : vaccin visant un antigène tumoral, une
macromolécule antigénique de nature protéique
ASCO
American Society Of Clinical Oncology : congrès annuel de cancérologie aux Etats Unis
BPL, BPF, BPC
Bonnes pratiques de laboratoire, Bonnes pratiques de fabrication, Bonnes pratiques
cliniques
BRCA1
CEA
Breast Cancer Gene 1 : mutations de ce gène avec un risque accru de cancers
Carcino Embryogenic Antigen : antigène tumoral très fréquemment exprimé à la surface les
cellules tumorales
CMC
Chimie Manufacturing Control : partie du dossier pharmaceutique d’un médicament
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CMO
Contract Manufacturing Organisation : organisation de production des lots industriels
CMH type I
Complexe majeur d’histocompatibilité ou système HLA : Les molécules de classe I du CMH
permettent la présentation du peptide (ou déterminant antigénique= épitope) aux
lymphocytes T CD8- Les plus importantes sont les molécules HLA-A, HLA-B et HLA-C
CMH type II
Les molécules de classes II du CMH permettent la présentation du peptide antigénique aux
lymphocytes T CD4. Les plus importantes sont les molécules HLA-DP, HLA-DQ et HLA-DR
CPA
Cellules Présentatrices D’antigènes : ou APC voir plus haut
CRO
Contract Research Organisation : organisation sous –traitant des essais
Cytotoxic T Lymphocyte-Associated Protein 4 : checkpoints bloquant les réponses T
Epstein Barr Virus : virus oncogène à l’origine de certains cancers
CTLA4
EBV
ECOG
Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status: indice d’état 285nterna d’un
patient
EGFR
Epidermal Growth Factor Receptor : mutations du gène EGFR dans certains cancers,
surexpression de la protéine EGFR, thérapies ciblées sur cette cible, la fréquence des
mutations EGFR est de 5 à 20%
ELISPOT
Enzyme-Linked Immunosorbent Spot assay : mesure des réponses spécifiques des
lymphocytes T
EMA
EP-2101
ER
European Medicines Agency : agence européenne du médicament
Ancien code d’OSE2101 :
Estrogen receptor : RE récepteur Estrogène, un marqueur dans le cancer du sein influençant
les options thérapeutiques
ErbB
Famille de récepteurs de facteurs de croissance épidermiques EGFR et HER2/neu
appartiennent à cette famille de récepteurs impliqués dans de nombreux cancers
FDA
Food And Drug Administration : agence américaine du médicament
Fédération Internationale de Gynécologie Obstétrique
FIGO
GCP
Good Clinical Practice (Bonnes Pratiques Cliniques)
GLP
Good Laboratory Practice (Bonnes Pratiques de Laboratoire)
Good Manufacturing Practice (Bonnes Pratiques de Fabrication)
Human Epidermal Receptor-2/Neurological : Antigène tumoral
GMP
HER-2/neu
HLA
Human Leukocytes Antigens molécules à la surface des cellules qui permettent
l’identification par le système immunitaire. Ces protéines sont nommées « molécules du
Complexe majeur d’histocompatibilité CMH ».
ICH
International Conference on Harmonization (of Technical Requirements for Registration of
Pharmaceuticals for Human Use) Normes 285nternationals pharmaceutiques
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IFN
Interféron : cytokine produite par les cellules du système immunitaire,
Interleukine cytokine produite par les cellules pour communiquer entre elles
IL
IND – Etats Unis
Investigational New Drug Application : documentation complète d’un dossier
pharmaceutique aux Etats Unis
Investigational Medicinal Product Dossier : documentation complète d’un dossier
pharmaceutique en Europe
IMPD –Europe
Ligand
Molécule capable de se lier à une protéine spécifique
MAGE 2/ MAGE 3
Melanoma Antigens type 2/ type 3 : antigènes tumoraux exprimés dans de nombreux
cancers
MHC
MUC
NSCLC
Major Histocompatibility Complex : Complexe Majeur d’histocompatibilité
Antigène tumoral associé à de nombreux cancers
Non-Small-Cell Lung Carcinoma : cancer du poumon non à petites cellules ou carcinome
bronchique non à petites cellules CBNPC, le plus fréquent des cancers du poumon
NK
Natural Killer : ces cellules tueuses naturelles sont des cellules de l’immunité innée
Overall Response Rate : taux de réponse tumoral
ORR
OSE-2101
Code du produit des multi-épitopes visant 5 antigènes tumoraux –marque Tedopi® issus de
la technologie des multiépitopes optimisés- marque Memopi®
PARP
PCT
Enzyme Poly ADP Ribose Polymerase, thérapies ciblées du cancer visant cette enzyme
Patent Cooperation Treaty : Traité de coopération en matière de brevets (PCT) au niveau
international
PDCD1
PD-L1
PR
Programmed Cell Death 1 : checkpoints bloquant les réponses T
PD-1 Ligand 1 : checkpoints bloquant les réponses T
Récepteurs de Progestérone : un marqueur dans le cancer du sein influençant les options
thérapeutiques
p53
A Nuclear –Regulatory Protein Oncogene : Le gène codant pour la protéine p53 est inactivé
dans la moitié des cancers chez l’Homme. Cette protéine est un antigène tumoral
QP
Qualified Person : personne qualifiée au plan de la responsabilité pharmaceutique en Europe
Renal Cell Carcinoma : cancer du rein
RCC
RECIST
Response Evaluation Criteria In Solid Tumor : Critères RECIST permettent une évaluation et
une mesure de la réponse tumorale
T CD4
Lymphocytes T CD4 : T helper ou auxiliaire est une cellule « amplificatrice » de la réponse
immune ». Elles portent à leur surface un marqueur CD4.
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T CD8
TCR
Les lymphocytes T cytotoxiques (TCD8 ou T killer) détruisent les cellules infectées ou
« étrangères », elles peuvent détruire des cellules cibles qui présentent des antigènes
spécifiques à travers le CMH de classe I. Elles portent à leur surface un marqueur CD8.
T-Cell Receptor : le récepteur TCR exprimé en surface des cellules T reconnaît un peptide
présenté dans une molécule du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH)
TIL
TKI
Tumor Infiltrating Lymphocytes : infiltrat lymphocytaire intra-tumoral
Tyrosine Kinase Inhibitors : thérapies ciblées sur certaines mutations ou altérations
moléculaires de la cellule cancéreuse (exemples erlotinib gefitinib)
Triple Negative Breast Cancer : cancer du sein triple négatif, cellules cancéreuses négatives
pour 3 marqueurs (les récepteurs d’oestrogènes (ER), les récepteurs de progestérone (PR),
la surexpression de la protéine HER2) de pronostic
TNBC
UE
Union Européenne
VEGF
Vascular Endothelial Growth Factor facteur de croissance de l’endothélium vasculaire jouant
un rôle dans la croissance des tumeurs. Le bevacizumab est le premier anticorps monoclonal
dirigé contre le VEGF et commercialisé dans le traitement contre certains cancers en 2004
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Annexe A – Rapport de gestion du Conseil d’Administration
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OSE IMMUNOTHERAPEUTICS
Société anonyme à Conseil d’Administration
Au capital de 3.705.480,20 euros
Siège social : 22 boulevard Benoni Goullin, 44200 Nantes
479 457 715 RCS Nantes
RAPPORT DE GESTION DU CONSEIL D’ADMINISTRATION A L’ASSEMBLEE GENERALE MIXTE DU 23 JUIN
2022
Exercice social clos le 31 décembre 2021
Cher Actionnaires,
Nous vous avons réuni en assemblée générale mixte (ordinaire annuelle et extraordinaire), conformément aux dispositions
légales et règlementaires, afin de vous rendre compte de la situation et de l’activité de la Société ainsi que les résultats réalisés
au cours de l’exercice clos le 31 décembre 2021.
Les Commissaires aux comptes vous donneront, dans leur rapport sur les comptes annuels, toutes les informations quant à
la régularité et à la sincérité des comptes qui vous sont présentés.
Nous vous donnerons toutes précisions et tous renseignements complémentaires concernant les pièces et documents prévus
par la règlementation en vigueur et qui ont été tenus à votre disposition dans les délais légaux.
Conformément aux dispositions de l’article L.225-100 du Code de commerce, nous vous indiquons que les différents éléments
fournis dans le présent rapport constituent notre analyse objective et exhaustive de l’évolution des affaires, des résultats et
de la situation financière de la Société au titre de l’exercice clos le 31 décembre 2021.
1.
ACTIVITE DE LA SOCIETE AU COURS DE L’EXERCICE 2021
1.1 Situation et évolution de l’activité au cours de l’exercice
1.1.1 Structure du capital au 31 décembre 2021
Voir Section 16.1 du Document d’Enregistrement Universel.
1.1.2
Développement de l’activité de la Société
Durant l’année 2021, la Société a poursuivi son développement.
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JANVIER 2021
Paiement d’étape de 1,3 million d’euros dans le cadre de l’aide aux projets d’innovation stratégique
industrielle (ISI) de Bpifrance pour le projet collaboratif EFFIMab, dédié à l’évaluation d’OSE
127/S95011, antagoniste du récepteur à l’interleukine-7 (IL-7R), développé en partenariat avec
Servier.
Nouvel accord de collaboration avec MAbSilico, une société TechBio innovante basée à Tours et
spécialisée dans les algorithmes d’intelligence artificielle, pour la découverte et la caractérisation des
anticorps thérapeutiques.
FÉVRIER 2021
MARS 2021
Signature d’un contrat de financement bancaire de l’ordre de 25 millions d’euros maximum avec la
Banque Européenne d’Investissement (BEI).
Délivrance d’un premier brevet par l’Office Européen des Brevets (OEP) qui protège d’OSE-
127/S95011, antagoniste du récepteur à l’interleukine-7 (IL-7R) et ses applications thérapeutiques
dans les maladies auto-immunes et inflammatoires jusqu’en 2037.
Des nouvelles données précliniques sur CLEC-1 (parmi les récepteurs CLR – C-type lectin receptors),
une nouvelle cible de point de contrôle myéloïde bloquant le signal « Don’t Eat Me », BiCKI®-IL-7,
bifonctionnel ciblant PD-1 et IL-7 et OSE-230, traitement monoclonal agoniste innovant qui déclenche
la résolution de l’inflammation, seront présentées en e-poster au congrès annuel virtuel de l’AACR
(American Association of Cancer Research) 2021.
OSE Immunotherapeutics et le groupe coopérateur français ARCAGY-GINECO annoncent
l’autorisation de l’Agence Nationale de Sécurité du Médicament (ANSM) et du Comité de Protection
des Personnes (CPP) pour démarrer un essai clinique de Phase 2 évaluant Tedopi® chez des patientes
en rechute d’un cancer de l’ovaire (essai TEDOVA). Tedopi® sera évalué en monothérapie et en
combinaison avec Keytruda® (pembrolizumab), un checkpoint inhibiteur de Merck, en traitement de
maintenance après chimiothérapie chez des patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire.
Annonce des résultats financiers annuels au 31 décembre 2020 et point sur les avancées et les
perspectives 2021 de la Société.
AVRIL 2021
Autorisation de l’Agence Fédérale des Médicaments et des Produits de Santé (AFMPS) et du Comité
d’éthique belges pour une étude clinique de Phase 1 évaluant CoVepiT, vaccin contre la COVID-19,
chez 48 volontaires sains.
Première publication sur OSE-230, une nouvelle approche innovante de la résolution de
l’inflammation chronique et sévère, dans Science Advances.
OSE Immunotherapeutics et Veloxis Pharmaceuticals Inc., filiale de Asahi Kasei, annoncent un accord
de licence mondial qui octroie à Veloxis Pharmaceuticals Inc. les droits mondiaux pour développer,
fabriquer, enregistrer et commercialiser FR104, un fragment d’anticorps monoclonal antagoniste de
CD28, dans toutes les indications de transplantation. En parallèle, OSE Immunotherapeutics conserve
tous les droits pour développer FR104 dans les maladies auto-immunes. Par cet accord, Veloxis prévoit
de développer FR104 pour proposer une nouvelle option thérapeutique dans la prophylaxie du rejet
d’organe chez les patients ayant reçu une transplantation d’organe solide. OSE Immunotherapeutics
pourra recevoir jusqu’à 315 millions d’euros en paiements d’étapes potentiels, dont un paiement de
7 millions d’euros versé à la signature et des redevances échelonnées sur les ventes.
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MAI 2021
Obtention d’un financement public de 10,7 millions d’euros dans le cadre de l’appel à manifestation
d’intérêt « Capacity Building », opéré pour le compte de l’état par Bpifrance dans le cadre du
Programme d’investissements d’avenir (PIA) et du plan France Relance afin de soutenir le programme
de développement de CoVepiT, vaccin multi-variants contre la COVID-19 en cours de Phase 1 clinique.
OSE Immunotherapeutics et Boehringer Ingelheim, son partenaire pour le développement de BI
765063, annoncent que des premières données prometteuses de l’inhibiteur sélectif de SIRPα, BI
765063, issues de l’étude de Phase 1 d’escalade de dose menée chez des patients atteints de tumeurs
solides, ont été acceptées en présentation poster au congrès annuel de l’ASCO (American Society of
Clinical Oncology) 2021 (Abstract #2623).
Premier volontaire sain inclus dans l’essai clinique de Phase 1 évaluant CoVepiT, vaccin contre la
COVID-19, et a reçu une administration du produit.
OSE Immunotherapeutics et FoRT (Fondazione Ricerca Traslazionale) annoncent l’autorisation de
l’Agence Italienne du médicament (Agenzia Italiana del Farmaco, AIFA) et du Comité d’éthique pour
démarrer un essai clinique de phase 2 évaluant Tedopi® en combinaison avec Opdivo® ou avec une
chimiothérapie en traitement de deuxième ligne chez les patients atteints d’un cancer du poumon
métastatique non à petites cellules.
JUIN 2021
L’Assemblée générale réunie ce jour, 24 juin 2021, a approuvé toutes les résolutions proposées par le
Conseil d’administration.
OSE Immunotherapeutics et Cenexi, une société française de développement et fabrication en sous-
traitance (CDMO), annoncent la signature d’un contrat selon lequel Cenexi prend en charge la
production des lots cliniques de CoVepiT, le vaccin contre la COVID-19 développé par OSE
Immunotherapeutics en cours de phase 1 clinique, qui seront utilisés dans les phases de
développement du produit.
JUILLET 2021
AOÛT 2021
Versement de 10 M€ au titre de la première tranche du prêt accordé par la Banque Européenne
d’Investissement (BEI) le 12 février 2021.
Annonce de la suspension volontaire temporaire du recrutement et de l’administration de CoVepiT,
candidat vaccin prophylactique contre la COVID-19, dans l’essai clinique de Phase 1 en cours.
Servier, groupe pharmaceutique international indépendant, et OSE Immunotherapeutics ont annoncé
l’inclusion du premier patient dans l’essai clinique de phase 2 évaluant OSE-127/S95011 dans le
syndrome de Sjögren, mené sous la promotion de Servier. Dans le cadre de l’accord de collaboration
avec option de licence, l’inclusion de ce premier patient a déclenché un paiement de 5 millions d’euros
de Servier à OSE Immunotherapeutics.
OSE Immunotherapeutics et le groupe coopérateur français ARCAGY-GINECO annoncent la
randomisation de la première patiente dans l’essai clinique de phase 2 évaluant Tedopi® en
monothérapie et en combinaison avec Keytruda® (pembrolizumab) de MSD, en traitement de
maintenance chez des patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire en rechute après échec d’une
chimiothérapie (étude TEDOVA).
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SEPTEMBRE 2021
Octroi par l’Office américain des brevets et des marques (USPTO) de l’accord de délivrance d’un
nouveau brevet portant sur Tedopi®dans l’utilisation du produit dans le traitement du cancer du
poumon non à petites cellules chez les patients HLA-A2 positifs. Ce brevet protègera le produit
jusqu’en 2035.
Présentation de nouvelles données prometteuses de l’inhibiteur de SIRPα BI 765063, issues de
l’escalade de dose de l’essai de Phase 1, chez des patients atteints de tumeurs solides avancées, au
congrès de l’ESMO (European Society for Medical Oncology) 2021.
Présentation des résultats finaux positifs de l’essai de Phase 3 de Tedopi® (Atalante 1) chez des
patients HLA-A2 positifs souffrant d’un cancer du poumon non à petites cellules après échec d’un
checkpoint inhibiteur immunitaire (PD-1/PD-L1), en session orale « late-breaking » au congrès de
l’ESMO (European Society for Medical Oncology) 2021.
Annonce des résultats financiers semestriels au 30 juin 2021 et point sur les avancées clés de la Société
au cours du 1er semestre.
Boehringer Ingelheim et OSE Immunotherapeutics SA annoncent que le premier patient a été traité
dans la phase d’expansion de l’essai clinique de Phase 1 évaluant BI 765063, un anticorps monoclonal
first-in-class antagoniste de SIRPα, en association avec ezabenlimab, un anticorps monoclonal anti-
PD-1 (BI 754091), chez des patients atteints d’un cancer avancé MSS (Microsatellite Stable) de
l’endomètre ou colorectal, deux cancers dont le besoin médical est très important. Le traitement du
premier patient dans la phase d’expansion déclenche un paiement d’étape de 8 millions d’euros de
Boehringer Ingelheim à OSE Immunotherapeutics.
OCTOBRE 2021
Octroi par l’Office Européen des Brevets (OEB) de l’accord pour la délivrance d’un nouveau brevet sur
Tedopi® qui protègera le procédé de fabrication d’une émulsion prête à l’emploi (« ready-to-use »)
pour l’utilisation du produit dans le traitement de cancers chez des patients HLA-A2 positifs. Ce brevet
protégera Tedopi® jusqu’en 2038.
NOVEMBRE 2021
Présentation des premières données précliniques positives d’efficacité de CLEC-1 (parmi les
récepteurs CLR – C-type lectin receptors), nouvelle cible inhibitrice de point de contrôle myéloïde, au
36ème congrès annuel du SITC (Society for Immunotherapy of Cancer) 2021.
Présentation de nouvelles données translationnelles sur Tedopi® (vaccin thérapeutique à base de néo-
épitopes) dans le cancer du poumon non à petites cellules et les dernières données sur son
programme préclinique BiCKI®-IL-7 (anticorps bifonctionnel associant anti-PD-1 et IL-7) au 36ème
congrès annuel du SITC (Society for Immunotherapy of Cancer) 2021.
OSE Immunotherapeutics et FoRT (Fondazione Ricerca Traslazionale) annoncent la randomisation du
premier patient dans l’étude clinique de phase 2 évaluant Tedopi® en combinaison avec Opdivo® ou
avec une chimiothérapie en traitement de deuxième ligne chez des patients atteints d’un cancer du
poumon métastatique non à petites cellules.
Annonce de l’analyse positive des premières données de CoVepiT, son candidat vaccin prophylactique
contre la COVID-19, en particulier des résultats immunologiques intérimaires positifs sur la réponse
des cellules T obtenus dans 100 % de la population traitée, avec en parallèle une résolution des
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indurations locales observées lors de la vaccination.
DECEMBRE 2021
Présentation des premières données précliniques d’efficacité de l’antagoniste du récepteur à l’IL-7,
OSE-127, dans des modèles PDX (Patient- Derived Xenograft) de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL)
à précurseurs B au congrès annuel de l’ASH (American Society of Hematology) 2021.
OSE Immunotherapeutics annonce que le Comité indépendant d’experts scientifiques (IDMC,
« Independant Data Monitoring Committee »), après avoir revu les résultats d’efficacité et de
tolérance prévus à l’Analyse de Futilité, a recommandé la poursuite de l’étude évaluant OSE-
127/S95011, antagoniste du récepteur à l’IL-7, chez des patients atteints de rectocolite hémorragique.
Annonce de la nomination de directeurs seniors qui viennent renforcer l’équipe de développement
d’OSE Immunotherapeutics :
Emission de BSA, BSPCE et actions gratuites
Voir Section 19.1.4 du Document d’Enregistrement Universel.
1.2
Progrès réalisés et difficultés rencontrées
VACCINS À BASE DE CELLULES T
-
TEDOPI®, DES RÉSULTATS POSITIFS DE LA PHASE 3 DANS LE CANCER DU POUMON NON À
PETITES CELLULES (NSCLC) EN RÉSISTANCE SECONDAIRE Á UN TRAITEMENT PAR
INHIBITEUR DE POINT DE CONTRÔLE
L’essai international de Phase 3 de Tedopi®, Atalante 1, visait à évaluer les bénéfices du produit chez des patients HLA-A2
positifs en 2ème ou 3ème ligne de traitement versus une chimiothérapie de 2ème ou 3ème ligne (docetaxel ou pemetrexed) dans
le cancer du poumon non à petites cellules, en stade IIIB invasif ou IV métastatique, après échec d’un traitement par inhibiteur
de point de contrôle anti-PD-1 et anti-PD-L1. Le critère d’évaluation principal est la survie globale.
Les résultats positifs de l’étape 1 de l’essai de Phase 3 de Tedopi® (Atalante 1), présentés à l’ESMO (European Society for
Medical Oncology) 2020 (Giaconne et al, ESMO 2020 #1260MO), ont permis d’identifier une « population d’intérêt » (PoI :
Population of Interest) en résistance secondaire, définie par un échec après un minimum de 12 semaines après un traitement
par checkpoint inhibiteur immunitaire administré en séquentiel avec une chimiothérapie à base de platine. Cette population
d’intérêt a été sélectionnée comme la population primaire pour l’analyse finale.
Les résultats finaux positifs de l’essai Atalante 1 ont été présentés en session orale au congrès de l’ESMO 2021 septembre
2021 : “Activity of OSE-2101 in HLA-A2+ non-small cell lung cancer (NSCLC) patients after failure to immune checkpoint
inhibitors (IO): Final results of Phase 3 Atalante-1 randomised trial”
Tedopi® a montré un ratio bénéfice/risque favorable par rapport au traitement standard (docetaxel ou pemetrexed) chez les
patients HLA-A2 positifs, atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules et en résistance secondaire aux checkpoints
inhibiteurs immunitaires.
Page 293 / 370
-
TEDOPI®, EN PHASE 2 CLINIQUE DANS LE CANCER DU PANCRÉAS : REPRISE DES
INCLUSIONS DANS L’ESSAI SELON UN PROTOCOLE D’ÉTUDE AMENDÉ
§
L’essai clinique de phase 2, TEDOPaM, est mené sous la promotion du groupe coopérateur en oncologie GERCOR chez
des patients HLA-A2 positifs atteints d’un cancer du pancréas localement avancé.
En raison de la pandémie de Covid-19, le screening et le recrutement de nouveaux patients dans TEDOPaM avaient été
suspendus temporairement en mars 2020. Après une revue des données collectées avant fin mars 2020 selon le
protocole initial (Tedopi® seul ou en combinaison avec Opdivo® versus chimiothérapie par FOLFIRI), le Comité
indépendant d’experts scientifiques de l’essai (IDMC, « Independent Data Monitoring Committee ») a recommandé
d’arrêter l’évaluation du traitement par Opdivo® dans le bras en combinaison avec Tedopi® et d’introduire un bras de
traitement par chimiothérapie (FOLFIRI) en combinaison avec Tedopi®. Le GERCOR a modifié le schéma de traitement
en conséquence et les inclusions ont repris au deuxième trimestre 2021 selon un protocole amendé comparant Tedopi®
en combinaison avec la chimiothérapie FOLFIRI versus FOLFIRI, en traitement de maintenance après un traitement
d’induction par FOLFIRINOX. Le critère principal de l’essai reste le taux de survie à un an.
* FOLFIRINOX : chimiothérapie associant acide folinique, fluorouracile, irinotecan et oxaliplatine
** FOLFIRI : chimiothérapie associant acide folinique, fluorouracile et irinotecan
-
TEDOPI® : DÉMARRAGE DE DEUX ESSAIS CLINIQUES DE PHASE 2 AVEC TEDOPI® EN
COMBINAISON AVEC UN CHECKPOINT INHIBITEUR DANS LE CANCER DU POUMON NON À
PETITES CELLULES ET DANS LE CANCER DE L’OVAIRE, EN COLLABORATION AVEC DES
GROUPES EXPERTS EN ONCOLOGIE
§
§
Une étude clinique de phase 2 a démarré dans le cancer du poumon non à petites cellules, promue et menée par FoRT,
une fondation italienne en oncologie. Cette étude vise à évaluer Tedopi® en combinaison avec un checkpoint inhibiteur,
Opdivo® (nivolumab), versus Tedopi® en combinaison avec une chimiothérapie, versus une chimiothérapie seule en
seconde ligne de traitement chez des patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules, après une
première ligne de chimio-immunothérapie. Le premier patient a été randomisé en novembre 2021.
Une deuxième étude clinique de Phase 2, ‘TEDOVA’, a démarré dans le cancer de l’ovaire, promue et menée par
ARCAGY-GINECO. Cette étude vise à évaluer Tedopi® en traitement de maintenance, seul ou en combinaison avec un
checkpoint inhibiteur immunitaire anti-PD-1, Keytruda® (pembrolizumab), versus le traitement de référence chez des
patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire en situation de première ou de deuxième rechute platine sensible, dont la
maladie est contrôlée après chimiothérapie avec platine et ayant déjà reçu un traitement par bevacizumab et inhibiteur
de PARP. La première patiente a été randomisée en août 2021.
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COVEPIT, VACCIN PROPHYLACTIQUE CONTRE LA COVID-19 : DES RÉSULTATS PRÉCLINIQUES
ET EX VIVO POSITIFS – EN CLINIQUE, DES RÉSULTATS IMMUNOLOGIQUES LONG TERME
POSITIFS À 6 MOIS CHEZ DES VOLONTAIRES SAINS AVEC DES FORTES RÉPONSES T
MÉMOIRES CONTRE LES PROTÉINES DU VIRUS
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En mail 2020, OSE Immunotherapeutics s’engagée dans la lutte contre la Covid-19 et a annoncé le lancement d’un programme
de recherche sur un vaccin appelé CoVepiT. Ce vaccin est composé de fragments de peptides sélectionnés (épitopes) et
optimisés par des algorithmes d’intelligence artificielle pour accroître la réponse immune et induire une forte réponse
mémoire des cellules T. CoVepiT s’appuie sur la plateforme vaccinale d’OSE à base de cellules T induisant des lymphocytes T
mémoires durables, dont l’efficacité et la tolérance ont été validées par l’étude clinique de phase 3 de Tedopi®, combinaison
de néo-épitopes antitumorale, chez des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules.
Les résultats d’études précliniques et ex vivo chez l’homme menées en 2020, et l’émergence probable de nouveaux variants
de SARS-CoV-2, constituaient un rationnel solide pour poursuivre le développement de CoVepiT, un vaccin contre la Covid-
19 innovant et différencié, basé sur une technologie vaccinale qui induit une réponse durable des lymphocytes T mémoires
contre des cibles multiples du coronavirus.
L’essai clinique de Phase 1 a démarré en avril 2021 pour évaluer la tolérance, la réactogénicité et l’immunogénicité de CoVepiT
chez des adultes volontaires sains.
En juillet 2021, la Société a suspendu volontairement, par précaution, le recrutement et l’administration de CoVepiT dans cet
essai en raison d’un nombre limité d’effets indésirables (indurations de type nodules au point d’injection) de grade 1 et d’un
effet indésirable de grade 2 chez un participant. Les données ont ensuite été analysées régulièrement avec le Comité
indépendant en charge de l’évaluation de la sécurité de l’essai (Safety Monitoring Committee) et le centre investigateur de
Gand (Belgique). Les indurations ont été résolues en quelques semaines pour la plupart des participants (sans réaction
systémique, sans fièvre, ni inflammation, sans ulcération locale), le suivi se poursuit témoignant d’un bon profil de tolérance.
Ce profil avec des indurations fréquentes est proche de celui des vaccins qui induisent une réponse des cellules T et il est
régulièrement lié à ce mécanisme d’action T.
En mars 2022, la Société annonçait l’analyse positive de la réponse T immunitaire à long terme de CoVepiT avec des résultats
immunologiques à 6 mois positifs sur la réponse T mémoire chez les sujets vaccinés. En parallèle, la résolution des indurations
locales liées au mécanisme d’action des cellules T et un bon profil de tolérance ont été confirmés.
OSE Immunotherapeutics a ainsi validé le concept et le modèle de référence selon lesquels l’immunité long terme contre le
coronavirus peut être obtenue chez l’homme grâce à sa plateforme vaccinale à base de cellules T induisant des lymphocytes
T mémoires durables, avec des propriétés supplémentaires, en particulier des lymphocytes T résidant dans le poumon,
comme déjà décrit en préclinique.
Pour les patients immunodéprimés, des nouveaux traitements comme les anticorps monoclonaux ou des traitements
antiviraux sont disponibles. Il est également recommandé d’effectuer régulièrement des injections de rappel des vaccins
enregistrés chez cette population fragile dont la réponse anticorps est déficiente.
Avec ces nouveaux traitements disponibles et ces multiples rappels vaccinaux recommandés chez ces patients, la poursuite
du développement clinique de CoVepiT est rendue actuellement difficile. S’appuyant sur les résultats positifs de réponse T à
long terme, la stratégie de la Société est maintenant de sélectionner les peptides les plus pertinents pour permettre une
transposition industrielle plus simple pour pouvoir être prête face à une autre vague pandémique liée à un nouveau variant
préoccupant.
Le programme de développement de CoVepiT est soutenu par un financement de 5,2 millions d’euros obtenu dans le cadre
de l’appel à projets PSPC-COVID, opéré pour le compte de l’Etat par Bpifrance dans le cadre du Programme d’investissements
d’avenir (PIA), piloté par le Secrétariat général pour l’investissement (SGPI). Il est conditionné à l’atteinte de certains critères.
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EN IMMUNO-ONCOLOGIE : DES AVANCÉES CLINIQUES ET PRÉCLINIQUES
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BI 765063 (OSE-172), EN PHASE 1 CLINIQUE DANS LES TUMEURS SOLIDES AVANCÉES : DES
DONNÉES PROMETTEUSES DE LA PHASE D’ESCALADE DE DOSE ET DÉMARRAGE DE LA
PHASE D’EXPANSION
BI 765063, checkpoint inhibiteur visant le récepteur SIRPa sur l’axe SIPRa/CD47, est développé dans le cadre d’un partenariat
avec Boehringer Ingelheim qui a acquis les droits mondiaux en avril 2018 pour le développement, l’enregistrement et la mise
sur le marché du produit. En parallèle, la Société a obtenu un financement de 9,2 millions d’euros de Bpifrance dans le cadre
d’un projet collaboratif (EFFI-CLIN) pour accompagner le développement de BI 765063 qui comprend notamment la
fabrication du produit, des études translationnelles et un programme clinique prévu jusqu’en phase 2.
Depuis mars 2019, BI 765063 est en cours de Phase 1 clinique. Il s’agit d’une étude de dose de BI 765063 administré seul ou
en combinaison avec un anticorps monoclonal et antagoniste de PD-1 de Boehringer Ingelheim, BI 754091, un inhibiteur de
point de contrôle des lymphocytes T. L’essai vise à évaluer la tolérance, la pharmacocinétique, la pharmacodynamie et des
données préliminaires d’efficacité chez les patients atteints de tumeurs solides avancées.
La partie escalade de dose (Etape 1) de l’essai de Phase 1 a inclus des patients génétiquement SIRPα homozygotes V1/V1 ou
hétérozygotes V1/V2 atteints de tumeurs solides avancées, en échec ou non éligibles à un traitement standard. Deux doses
de BI 765063 (18 mg/kg et 24 mg/kg en IV toutes les 3 semaines) ont été évaluées en combinaison avec BI 754091 (240 mg
toutes les 3 semaines).
Les données de l’étape 1 d’escalade de dose (Étape 1), présentées à l’ASCO (American Society of Clinical Oncology) et à
l’ESMO (European Society for Medical Oncology) 2021, montrent une bonne tolérance de BI 765063 en monothérapie et en
association avec ezabenlimab et des signes prometteurs d’efficacité, dont une réponse partielle durable en monothérapie et
trois réponses partielles en association chez des patients atteints de tumeurs solides et lourdement prétraités.
L’étape d’escalade de dose de l’essai de Phase 1 est terminée.
La phase d’expansion de l’essai (Étape 2 de la phase 1) a démarré, avec un premier patient traité en septembre 2020. Le
traitement de ce premier patient dans la phase d’expansion a déclenché un paiement d’étape de 8 millions d’euros de
Boehringer Ingelheim à OSE Immunotherapeutics.
L’étude a pour objectif de poursuivre l’évaluation des premiers signes d’efficacité de BI 765063 en association avec
ezabenlimab dans deux types de tumeurs sélectionnées de patients homozygotes V1/V1 chez lesquels un bénéfice clinique a
été observé : le cancer colorectal avancé MicroSatellite Stable (MSS) et le cancer de l’endomètre avancé MSS, en rechute
après un traitement standard et n’ayant pas reçu d’inhibiteur anti-PD(L)-1 antérieurement. Elle permettra de déterminer la
dose qui sera recommandée pour la phase 2 clinique dans les tumeurs solides avancées.
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CLEC-1, PREMIÈRES DONNÉES PRÉCLINIQUES D’EFFICACITÉ DE CLEC-1, NOUVEAU POINT
DE CONTRÔLE DES CELLULES IMMUNES MYÉLOÏDES EN IMMUNO-ONCOLOGIE
Les équipes d’OSE Immunotherapeutics ont caractérisé une nouvelle cible de point de contrôle myéloïde CLEC-1 (parmi les
récepteurs CLR – C-type lectin receptors) et ont identifié des anticorps monoclonaux antagonistes qui bloquent ce nouveau
signal « Don’t Eat Me ». Ils augmentent à la fois la phagocytose des cellules cancéreuses par les macrophages et la capture
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d’antigènes par les cellules dendritiques. Ces données ont été présentées au congrès 2020 de l’AACR « American Association
for Cancer Research »).
L’identification de CLEC-1 et de ses antagonistes représente une nouvelle étape innovante en immunothérapie du cancer.
Des premières données précliniques positives d’efficacité de CLEC-1 ont été présentées au 36ème congrès annuel du SITC
(Society for Immunotherapy of Cancer) en novembre 2021. Le poster, intitulé : “Preclinical efficacy of CLEC-1 antagonist as
novel myeloid immune checkpoint therapy for oncology”, décrit les résultats de ce programme de recherche : pour la
première fois, une efficacité préclinique significative des anticorps antagonistes de CLEC-1 est démontrée in vivo et en
monothérapie dans un modèle tumoral d’hépatocarcinome de souris immunocompétente.
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BICKI®, DES AVANCÉES PRÉCLINIQUES
BiCKI®, plateforme d’anticorps inhibiteurs de points de contrôle anti-PD-1 bispécifiques, est une thérapie innovante
bispécifique associant un anti-PD-1 à une cytokine IL-7, BiCKI®-IL-7. Ce nouvel outil potentiel de lutte contre les mécanismes
de résistance aux traitements anti-PD(L)-1 s’adresse à une population de patients en échappement immunitaire aux
traitements par inhibiteur de point de contrôle.
Un poster intitulé “Optimized antagonist anti-PD-1/IL-7 mutein bispecific antibody to sustain exhausted T cell function and to
disarm Treg suppressive activity”, présenté en avril au congrès 2021 de l’AACR (American Association of Cancer Research) a
montré que les données issues des recherches d’OSE valident le potentiel thérapeutique d’une activation des signaux IL-7
pour renforcer le traitement PD-1 et prévenir l’immuno-résistance en stimulant la réponse des cellules T et en désarmant les
fonctions suppressives des cellules T régulatrices. Le bispécifique BiCKI®IL-7 variant peut préférentiellement délivrer et activer
la voie IL-7 dans les lymphocytes T réactifs contre la tumeur, limitant ainsi le risque d’immunotoxicité des combinaisons
d’immunothérapies.
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OSE-279, UN ANTICORPS MONOCLONAL HUMANISÉ ANTI-PD-1
Cet anti-PD-1 est destiné à entrer en phase clinique 1/2 dans une indication de niche en immuno-oncologie en 2022. Cela
permettra à la Société de détenir en propre un anti-PD-1 breveté qu’elle pourra par la suite développer en combinaison avec
d’autres produits de son portefeuille.
DANS LE DOMAINE DE L’AUTO-IMMUNITÉ ET DE L’INFLAMMATION
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FR104, SIGNATURE D’UN ACCORD DE LICENCE MONDIALE AVEC VELOXIS
PHARMACEUTICALS INC. DANS TOUTES LES INDICATIONS DE TRANSPLANTATION
FR104 est un immunomodulateur composé d’un fragment d’anticorps monoclonal optimisé ciblant le récepteur CD28, un
élément clé de la fonction de destruction des lymphocytes T effecteurs qui sont délétères dans les maladies auto-immunes
et la transplantation.
En avril 2021, un accord de licence mondial a été conclu avec Veloxis Pharmaceuticals Inc. Selon lequel OSE Immunotheratics
lui octroie les droits mondiaux pour développer, fabriquer, enregistrer et commercialiser FR104 dans toutes les indications
de transplantation. En parallèle, OSE Immunotherapeutics conserve tous les droits pour développer FR104 dans les maladies
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auto-immunes. Par cet accord, Veloxis prévoit de développer FR104 pour proposer une alternative thérapeutique potentielle
dans la prophylaxie du rejet d’organe chez les patients ayant reçu une transplantation d’organe solide.
Dans le cadre de cet accord, OSE Immunotherapeutics pourra recevoir jusqu’à 315 millions d’euros en paiements d’étapes
potentiels, dont un paiement de 7 millions d’euros versé à la signature et des redevances échelonnées sur les ventes.
Fin janvier 2022, Veloxis Pharmaceuticals, Inc., a obtenu l’acceptation de la demande de New Investigational Drug (IND) aux
États-Unis pour VEL-101/FR104. Dans le cadre de l’accord de licence mondiale signé en avril 2021, cette première étape a
déclenché un paiement de 5 millions d’euros de Veloxis Pharmaceuticals, Inc. à OSE Immunotherapeutics.
Une étude de Phase 1/2 évaluant FR104, administré pour la première fois chez des patients ayant reçu une transplantation
rénale est en cours dans le cadre d’un accord de collaboration clinique entre OSE Immunotherapeutics et le Centre Hospitalier
Universitaire de Nantes qui en est le promoteur. Cet essai de phase 1/2 vise à évaluer la sécurité, la tolérance, la
pharmacocinétique, la pharmacodynamique et l’efficacité de FR104 chez des patients ayant reçu une transplantation rénale.
OSE-127/S95011, POURSUITE DE LA PHASE
2 CLINIQUE DANS LA RECTOCOLITE
HÉMORRAGIQUE APRÈS REVUE DES RÉSULTATS DE L’ANALYSE DE FUTILITÉ
OSE-127/S95011, un anticorps monoclonal immunomodulateur qui vise le récepteur CD127, la chaîne alpha du récepteur de
l’Interleukine 7, est développé dans le cadre d’un accord d’option de licence en 2 étapes accordée à Servier pour son
développement et sa commercialisation dans les maladies auto-immunes.
La phase 2 dans la rectocolite hémorragique, une maladie auto-immune de l’intestin, est en cours depuis décembre 2020
sous la promotion d’OSE Immunotherapeutics.
Une analyse de futilité intérimaire a été menée, selon le protocole, chez les 50 premiers patients (soit 33 % du nombre total
de patients prévus dans l’étude) ayant terminé la phase d’induction de l’essai. Le critère principal de l’analyse de futilité
portait sur l’efficacité d’OSE-127/S95011 versus placebo évaluée selon la réduction du Score Mayo modifié (un index
permettant d’évaluer l’activité de la rectocolite hémorragique).
En décembre 2021, sur la base des résultats d’efficacité et de tolérance de cette analyse, le Comité indépendant d’experts
scientifiques (IDMC, « Independant Data Monitoring Committee ») de l’essai a recommandé la poursuite de l’étude évaluant
OSE-127/S95011, antagoniste du récepteur à l’IL-7, chez des patients atteints de rectocolite hémorragique.
Par ailleurs, comme déjà observé dans l’essai de Phase 1 chez le volontaire sain, OSE-127/S95011 a montré un bon profil de
sécurité et de tolérance chez tous les patients.
Suite à la recommandation de l’IDMC de l’essai, OSE Immunotherapeutics poursuit donc l’étude en cours.
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DÉMARRAGE D’UNE PHASE 2 CLINIQUE D’OSE-127/S95011 DANS LE SYNDROME DE SJÖGREN
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En parallèle, une autre phase 2 dans le syndrome de Sjögren, une maladie auto-immune systémique caractérisée par une
atteinte des glandes exocrines, en particulier lacrymales et salivaires, a démarré en août 2021 sous la promotion de Servier.
Comme prévu dans l’accord d’option de licence, Servier a versé un paiement d’étape de 5 millions d’euros à OSE
Immunotherapeutics à l’inclusion, fin août 2021, du premier patient dans cette phase 2 dans le syndrome de Sjögren. Un
second paiement de 15 millions d’euros est prévu si Servier lève l’option à la fin des deux études de phase 2.
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OSE-230, PREMIÈRE PUBLICATION SCIENTIFIQUE DANS « SCIENCE ADVANCES »
OSE-230 est un anticorps agoniste de ChemR23 ou « chemerin chemokine-like receptor 1 » (CMKLR1), un récepteur couplé
aux protéines G (GPCR) exprimé sur les cellules immunitaires myéloïdes modulatrices de l’inflammation.
Alors que la plupart des agents anti-inflammatoires agissent par un mécanisme de blocage des voies pro-inflammatoires, OSE
Immunotherapeutics développe un agent thérapeutique first-in-class, OSE-230, qui a le potentiel d’activer les voies de
résolution physiologiques de l’inflammation chronique et de restaurer l’intégrité du tissu pathologique.
En avril 2021, OSE-230 a fait l’objet d’une première publication dans le journal scientifique « Science Advances », ce qui
confirme le caractère d’innovation de rupture du programme de recherche sur OSE-230. C’est le premier article revu par des
pairs décrivant un anticorps monoclonal agoniste qui déclenche des mécanismes pro-résolutifs des neutrophiles et des
macrophages dans un contexte d’inflammation chronique. Cette découverte ouvre à OSE-230 des pistes de développement
dans plusieurs indications d’inflammation chronique comme les maladies inflammatoires de l’intestin, les maladies
inflammatoires du poumon ou du rein, l’arthrite ou le diabète de type 1.
1.3
Evolutions prévisibles et perspectives d’avenir
VACCINS À BASE D’EPITOPES STIMULANT DES CELLULES T
TEDOPI®, RÉSULTATS FINAUX POSITIFS DE LA PHASE 3 DANS LE CANCER DU POUMON
-
NON À PETITES CELLULES (NSCLC) EN RÉSISTANCE SECONDAIRE : DISCUSSIONS SUR LA
STRATÉGIE RÉGLEMENTAIRE ET PROCHAINES ÉTAPES
L’essai international de Phase 3 de Tedopi®, Atalante 1, visait à évaluer les bénéfices du produit chez des patients HLA-A2
positifs en 2ème ou 3ème ligne de traitement versus une chimiothérapie de 2ème ou 3ème ligne (docetaxel ou pemetrexed) dans
le cancer du poumon non à petites cellules, en stade IIIB invasif ou IV métastatique, après échec d’un traitement par inhibiteur
de point de contrôle anti-PD-1 et anti-PD-L1. Le critère d’évaluation principal est la survie globale.
Les résultats de l’essai de phase 3 Tedopi®, Atalante 1, ont montré des bénéfices significatifs de survie de Tedopi® versus un
traitement standard de chimiothérapie (docetaxel ou permetrexed) chez les patients HLA-A2 positifs, atteints d’un cancer du
poumon non à petites cellules et en résistance secondaire aux checkpoints inhibiteurs immunitaires. Les patients de l’essai
souffrant d’un cancer du poumon non à petites cellules en résistance secondaire étaient en échec aux traitements par
checkpoint inhibiteurs donnés en deuxième ligne, une population de patients difficiles à traiter et à fort besoin médical. Sur
la base de ces résultats, OSE Immunotherapeutics prépare un dossier d’accès précoce qui sera proposé aux Agences
réglementaires en 2022, et leur présentera également un projet d’essai additionnel de phase 3 en résistance secondaire après
échec d’un checkpoint inhibiteur, cette fois en première ligne de traitement, une indication devenue la plus fréquente, mais
toujours à fort besoin médical.
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En parallèle, compte tenu d’un renforcement significatif de la valeur de Tedopi® grâce à ces résultats positifs de phase 3, la
Société poursuit l’exploration d’opportunités de partenariats potentiels pour le produit.
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TEDOPI®, EN PHASE 2 CLINIQUE DANS LE CANCER DU PANCRÉAS : REPRISE DES
INCLUSIONS SELON UN PROTOCOLE AMENDÉ SUITE A LA SUSPENSION PROVISOIRE DES
INCLUSIONS EN RAISON DE LA PANDÉMIE DE COVID-19
L’essai clinique de phase 2, TEDOPaM, est mené sous la promotion du groupe coopérateur en oncologie GERCOR chez des
patients HLA-A2 positifs atteints d’un cancer du pancréas localement avancé. Le cancer du pancréas est une maladie très
agressive, généralement de mauvais pronostic, avec un besoin médical fort et en attente de nouvelles approches
thérapeutiques.
En raison de la pandémie de Covid-19, le screening et le recrutement de nouveaux patients dans TEDOPaM avaient été
suspendus temporairement en mars 2020. Après une revue des données collectées avant fin mars 2020 selon le protocole
initial (Tedopi® seul ou en combinaison avec Opdivo® versus chimiothérapie par FOLFIRI), le Comité indépendant d’experts
scientifiques de l’essai (IDMC, « Independent Data Monitoring Committee ») a recommandé d’arrêter l’évaluation du
traitement par Opdivo® dans le bras en combinaison avec Tedopi® et d’introduire un bras de traitement par chimiothérapie
(FOLFIRI) en combinaison avec Tedopi®. Le GERCOR a modifié le schéma de traitement en conséquence et les premières
nouvelles inclusions sont attendues au cours du deuxième trimestre 2021 (en fonction de l’impact Covid-19) selon un
protocole amendé comparant Tedopi® en combinaison avec la chimiothérapie FOLFIRI versus FOLFIRI, en traitement de
maintenance après un traitement d’induction par FOLFIRINOX. Le critère principal de l’essai reste le taux de survie à un an.
Cette étude va donc se poursuivre sur 2022.
* FOLFIRI : chimiothérapie associant acide folinique, fluorouracile et irinotecan
** FOLFIRINOX : chimiothérapie associant acide folinique, fluorouracile, irinotecan et oxaliplatine
-
TEDOPI® : POURSUITE DU DÉVELOPPEMENT DE TEDOPI® AVEC DEUX ESSAIS CLINIQUES
EN COMBINAISON AVEC UN INHIBITEUR PD-1, MENÉS SOUS LA PROMOTION DE
PARTENAIRES CLINIQUES : DANS LE CANCER DU POUMON NON À PETITES CELLULES ET
DANS LE CANCER DE L’OVAIRE
§
Une étude clinique de phase 2 a démarré dans le cancer du poumon non à petites cellules, promue et menée par FoRT,
une fondation italienne en oncologie. Cette étude vise à évaluer Tedopi® en combinaison avec un checkpoint inhibiteur,
Opdivo® (nivolumab), versus Tedopi® en combinaison avec une chimiothérapie, versus une chimiothérapie seule en
seconde ligne de traitement chez des patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules, après une
première ligne de chimio-immunothérapie. Le premier patient a été randomisé en novembre 2021 et l’étude va se
poursuivre sur 2022.
FoRT évalue une nouvelle stratégie de traitement basée sur une association avec le vaccin thérapeutique Tedopi® qui,
en activant les lymphocytes T, pourrait optimiser efficacement l’effet d’un traitement par checkpoint inhibiteur ou par
chimiothérapie chez des patients en résistance acquise à l’immunothérapie.
§
Une deuxième étude clinique de Phase 2, ‘TEDOVA’, a démarré dans le cancer de l’ovaire, promue et menée par
ARCAGY-GINECO. Cette étude vise à évaluer Tedopi® en traitement de maintenance, seul ou en combinaison avec un
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checkpoint inhibiteur immunitaire anti-PD-1, Keytruda® (pembrolizumab), versus le traitement de référence chez des
patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire en situation de première ou de deuxième rechute platine sensible, dont la
maladie est contrôlée après chimiothérapie avec platine et ayant déjà reçu un traitement par bevacizumab et inhibiteur
de PARP. La première patiente a été randomisée en août 2021.
TEDOVA vise à transformer le cancer de l’ovaire en tumeur ‘chaude’ avec une combinaison de néo-épitopes
sélectionnés et optimisés à partir de 5 antigènes pour rompre l’auto-tolérance immunologique.
Il s’agit du premier essai évaluant une stratégie innovante de traitement de maintenance chez des femmes atteintes
d’un cancer de l’ovaire en première ou deuxième rechute platine sensible post-PARP inhibiteur et bevacizumab et dont
le besoin médical est fort
Ces nouvelles approches innovantes de développement de Tedopi® vont permettre de compléter les données cliniques sur
Tedopi® dans d’autres indications pour répondre à des patients en attente d’options de traitements innovants.
Tedopi® pourrait par ailleurs être évalué, en monothérapie ou en combinaison avec un checkpoint inhibiteur, dans plusieurs
cancers d’intérêt ou dans des tumeurs rares dans lesquels :
-
-
-
Le besoin médical est fort,
Le rôle de HLA-A2 dans les défaillances de l’immunosurveillance est établi,
Les 5 antigènes tumoraux visés se retrouvent exprimés à un stade avancé.
COVEPIT, DES RÉSULTATS IMMUNOLOGIQUES LONG TERME POSITIFS À 6 MOIS CHEZ DES
VOLONTAIRES SAINS AVEC DES FORTES RÉPONSES T MÉMOIRES CONTRE LES PROTÉINES
DU VIRUS ; UNE STRATÉGIE AXÉE SUR LA TRANSPOSITION INDUSTRIELLE EN CAS D’UNE
AUTRE VAGUE PANDÉMIQUE LIÉE À UN NOUVEAU VARIANT PRÉOCCUPANT
Le 1er avril 2021, OSE Immunotherapeutics a annoncé l’autorisation de l’Agence Fédérale des Médicaments et des Produits
de Santé (AFMPS) et du Comité d’éthique belges pour démarrer un essai clinique de Phase 1 qui évaluera la tolérance, la
réactogénicité et l’immunogénicité de CoVepiT chez des adultes volontaires sains.
En juillet 2021, la Société a suspendu volontairement, par précaution, le recrutement et l’administration de CoVepiT dans cet
essai en raison d’un nombre limité d’effets indésirables (indurations de type nodules au point d’injection) de grade 1 et d’un
effet indésirable de grade 2 chez un participant. Les données ont ensuite été analysées régulièrement avec le Comité
indépendant en charge de l’évaluation de la sécurité de l’essai (Safety Monitoring Committee) et le centre investigateur de
Gand (Belgique). Les indurations ont été résolues en quelques semaines pour la plupart des participants (sans réaction
systémique, sans fièvre, ni inflammation, sans ulcération locale), le suivi se poursuit témoignant d’un bon profil de tolérance.
Ce profil avec des indurations fréquentes est proche de celui des vaccins qui induisent une réponse des cellules T et il est
régulièrement lié à ce mécanisme d’action T.
L’analyse positive de la réponse T immunitaire à long terme de CoVepiT a montré des résultats immunologiques à 6 mois
positifs sur la réponse T mémoire chez les sujets vaccinés (résultats annoncés le 16 mars 2022).
OSE Immunotherapeutics a ainsi validé le concept et le modèle de référence selon lesquels l’immunité long terme contre le
coronavirus peut être obtenue chez l’homme grâce à sa plateforme vaccinale à base de cellules T induisant des lymphocytes
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T mémoires durables, avec des propriétés supplémentaires, en particulier des lymphocytes T résidant dans le poumon,
comme déjà décrit en préclinique.
Pour les patients immunodéprimés, des nouveaux traitements comme les anticorps monoclonaux ou des traitements
antiviraux sont disponibles. Il est également recommandé d’effectuer régulièrement des injections de rappel des vaccins
enregistrés chez cette population fragile dont la réponse anticorps est déficiente.
Avec ces nouveaux traitements disponibles et ces multiples rappels vaccinaux recommandés chez ces patients, la poursuite
du développement clinique de CoVepiT est rendue actuellement difficile.
S’appuyant sur les résultats positifs de réponse T à long terme, la stratégie de la Société est maintenant de sélectionner les
peptides les plus pertinents pour permettre une transposition industrielle plus simple pour pouvoir être prête face à une
autre vague pandémique liée à un nouveau variant préoccupant.
EN IMMUNO-ONCOLOGIE : DES AVANCÉES CLINIQUES ET PRÉCLINIQUES
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BI 765063 (OSE-172), EN PHASE 1 CLINIQUE DANS LES TUMEURS SOLIDES AVANCÉES :
L’APPROCHE INNOVANTE D’UNE ASSOCIATION DE TRAITEMENTS ANTAGONISTES DE
PD-1
BI 765063, checkpoint inhibiteur visant le récepteur SIRPa sur l’axe SIPRa/CD47, est développé dans le cadre d’un partenariat
avec Boehringer Ingelheim qui a acquis les droits mondiaux en avril 2018 pour le développement, l’enregistrement et la mise
sur le marché du produit.
Depuis mars 2019, BI 765063 est en cours de Phase 1 clinique. Il s’agit d’une étude de dose de BI 765063 administré seul ou
en combinaison avec un anticorps monoclonal et antagoniste de PD-1 de Boehringer Ingelheim, BI 754091, un inhibiteur de
point de contrôle des lymphocytes T. L’essai vise à évaluer la tolérance, la pharmacocinétique, la pharmacodynamie et des
données préliminaires d’efficacité chez les patients atteints de tumeurs solides avancées.
Les données de l’étape 1 d’escalade de dose (Étape 1) montrent une bonne tolérance de BI 765063 en monothérapie et en
association avec ezabenlimab et des signes prometteurs d’efficacité, dont une réponse partielle durable en monothérapie et
trois réponses partielles en association chez des patients atteints de tumeurs solides et lourdement prétraités.
L’étape d’escalade de dose de l’essai de Phase 1 est terminée.
La phase d’expansion de l’essai (Étape 2 de la phase 1) a démarré, avec pour objectif de poursuivre l’évaluation des premiers
signes d’efficacité de BI 765063 en association avec ezabenlimab dans deux types de tumeurs sélectionnées de patients
homozygotes V1/V1 chez lesquels un bénéfice clinique a été observé : le cancer colorectal avancé MicroSatellite Stable (MSS)
et le cancer de l’endomètre avancé MSS, en rechute après un traitement standard et n’ayant pas reçu d’inhibiteur anti-PD(L)-
1 antérieurement. Elle permettra de déterminer la dose qui sera recommandée pour la phase 2 clinique dans les tumeurs
solides avancées.
Les traitements par anti-PD-1 en monothérapie ont montré une activité limitée chez ces patients MSS dont le besoin médical
est donc très élevé. Á partir de ces résultats prometteurs, la Société avance sur l’étape d’expansion de la Phase 1 pour
confirmer le potentiel de l’approche d’une combinaison de ces deux produits comme une stratégie thérapeutique pertinente
dans les tumeurs solides.
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La Société va poursuivre le développement préclinique de ses autres produits en préclinique en immuno-oncologie : CLEC-1,
nouveau point de contrôle myéloïde immunitaire qui régule la réponse antitumorale, BiCKI®, la plateforme d’anticorps
inhibiteurs de points de contrôle anti-PD-1 bispécifiques et OSE-279, un anti-PD-1 similaire à ceux sur le marché, comme
Opdivo®. L’entrée d’OSE-279 en phase 1/2 clinique dans une indication de niche en immuno-oncologie est prévue en 2022.
Cela permettrait à la Société de détenir en propre un anti-PD-1 breveté qu’elle pourrait par la suite développer en
combinaison avec d’autres produits de son portefeuille.
DANS LE DOMAINE DES MALADIES AUTO-IMMUNES ET LA TRANSPLANTATION
-
FR104, UN ESSAI DE PHASE 1/2 EN COURS ET UN ESSAI CLINIQUE PRÉVU DANS UNE
INDICATION DE MALADIE AUTO-IMMUNE
Avec une bonne tolérance clinique et biologique et une activité immunosuppressive chez l’homme démontrés en Phase 1,
FR104 a tout le potentiel pour montrer une activité clinique dans le traitement de la transplantation et dans les maladies
médiées par le système immunitaire.
Depuis décembre 2020, FR104 est en cours d’essai clinique de phase 1/2 chez des patients ayant reçu une transplantation
rénale. Cet essai de phase 1/2 vise à évaluer la sécurité, la tolérance, la pharmacocinétique, la pharmacodynamique et
l’efficacité de FR104 chez des patients ayant reçu une transplantation rénale. Il est mené dans le cadre d’un accord de
collaboration clinique entre OSE Immunotherapeutics et le Centre Hospitalier Universitaire de Nantes qui en est le promoteur.
Malgré les progrès réalisés dans les traitements immunosuppresseurs, le besoin d’avancée médicale au profit des patients
receveurs d’une greffe du rein demeure très important. L’enjeu est de développer une immunothérapie innovante, le point
clé en transplantation d’organes étant de disposer de traitements immunosuppresseurs non seulement efficaces, mais aussi
présentant le minimum d’effets secondaires et permettant ainsi de préserver la qualité de vie des patients.
En parallèle, OSE Immunotherapeutics envisage un nouvel essai clinique de phase 2 de FR104 dans une indication dans les
maladies auto-immunes, a priori la maladie de Graves.
En avril 2021, un accord de licence mondial a été conclu avec Veloxis Pharmaceuticals Inc. Selon lequel OSE Immunotheratics
lui octroie les droits mondiaux pour développer, fabriquer, enregistrer et commercialiser FR104 dans toutes les indications
de transplantation. En parallèle, OSE Immunotherapeutics conserve tous les droits pour développer FR104 dans les maladies
auto-immunes. Par cet accord, Veloxis prévoit de développer FR104 pour proposer une alternative thérapeutique potentielle
dans la prophylaxie du rejet d’organe chez les patients ayant reçu une transplantation d’organe solide.
Dans le cadre de cet accord, OSE Immunotherapeutics pourra recevoir jusqu’à 315 millions d’euros en paiements d’étapes
potentiels, dont un paiement de 7 millions d’euros versé à la signature et des redevances échelonnées sur les ventes.
Fin janvier 2022, Veloxis Pharmaceuticals, Inc., a obtenu l’acceptation de la demande de New Investigational Drug (IND) aux
États-Unis pour VEL-101/FR104. Dans le cadre de l’accord de licence mondiale signé en avril 2021, cette première étape a
déclenché un paiement de 5 millions d’euros de Veloxis Pharmaceuticals, Inc. à OSE Immunotherapeutics.
Page 303 / 370
OSE-127/S95011, DEUX ESSAIS CLINIQUES DE PHASE 2 EN COURS
OSE-127/S95011 fait l’objet d’une option de licence en 2 étapes accordée à Servier pour son développement et sa
commercialisation dans les maladies auto-immunes. Cette option de licence permettra de développer le produit jusqu’à la
finalisation d’une phase 2 clinique.
Après des résultats cliniques positifs de phase 1 d’OSE-127/S95011 et l’exercice de l’option 1 en février 2019, une étude
clinique de phase 2 est en cours depuis décembre 2020 dans la rectocolite hémorragique, sous la promotion d’OSE
Immunotherapeutics.
Une autre phase 2 dans le syndrome de Sjögren a démarré en août 2021 sous la promotion de Servier. L’inclusion du premier
patient dans cette étude de Phase 2 a déclenché un paiement d’étape de 5 millions d’euros à OSE.
L’exercice de l’option 2 est prévu à la finalisation de ces deux études de phase 2, et en priorité celle dans le syndrome de
Sjögren. La poursuite du développement après la phase 2, si l’étape 2 de cette option de licence est validée, sera assurée par
Servier.
Le développement du produit se poursuivra également jusqu’en clinique de phase 2 dans le cadre du consortium EFFIMab
(avec des partenaires publics et privés et dont OSE Immunotherapeutics est le chef de file). La poursuite du développement
après cette phase 2 sera assurée par Servier dans le cadre de l’option de licence conclue en décembre 2016.
-
OSE-230, EN DÉVELOPPEMENT PRÉCLINIQUE
La Société va poursuivre le développement préclinique d’OSE-230, anticorps agoniste de ChemR23, dans l’inflammation
chronique. Cet agent thérapeutique first-in-class a le potentiel d’activer les voies de résolution physiologiques de
l’inflammation chronique et de restaurer l’intégrité du tissu pathologique.
La Société poursuit la recherche de nouveaux accords de collaboration ou de licence, pouvant être initiés à différents stades
de développement des produits, avec des acteurs impliqués dans le domaine de l’immunologie d’activation et de régulation
et dans des combinaisons thérapeutiques de fort intérêt clinique.
Évènements importants survenus depuis la clôture de l’exercice
JANVIER 2022
Nomination de Dominique Costantini comme Directrice générale de transition suite au départ d’Alexis
Peyroles.
Dominique Costantini, actuellement Présidente du Conseil d’administration d’OSE
Immunotherapeutics et Directrice générale de 2012 à 2018, a été nommée Directrice générale
intérimaire, avec effet immédiat.
Alexis Peyroles a démissionné pour des raisons de santé, il restera impliqué dans les avancées d’OSE
Immunotherapeutics. Il va continuer à soutenir la Société pendant les prochains mois à travers une
mission de consultant afin d’assurer une passation fluide.
OSE Immunotherapeutics reçoit de l’Office Japonais des Brevets l’accord de délivrance d’un nouveau
brevet protégeant l’utilisation de Tedopi®, une combinaison de néo-épitopes, après échec d’un
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traitement par checkpoint inhibiteur immunitaire chez des patients HLA-A2 positifs atteints d’un
cancer. Ce brevet renforcera la propriété intellectuelle internationale de Tedopi® et assurera une
nouvelle protection du produit jusqu’en 2037.
OSE Immunotherapeutics annonce l’acceptation de la demande d’IND aux États-Unis pour VEL-
101/FR104, antagoniste de CD28, obtenue par Veloxis Pharmaceuticals, Inc., son partenaire dans la
transplantation. Dans le cadre de l’accord de licence mondiale signé en avril 2021, cette première
étape déclenche un paiement de 5 millions d’euros de Veloxis Pharmaceuticals, Inc. à OSE
Immunotherapeutics.
FEVRIER 2022
Transfert du titre du compartiment C au compartiment B d’Euronext Paris à compter du 31 janvier
2022.
OSE Immunotherapeutics annonce la désignation « Fast Track » de la FDA pour VEL-101/FR104,
antagoniste de CD28, obtenue par Veloxis Pharmaceuticals, Inc., son partenaire dans la
transplantation.
Nomination d’Alexandre Lebeaut par cooptation en qualité d’administrateur indépendant de la
Société (en remplacement d’Alexis Peyroles qui a démissionné de son poste d’administrateur).
MARS 2022
OSE Immunotherapeutics annonce que les résultats d’analyses précoces de biomarqueurs issus de
l’étude clinique de Phase 1 en cours avec l’inhibiteur de SIRPα, BI 765063, chez des patients atteints
de tumeurs solides avancées, ont été sélectionnés pour une présentation poster au congrès annuel
de l’American Association for Cancer Research (AACR) qui se tiendra à la Nouvelle Orléans (Louisiane)
du 8 au 13 avril 2022.
OSE Immunotherapeutics annonce une réponse mémoire positive à long terme avec CoVepiT, son
vaccin T anti-COVID multi-cibles :
-
-
-
Des résultats immunologiques long terme positifs à 6 mois chez des volontaires sains avec des
fortes réponses T mémoires contre les protéines du virus.
CoVepiT, à base de 13 peptides, induit une immunité durable contre une grande variété de
protéines virales structurales et non structurales.
Le vaccin reste indépendant des mutations identifiées dans les variants actuels et émergents.
1.4
Activités de recherche et de développement
Le lecteur est invité à se référer à la partie 1.2 du présent rapport de gestion.
Page 305 / 370
1.5
Principaux risques et incertitudes auxquels la Société est confrontée
Voir Section 3 du Document d’Enregistrement Universel.
1.6
L’utilisation d’instruments financiers par la Société
La Société a fait usage d’instruments financiers au cours de l’exercice écoulé (voir Note 3 aux états financiers, Section 18.1.6
du Document d’Enregistrement Universel).
1.7
Transactions entre parties liées
Voir Section 17.1.2 du Document d’Enregistrement Universel.
2.
COMPTES DE L’EXERCICE CLOS LE 31 DECEMBRE 2021
2.1 Présentation des comptes sociaux de la Société
Nous vous précisions que les règles de présentation et les méthodes d’évaluation retenues pour l’établissement des comptes
sociaux de l’exercice clos sont conformes à la réglementation en vigueur.
Les conventions générales comptables ont été appliquées, dans le respect du principe de prudence, conformément aux
hypothèses de base suivantes :
-
-
-
Continuité d’exploitation ;
Permanence des méthodes comptables d’un exercice à l’autre ;
Indépendance des exercices.
et conformément aux règles générales d’établissement et de présentation des comptes annuels tels que décrit dans l’avis du
Conseil National de la Comptabilité (C. Com. R.123-180 et PCG art.531-1 §1).
Pour plus de précisions sur les règles et méthodes comptables, nous vous renvoyons à l’annexe aux comptes sociaux.
2.1.1 Bilan
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Le total du bilan de la Société s’établit au 31 décembre 2021 à 140 484 k euros contre 135 531 k euros au titre de l’exercice
précédent.
Les éléments inscrits à l’actif sont composés de titres de participation pour 51 241 k euros, d’immobilisations incorporelles
pour 42 883 k euros, d’immobilisations corporelles pour 926 k euros, de créances clients pour 772 k euros et d’autres créances
pour 8 121 k euros, des disponibilités et valeurs mobilières de placement pour un montant net de 33 576 k euros et de charges
constatées d’avance pour 2 964 k euros.
Hormis le capital social de 3 705 k euros, le passif est constitué des primes d’émission pour 132 327 k euros, d’un report à
nouveau pour (30 500) k euros, de provisions pour risques et charges de 898 k euros, d’avances conditionnées pour un
montant de 14 425 k euros, de dettes auprès d’établissements de crédit pour un montant pour 17 642 k euros, de dettes
fournisseurs pour 9 594 k euros, de dettes fiscales et sociales pour 3 737 k euros et de produits constatés d’avance pour 822
k euros.
2.1.2 Compte de résultat
En 2021, la Société a réalisé un chiffre d’affaires 6 147 k euros, principalement composé de la refacturation à Boehringer
Ingelheim des frais de développement supportés par OSE pour BI 765063 (OSE-172) et de la vente de flacons à Veloxis pour
la réalisation de leur étude phase 1 en transplantation.
Les autres produits 2021 s’élèvent à 21 427 k euros et sont quant à eux composés des produits de licences (milestones)
atteints dans le cadre des partenariat signés avec Boehringer Ingelheim, Servier et Veloxis.
En 2020, la Société a réalisé un chiffre d’affaires de 9 743 k euros, principalement composé de l’upfront versé par Servier, et
étalé en comptabilité au fur et à mesure de la constatation des dépenses, de la vente de produits à Servier pour mener leur
étude de phase 2 ainsi que par la refacturation à Boehringer Ingelheim des frais de développement supportés par OSE pour
BI 765063 (OSE-172).
En 2020, les autres produits d’exploitation s’élèvaient à 1 301 k euros et correspondent principalement aux subventions
perçues sur l'exercice.
Les charges d’exploitation 2021 s’élèvent à 43 757 k euros contre 33 468 k euros en 2020.
Charges d’exploitation par nature – K Euros
Achats et charges externes
2021
31 178
2020
25 949
Var
5 229
Var %
20%
Impôts, taxes et versements assimilés
Charges de personnel
165
9 471
869
131
6 710
427
34
2 761
442
26%
41%
Dotations aux amortissements et provisions
Autres charges
104%
726%
2 074
251
1 823
Page 307 / 370
Total
43 757
33 468
10 289
31%
Le poste « charges externes » en 2021 se compose principalement des éléments suivants notamment :
-
23 242 k euros de sous-traitance : réalisation de la phase 3 clinique de Tedopi®, réalisation des lots GMP pour OSE-
127/S95011, COVEPIT et OSE-279, et leur validation, études cliniques de phase 1 pour COVEPIT et BI 765063 (OSE-
172), études cliniques de phase 2 pour OSE127/S95011, consultants auprès d’experts cliniques internationaux de
l’essai de Phase 3 pivot avec Tedopi®, pour OSE-127/S95011 et BI 765063 (OSE-172) ;
-
-
4 111 k euros d’honoraires : honoraires liés au statut de Société cotée en bourse et aux opérations juridiques, aux
honoraires notament en propriété industrielle ;
2 646 k euros : coût des locaux, primes d’assurance, frais déplacement, consommables et autres.
Les charges de personnel en 2021 à 9 471 k euros contre 6 710 k euros en 2020.
L’effectif moyen est de 53 personnes en 2021 contre 43 en 2020.
Le résultat d’exploitation au titre de l’exercice 2021 est de -16 183 k euros.
Après un résultat financier de -388 k euros, un résultat exceptionnel de 60 k euros et un produit d’impôt de 4 344 k euros
(CIR), le déficit net comptable au titre de l’exercice 2021 est de 12 166 k euros.
2.2
Présentation des comptes consolidés de la Société
Les comptes consolidés de la Société OSE Immunotherapeutics et ses filiales (le Groupe), sont présentés en euros et sont
établis en conformité avec les normes comptables internationales IFRS (International Financial Reporting Standard) telles
qu’adoptées par l’Union Européenne.
2.2.1 Bilan consolidé
Le total du bilan consolidé de la Société s’établit au 31 décembre 2021 à 101 876 k euros contre 96 973 k euros au titre de
l’exercice précédent.
2.2.2 Compte de résultat consolidé
Le groupe a reconnu 26 306 k euros de chiffre d’affaires en 2021 contre 10 418 k euros de chiffre d’affaires réalisé en 2020.
Charges d’exploitation par fonction – K Euros
2021 (consolidé)
2020 (consolidé)
Frais de recherche et développement
Frais généraux
30 550
8 608
22 355
4 783
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Charges liées aux paiements des actions
3 773
2 283
Total
42 932
29 421
Les frais de recherche et développement en 2021 sont principalement composés de :
- 25 633 k euros de sous-traitance et d’honoraires, avant imputation du crédit d’impôt recherche pour 4 344 k euros et des
subventions reçues pour 1 015 k euros ;
- 4 712 k euros de charges de personnel affecté à la recherche et au développement ;
- 1 820k euros de redevances au titre de contrat de sous-licence avec l’INSERM
- 2 193k euros de dotations pour amortissements et provisions
- 1 551 k euros : séminaires, prime d’assurance, coût de stockage, et autres.
Les frais généraux en 2021 sont principalement composés de :
- 2 924 k euros d’honoraires : honoraires comptables, juridiques, de conseil, de cotation boursière et de publicité ;
- 3 927 k euros de charges de personnel affecté à la direction des opérations, à la finance, à la communication et au
secrétariat général ;
- 231 k euros bruts de rémunérations de l’activité des administrateurs ;
- 1 526 k euros : coût des locaux, primes d’assurance, frais déplacement, et autres.
Le résultat opérationnel au titre de l’exercice 2021 est de – 16 625 k euros.
Le résultat net au titre de l’exercice 2021 est de – 16 850 k euros.
2.3
Situation d’endettement (comptes sociaux et comptes consolidés)
Comptes sociaux
Les autres créances s’élèvent à 8 121 k euros, dont 6 059 k euros de créances fiscales, 1 231 k euros d’avance en compte
courant octroyée à sa filiale OPI, 811 k euros de produits à recevoir (subventions et divers).
La trésorerie de la Société OSE Immunotherapeutics s’élève à 33 575 k euros au 31 décembre 2021, dont 22 478 k euros de
disponibilités et 11 097 k euros de dépôt à termes et autres placements court terme.
Le montant total des dettes d’exploitation de la Société s’élève à 13 331 k euros (constituées de dettes fournisseurs à hauteur
de 9 594 k euros et de dettes sociales et fiscales pour 3 737 k euros).
Le montant des dettes auprès d’établissements de crédit s’élève à 17 253 k euros (PGE et BEI) et le montant des avances
remboursables s’élèvent à 14 425 k euros.
Comptes consolidés
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Les autres actifs courants s’élèvent à 9 854 k euros et correspondent à des créances fiscales, des produits à recevoir et des
comptes de régularisation (charges constatées d’avance).
Les fonds disponibles du groupe s’élèvent à 33 579 k euros de trésorerie nette au 31 décembre 2021.
Le montant total des dettes d’exploitation de la Société s’élève à 13 331 k euros (constituées de dettes fournisseurs à hauteur
de 9 607 k euros et de dettes sociales et fiscales pour 3 724 k euros).
Le montant des dettes auprès d’établissements de crédit s’élève à 7 025k euros (PGE) et le montant des avances
remboursables s’élève à 25 387 k euros.
Les autres dettes s’élèvent à 1 050 K euros et correspondent à des produits constatés d’avance.
2.4
Dépenses visées par l’article 39-4 du Code Général des Impôts
Conformément à l’article 223 quater du code général des Impôts, nous vous rappelons que, pour l’exercice clos le 31
décembre 2021, il n’y a pas eu de dépenses et charges du type de celle visées au point 4 de l’article 39 du Code Général des
impôts, sous le nom de « Dépenses somptuaires », ni d’amortissements excédentaires visés à ce même point 4.
2.5
Informations relatives aux délais de paiement des fournisseurs et clients
Nous vous informons que les comptes de la Société qui vous sont soumis font apparaitre, au 31 décembre 2021, des dettes
fournisseurs pour un montant de 2 943 k euros.
Conformément aux dispositions des articles L. 441-6-1 et D. 441-4 du code de commerce, nous vous communiquons ci-après
les éléments suivants relatifs à la décomposition à la clôture des deux derniers exercices du solde de dettes à l’égard des
fournisseurs par date d’échéance :
Tableau du solde des dettes fournisseurs et clients au 31.12.2021 par dates d’échéance (en k€) :
Factures reçues non réglées à la date de clôture
Échéances
Nombre de factures
Montant TTC en K€
de 1 à 30 jours
de 31 à 60 jours de 61 à 90 jours 91 jours et +
Total
Factures non échues
Total #401
244
18
3
50
0%
-
-
6
506
1%
27
949
3%
217
1 994
5%
393
1%
2 943
8%
% du montant TTC des achats de l'exercice
0%
Factures émises non réglées à la date de clôture dont le terme est échu
Échéances
Nombre de factures
Montant TTC en K€
de 1 à 30 jours de 31 à 60 jours de 61 à 90 jours
91 jours et +
Total
Factures non échues Total #411
-
-
-
-
1
2
-
-
1
2
3
167
2%
4
169
2%
% du CA TTC de l'exercice
0%
Pour un montant TTC des achats évalué à 37 414 K€ pour 2021
Tableau du solde des dettes fournisseurs et clients au 31.12.2020 par dates d’échéance (en k€) :
Page 310 / 370
Factures reçues non réglée à la date de clôture
de 31 à 60jours de 61 à 90jours de 91 et +
86 15
Échéances
Nombre de factures
Montant TTC en K€
% du montant TTC des achats de l'exercice
de 1 à 30jours
276
Total
Total
Factures non échues
Total #401
618
6
465
1%
383
5 734
18%
235
1 648
5%
2 777
9%
2 377
8%
115
0%
7 382
24%
Factures émises non réglées à la date de clôture dont le terme est échu
Échéances
de 1 à 30jours
de 31 à 60jours
de 61 à 90jours
de 91 et +
Factures non échues
Total #411
Nombre de facture
Montant TTC en K€
%du CA TTC de l'exercice
4
191
2%
-
-
-
-
-
-
4
191
2%
-
-
4
191
2%
0%
0%
0%
0%
2.6
Tableau des résultats de la Société au cours des cinq dernières années
Conformément aux dispositions de l’article R. 225-102 du code de commerce, le tableau faisant apparaitre les résultats de la
Société au cours des cinq derniers exercices est joint en Annexe 1.
2.7
Proposition d’affectation du résultat de l’exercice
Les comptes annuels de l’exercice clos le 31 décembre 2021 font apparaître une perte d’un montant de 12 166 418 euros,
que nous vous proposons d’affecter au compte « report à nouveau » qui au résultat de cette affectation, sera porté d’un
solde de -30 500 240 euros à -42 826 160 euros.
Afin de se conformer aux dispositions de l’article 243 bis du Code général des impôts, nous vous rappelons qu’il n’a pas été
distribué de dividendes au titre des trois derniers exercices.
3.
FILIALES ET PARTICIPATIONS – TITRES DE PLACEMENT
3.1. Activité des filiales
L’activité de notre filiale OPI est limitée à la gestion de la propriété industrielle de notre technologie OSE-2101.
L’activité de notre filiale OSE Immunotherapeutics Inc. reste limitée à l’heure actuelle. A moyen terme, elle servira de point
d’appui dans le cadre de collaborations scientifiques ou pharmaceutiques internationales.
Page 311 / 370
3.2
3.3
Prises de participation ou prises de contrôle
Néant.
Société contrôlée
Depuis le 25 mars 2014, la Société détient l’intégralité du capital et des droits de vote de la Société OPI et d’OSE
Immunotherapeutics Inc., créée dans l’état du Delaware en 2017.
PARTICIPATION DES SALARIÉS AU CAPITAL
Conformément aux dispositions de l’article L.225-102 du Code de commerce, nous vous indiquons qu’il y avait vingt-sept
salariés actionnaires de la Société au dernier jour de l’exercice, soit le 31 décembre 2021, dont les principaux (en détention
capitalistique sur une base de 18.527.401 actions) sont :
-
-
Dominique Costantini, contrat de travail au 1er juillet 2014 en qualité de Directrice du Développement, détenant
2 007 163 actions, soit 10,83% au 31 décembre 2021.
Nicolas Poirier, contrat de travail au 31 mai 2016 en qualité de Directeur scientifique, détenant 192.802 actions,
soit 1,04% au 31 décembre 2021.
Le 5 décembre 2018, le Conseil d’Administration avait validé le principe de l’émission et de l’attribution de 150.000 actions
gratuites au bénéfice des salariés non-mandataires sociaux de la Société, et avait délégué au Directeur Général tous pouvoirs
afin de les émettre et les attribuer. Ainsi, le 12 mars 2019, le Directeur Général a décidé de l’émission et l’attribution de
149.200 actions gratuites affectées au bénéfice de salariés non-mandataires sociaux de la Société (donnant lieu à l’acquisition
de 141.800 actions gratuites constatées par le Conseil d’administration le 26 mars 2020).
Le 26 juin 2019, le Conseil d’Administration avait validé le principe de l’émission et de l’attribution de 150.000 actions
gratuites au bénéfice des salariés non-mandataires sociaux de la Société, et avait délégué au Directeur Général tous pouvoirs
afin de les émettre et les attribuer. Ainsi, le 26 juin 2019, le Directeur Général a décidé de l’émission et l’attribution de 148.400
actions gratuites affectées au bénéfice de salariés non-mandataires sociaux de la Société (donnant lieu à l’acquisition de
145.300 actions gratuites par le Directeur Général le 27 juin 2020).
Le 17 juin 2020, le Conseil d’Administration avait validé le principe de l’émission et de l’attribution de 250.000 actions
gratuites au bénéfice des salariés non-mandataires sociaux de la Société, et avait délégué au Directeur Général tous pouvoirs
afin de les émettre et les attribuer. Ainsi, le 18 décembre 2020, le Directeur Général a décidé de l’émission et l’attribution de
244.500 actions gratuites affectées au bénéfice de salariés non-mandataires sociaux de la Société.
Le 7 décembre 2021, le Conseil d’Administration avait validé le principe de l’émission et de l’attribution de 250.000 actions
gratuites au bénéfice des salariés non-mandataires sociaux de la Société, et avait délégué au Directeur Général tous pouvoirs
afin de les émettre et les attribuer. Ainsi, le 28 mars 2022, le Directeur Général a décidé de l’émission et l’attribution de 228
700 actions gratuites affectées au bénéfice de salariés non-mandataires sociaux de la Société.
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En revanche, la Société ne compte aucun salarié participant au capital dont les titres font l'objet d'une gestion collective au
sens de l’article susvisé (c’est-à-dire dans le cadre d’épargne entreprise ou d’un fond commun de placement d’entreprise).
4.
INDICATIONS SUR LES RISQUES FINANCIERS LIÉS AUX EFFETS DU CHANGEMENT
CLIMATIQUE
Compte tenu de son activité, la Groupe n’est pas significativement exposé aux risques environnementaux et n’a pas identifié
de risques financiers liés aux effets du changement climatique. Les risques associés au dérèglement climatique sont limités
en raison de l’absence d’activité industrielle, de commercialisation, de recherche et développement.
5.
MÉCANISME DE CONTRÔLE
L’article 18 des statuts attribue un droit de vote double à toutes les actions entièrement libérées pour lesquelles il sera justifié
d’une inscription nominative depuis deux ans au moins au nom d’un même actionnaire.
A l’exception du droit de vote double attribué, il n’existe pas de titres comportant de prérogatives particulières.
Il n’existe pas non plus de mécanismes de contrôle prévu dans un système d’actionnariat du personnel ni d’accords entre
actionnaires dont la Société a connaissance et qui peuvent entraîner des restrictions au transfert d’actions.
6.
RENSEIGNEMENTS GÉNERAUX SUR LA SOCIÉTÉ ET SON CAPITAL
6.1 Identité de la Société
(i)
Dénomination
La dénomination sociale de la Société est OSE Immunotherapeutics.
(ii) Siège social
Le siège social de la Société est le : 22 boulevard Benoni Goullin, 44200 Nantes.
(iii) Forme juridique
OSE Immunotherapeutics est une Société anonyme à Conseil d’Administration et dont les actions sont admises aux
négociations sur le compartiment C d’Euronext Paris sous le code ISIN FR0012127173 depuis le 30 mars 2015.
Le 31 janvier 2022, les titres de la société ont été transféré du compartiment C au compartiment B, qui comprend les
émetteurs ayant une capitalisation boursière comprise entre 150 millions et 1 milliard d’euros.
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(iv)
Capital
Le capital social d’OSE Immunotherapeutics s'élève actuellement à trois millions sept cent cinq mille quatre cent quatre vingt
euros et vingt centimes (3.705.480,20). Il est composé de dix-huit millions cinq cent vingt sept mille quatre cent un
(18.527.401) actions de vingt (20) centimes d’euro, toutes de même catégorie.
(v)
Acquisition par la Société de ses propres actions
L’Assemblée Générale Mixte du 24 juin 2021 a autorisé le Conseil d’administration à mettre en œuvre un programme de
rachat des actions de la Société dans les conditions décrites au paragraphe 18.1.6 (comptes consolidés, annexe 4.4 aux
comptes) du présent Document d’Enregistrement universel.
A ce titre, la Société a procédé aux opérations suivantes au cours de l’exercice 2021 :
Nombre d’actions achetées
Cours moyen des achats
170 817 titres
10,83 €
Nombre d’actions vendues
Cours moyen des ventes
173 229 titres
11,14 €
Montant total des frais de négociation
nc
Nombre d’actions inscrites au nom de la Société à la clôture 29.618 titres (soit 0,16%)
de l’exercice et pourcentage du capital
Valeur évaluée au cours moyen d’achat
Valeur nominale globale
304 447 €
5924 €
L’ensemble de ces achats ont été réalisés dans le cadre du contrat de liquidité confié à Invest Securities portant sur les actions
de la Société. À la date du Conseil d’Administration réuni le 30 mars 2022, le nombre d’actions autodétenues s’élève à 39.869
actions, représentant 0,21 % du capital social.
(vi)
Durée
La Société a été constituée pour une durée de 99 ans à compter de son immatriculation au Registre du Commerce et des
Sociétés.
(vii)
La Société est immatriculée au Registre du Commerce et des Sociétés de Nantes sous le numéro 479 457 715.
(viii) Code APE
Le code APE d’OSE Immunotherapeutics est le suivant : 7211Z.
(ix) Lieux où peuvent être consultés les documents juridiques
Immatriculation
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Au siège social d’OSE Immunotherapeutics, au greffe du tribunal de Commerce de Nantes et sur le site internet de la Société :
http://ose-immuno.com/
(x)
Objet social
OSE Immunotherapeutics a pour objet social, en France et à l’étranger :
-
-
-
-
La conception, la recherche et le développement de produits destinés à la santé depuis la création jusqu'à l'obtention
des autorisations de mise sur le marché, et toutes opérations s'y rattachant y compris la commercialisation ;
L'acquisition, le dépôt, l'obtention, la cession et la concession de tous brevets, de toutes marques, de toutes licences,
de tous procédés d'utilisation ;
La prise de participation ou d'intérêts dans toutes Sociétés ou entreprises créées ou à créer, françaises ou étrangères,
ayant ou non un objet similaire à celui de la Société ;
La prestation de services, le conseil dans la recherche, le développement, le conseil marketing ou commercial, le conseil
pour l'accès au Marché (prix et remboursement), les audits de structure dans le domaine de la santé, secteur
pharmaceutique diagnostic cosmétique, nutritionnel et vétérinaire ;
-
Et, plus généralement, toutes opérations industrielles, commerciales, financières, civiles, mobilières ou immobilières,
pouvant se rattacher directement ou indirectement à l'un des objets visés ci-dessus ou à tous objets similaires ou
connexes et pouvant être utiles à la réalisation et au développement des affaires de la Société ;
-
Elle peut réaliser toutes les opérations qui sont compatibles avec cet objet, s'y rapportent et contribuent à sa réalisation.
(xi)
L’exercice social d’OSE Immunotherapeutics commence le 1er janvier et se termine le 31 décembre de chaque année.
(xii) Assemblées générales
Voir Section 19.2.2 du Document d’Enregistrement Universel et les articles 29 à 35 des statuts de la Société.
(xiii) Déclaration de franchissement de seuils de participation
Exercice social
Les statuts de la Société prévoient que les franchissements de seuils seront soumis aux diligences suivantes :
ARTICLE 16 – « FRANCHISSEMENTS DE SEUIL »
En application de l’article L.233-7 du Code de commerce, toute personne physique ou morale, agissant seule ou de concert,
au sens de l’article L. 233-10 du Code de commerce, qui vient à détenir ou cesse de détenir un nombre d’actions représentant
une fraction égale à 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 33,33%, 50%, 66,66%, 90% ou 95% du capital social ou des droits de vote,
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est tenue d’en informer la Société au plus tard avant la clôture des négociations du quatrième jour de bourse suivant le jour
du franchissement du seuil de participation susvisé, en précisant le nombre d’actions et de droits de vote détenus. La
personne tenue à l’information prévue ci-dessus précise le nombre de titres qu’elle possède donnant accès à terme au capital
ainsi que les droits de vote qui y sont attachés.
A défaut d’avoir été déclarées dans les conditions ci-dessus, les actions excédant la fraction qui aurait dû être déclarée sont
privées du droit de vote dans les conditions prévues par le Code de commerce. »
(xiv)
Identification des titres au porteur
Le lecteur est invité à se référer au chapitre 16 relatifs aux principaux actionnaires.
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ARTICLE 13 – FORME DES ACTIONS
Les actions sont nominatives ou au porteur au choix des titulaires. Elles ne peuvent revêtir la forme au porteur qu’après leur
complète libération.
La Société est autorisée à identifier les détenteurs de titres au porteur par simple demande, à l’organisme chargé de la
compensation des titres au porteur par simple demande, à l’organisme chargé de la compensation des titres, du nom ou de
la dénomination, de la nationalité, de l’année de naissance ou de l’année de constitution, de l’adresse des détenteurs de
titres ainsi que de la quantité des titres détenus par chacun d’eux. »
(xv)
Répartition statutaire des bénéfices
ARTICLE 39 - AFFECTATION ET RÉPARTITION DES RÉSULTATS
La différence entre les produits et les charges de l’exercice constitue le bénéfice ou la perte de l’exercice.
Sur le bénéfice diminué, le cas échéant, des pertes antérieures, il est fait un prélèvement d’un vingtième au moins affecté à
la formation d’un fonds de réserve légale. Ce prélèvement cesse d'être obligatoire lorsque le fonds de réserve a atteint une
somme égale au dixième du capital social. Il reprend son cours lorsque, pour une cause quelconque, la réserve est descendue
au-dessous de ce dixième.
Le bénéfice distribuable est constitué par le bénéfice de l’exercice diminué des pertes antérieures et du prélèvement prévu
ci-dessus et augmenté des reports bénéficiaires.
Ce bénéfice est à la disposition des actionnaires qui, sur proposition Conseil d’Administration peuvent, en tout ou en partie,
le reporter à nouveau, l’affecter à des fonds de réserve généraux ou spéciaux, ou le distribuer aux actionnaires à titre de
dividende. Le dividende peut prendre la forme d’actions de la Société.
En outre, l’assemblée générale peut décider la distribution de sommes prélevées sur les réserves dont elle a la disposition ;
en ce cas, la décision indique expressément les postes de réserves sur lesquels les prélèvements sont effectués. Toutefois, le
dividende est prélevé par priorité sur le bénéfice distribuable de l’exercice.
Les pertes reportées par décision de l'assemblée générale sont inscrites à un compte spécial figurant au passif du bilan, pour
être imputées sur les bénéfices des exercices ultérieurs jusqu'à extinction, ou apurées par prélèvement sur les réserves.
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ARTICLE 40 – MISE EN PAIEMENT DES DIVIDENDES
Le paiement du dividende se fait annuellement à l'époque et aux lieux fixés par l’assemblée générale ou par le Conseil
d’Administration dans un délai maximal de neuf mois à compter de la clôture de l'exercice. La prolongation de ce délai peut
être accordée par décision de justice.
La demande de paiement du dividende en actions doit intervenir dans un délai fixé par l'assemblée générale, sans qu'il puisse
être supérieur à trois mois à compter de la date de celle-ci. Ce délai peut être suspendu, pour une durée ne pouvant excéder
trois mois, par décision du Conseil d’Administration, en cas d'augmentation de capital. »
6.2 Activité de la Société
OSE Immunotherapeutics est une Société de biotechnologie spécialisée dans l’activation et la régulation immunitaire avec
des biothérapies agonistes et des antagonistes développés en immuno-oncologie et dans les maladies auto-immunes.
(i)
Propriété intellectuelle
Voir Section 5.5 du Document d’Enregistrement Universel.
(ii)
Contrats importants
Voir Section 20 du Document d’Enregistrement Universel.
7.
PROCÉDURES DE CONTRÔLE INTERNE ET DE GESTION DES RISQUES RELATIVES À
L'ÉLABORATION ET AU TRAITEMENT DE L'INFORMATION COMPTABLE ET FINANCIÈRE
La présente présentation des procédures de contrôle interne et de gestion des risques mises en place dans la Société s’appuie
sur le guide de mise en œuvre du cadre de référence publié par l’AMF et applicables aux VaMPs (Valeurs Moyennes et Petites
des marchés financiers).
Compte tenu des effectifs de la Société (61 personnes à la clôture 2021), OSE Immunotherapeutics considère que les
procédures de contrôle interne ne sont pas pertinentes dans leur ensemble pour juger de sa fiabilité. Cependant, OSE
Immunotherapeutics a mis en place des mesures proportionnées à son organisation spécifique, et entend développer des
missions ciblées sur ces éléments, et les améliorer au fur et à mesure de l’avancée de sa situation opérationnelle et financière.
Ces éléments sont présentés ci-dessous.
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OBJECTIFS DU CONTRÔLE INTERNE
La Société OSE Immunotherapeutics a mis en place une organisation du contrôle interne, en vue d’assurer l’optimisation du
contrôle à l’intérieur de la Société, en veillant notamment à ce qu’il n’existe pas d’éléments matériels de nature à remettre
en cause la fiabilité des comptes sociaux et consolidés présentés aux actionnaires.
Cette organisation vise à s’assurer :
•
•
•
•
De la conformité aux lois et réglementations en vigueur,
De la sauvegarde et de la protection des actifs,
De la fiabilité des informations financières,
De la prévention et de la maîtrise des risques, et de la mise en œuvre des optimisations des processus.
Ce dispositif de contrôle interne contribue à la prévention et à la maitrise des risques résultant de l’activité de l’entreprise, y
compris ceux liés aux risques d’erreurs et de fraudes. Comme tout système de contrôle, il ne peut cependant fournir une
garantie absolue que ceux-ci sont totalement éliminés.
ORGANISATION DU CONTRÔLE INTERNE
Le contrôle interne s’appuie également sur une organisation spécifique.
Ainsi, afin d’assurer un relais à tous les niveaux de la Société OSE Immunotherapeutics, le contrôle interne se décline en trois
lignes de maitrise en interne et s’appuie sur les recommandations formulées par les auditeurs externes, comme présenté ci-
dessous :
1ère ligne de maîtrise : le respect des procédures
Chaque salarié de l’entreprise, par le respect des procédures en place dans son domaine, participe à l’efficience et au bon
fonctionnement du dispositif de contrôle interne. L’existence et l’application des procédures, sous la supervision du directeur
financier, constituent ainsi le premier niveau de contrôle.
2ème ligne de maîtrise : les services et outils support
Ce niveau de contrôle est assuré par des fonctions et des outils spécifiques de contrôle, de suivi et de pilotage, et sont des
clés d’aide à la décision pour le Conseil d’Administration.
-
-
Un contrôle budgétaire assuré par le directeur financier. Il permet un suivi trimestriel des engagements budgétaires
par la Société et ses filiales OPI et OSE Immunotherapeutics Inc., ce suivi faisant l’objet d’un « reporting » remis au
Conseil d’Administration chaque trimestre. Ce reporting contient également des éléments non financiers et prospectifs
permettant un meilleur pilotage de sa filiale.
Un service comptable externalisé, garant de la fiabilité de l’information financière et relais de la direction financière.
Les déclarations fiscales de la Société sont établies par un expert-comptable externalisé et contrôlées par le directeur
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financier de la Société OSE Immunotherapeutics. Ces déclarations font par ailleurs régulièrement l’objet d’une revue
par des conseils externes.
-
-
Le statut juridique d’OSE Pharma International (OPI), filiale de droit suisse, permet un contrôle pour OSE
Immunotherapeutics sur la base des informations et de la gestion par son administrateur unique.
Le statut juridique d’OSE Immunotherapeutics, Inc., filiale de droit américain, permet un contrôle pour OSE
Immunotherapeutics sur la base des informations et de la gestion par son CEO qui est également Directeur Général de
la Société mère française.
-
-
Un « reporting » trésorerie centralisé de suivi des opérations juridiques (contrat, secrétariat juridique, gestion des
litiges, opérations de restructuration interne et de croissance externe), s’appuyant ponctuellement sur des
consultations de conseils externes.
La consolidation est réalisée par un service comptable externalisé et revu par le directeur financier, afin de garantir la
cohérence des retraitements de consolidation, et leur conformité aux règles et procédures de la Société. Les reportings
sont rapprochés des comptes consolidés établis et publiés semestriellement.
3ème ligne de maîtrise : les audits de conformité et d’optimisation
Compte tenu de la taille de la Société, celle-ci n’est pas dotée d’un service d’audit interne.
Mais suite à la création d’un comité d’audit lors du Conseil d’Administration du 27 mars 2015, ce Comité a également pour
mission d’assurer le suivi des questions relatives à l’élaboration et au contrôle des informations comptables et financières. Il
est chargé d’évaluer en permanence l’existence et l’efficacité des procédures de contrôle financier et de contrôle des risques
de la Société, notamment au niveau du contrôle interne (cf. section 1.1.2.1 du Document d’Enregistrement Universel).
Recommandations externes : les audits légaux
En plus des lignes de maîtrise présentées ci-dessus, dans le cadre de leurs travaux, les commissaires aux comptes évaluent
les procédures de contrôle interne et peuvent émettre des recommandations, dont il est tenu compte pour améliorer la
fiabilité et la rapidité d’établissement des informations financières ainsi que la gestion des risques.
MISE EN ŒUVRE DU CONTRÔLE INTERNE
Principales actions sur l’exercice 2021
La Société OSE Immunotherapeutics a mis en place un certain nombre de procédures en 2016 qui ont été reconduites sur les
exercices postérieurs.
Ces procédures sont les suivantes :
-
-
-
-
-
-
Maitrise du référentiel documentaire
Formation du personnel
Organisation du système de Pharmacovigilance
Gestion des réclamations qualité produit
Sélection des fournisseurs BPL, BPF et BPC
Gestion des écarts, actions préventives et correctives
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-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
Gestion des audits internes et externes / inspections
Gestion des produits pour essai clinique
Gestion des essais cliniques
Rappel de lot
Classement et archivage
Gestion administrative et financière
Gestion des ressources humaines
Gestion des inventions et inventeurs
« Pre-Study Site Visit »
« Site Initiation Visit »
« Monitoring Visits »
« Close Out Visit »
Gestion de l’information privilégiée
« Medical Review »
« Change Control »
Protection des données personnelles
Axes de travail 2022-2023
Les axes de travail pour l’exercice 2022-2023 concerneront notamment l’amélioration continue des principales procédures
mises en place ainsi que la mise en œuvre de procédures directement rattachées aux études cliniques, et financières suite à
l’implémentation de SAP ByDesign au 1er janvier 2022.
PRINCIPALES ÉVOLUTIONS
Dans la continuité des efforts consentis par la Société au cours de l’exercice 2021, la Société va poursuivre son travail sur son
contrôle interne pour atteindre ses objectifs en matière de gouvernance interne. En conséquence, la Société compte
redoubler d’efforts dans la mise en place de sa politique d’amélioration des dispositifs de contrôle interne sur l’exercice 2022.
Ainsi, la Société va s’attacher à faire vivre le système de gestion des risques et se focaliser sur le suivi des plans d’action
identifiés en préparant une cartographie plus précise des risques rencontrés. La Société va également poursuivre
l’actualisation de son dispositif de contrôle interne en prenant en compte l’évolution de son organisation interne et de son
activité, ainsi que l’évolution en temps réel de son processus de gestion des risques.
8.
SERVICES AUTRES QUE LA CERTIFICATION DES COMPTES FOURNIS PAR LES
COMMISSAIRES AUX COMPTES
-
EY a procédé le 8 juillet 2021 à la vérification de l’arreté de créance établi dans le cadre de l’émission de 850.000
bons de souscription d’actions réservés à la BEI à souscrire par compensation de créance et a dans ce cadre établi
un rapport de constat résultant de procédures convenues relatives à la libération desdits BSA et tenant lieu de
certificat du dépositaire.
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9.
POUVOIR POUR LES FORMALITÉS
Nous vous proposons de donner tous pouvoirs au porteur de copies ou d’extraits du présent procès-verbal pour remplir
toutes formalités de droit.
Le Conseil d’Administration
Président
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Annexe au rapport de gestion : Etat récapitulatif des opérations des dirigeants et des personnes mentionnées à l’article
L.621-18-2 du Code monétaire et financier
Un récapitulatif des opérations mentionnées à l’article L.681- 18-2 du Code monétaire et financier au cours de l’exercice 2021
et portant sur les actions de la Société est présenté ci-après :
Catégorie (1) Personne
concernée
Nature de
l’opération
(2)
Date de
l’opération
Montant de
l’opération
Prix moyen
unitaire
(€)
Nombre de
titres
(€)
a
a
Dominique
Costantini
A
08/06/21
17/06/21
202.719
10,95
18.500
10.000
Dominique
Costantini
S
61.400
6,14
(1) Catégories :
a : les membres du Conseil d’administration, du Directoire, du Conseil de surveillance, le Directeur Général, le Directeur
Général, le Directeur Général Délégué ;
b : toute autre personne qui, dans les conditions définies par le règlement général de l’Autorité des marchés financiers a,
d’une part, au sein de l’émetteur, le pouvoir de prendre des décisions de gestion concernant son évolution et sa stratégie, et
a, d’autre part, un accès régulier à des informations privilégiées concernant directement ou indirectement cet émetteur ;
c : les personnes ayant, dans des conditions définies par décret en Conseil d’État, des liens personnels étroits avec les
personnes mentionnées aux a et b.
(2) Nature de l’opération : A : Acquisition ; C : Cession ; S : Souscription ; E : Échange.
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Annexe B – Résultats de la Société au cours des cinq dernières
années
Nature des indications
Exercice 2021
Exercice 2020
Exercice 2019
Exercice 2018
Exercice 2017
I. Capital en fin d'exercice
Capital social
3 705 480,20 €
18 527 401
0
3 596 607,60 €
17 983 038
0
3 001 144,80 €
15 005 724
0
2 963 402,40€
14 817 012
0
2 897 764,20€
14 488 821
0
Nombre des actions ordinaires existantes
Nombre d’obligations convertibles en actions
Nombre des actions ordinaires existantes
II. Opérations et résultats de l'exercice
Chiffre d'affaires hors taxe
18 527 401
17 983 038
15 005 724
14 817 012
14 488 821
6 146 699 €
9 742 877 €
10 601 683 €
- 1 960 524 €
9 600 963 €
1 170 394 €
6 824 627€
Résultat
avant
impôts,
dotations
aux
aux
-15 976 594 €
-22 024 907 €
-13 965 647 €
amortissements et provisions
Impôts sur les bénéfices (crédit d’impôt)
Résultat après impôts, dotations
-4 344 393
-5 070 367 €
-2 988 795 €
125 113 €
-4 485 807 €
5 501 174 €
-2 939 842 €
-12 166 418 €
-17 398 439 €
-11 150 716 €
amortissements et provisions
Montant des bénéfices distribués
- €
- €
- €
- €
- €
III Résultat des opérations réduit à une seule
action
Résultat après impôts, mais avant dotations aux
amortissements et provisions
-0,63€
-0,66€
- €
-0,94 €
-0,97 €
- €
0,20 €
0,01€
- €
0,07€
0,38 €
- €
-0,76€
-0,96 €
- €
Résultat
après
impôts
dotations
aux
amortissements et provisions
Dividende versé à chaque action
IV Personnel
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Nombre de salariés moyen annuel
Montant de la masse salariale
53
45
35
29
25
6 208 643 €
3 262 794 €
4 359 307 €
2 247 621 €
3 745 399 €
1 817 092 €
3 011 508 €
1 354 951 €
2 121 280 €
982 557 €
Montant des sommes versées au titre des
avantages sociaux
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Annexe C – Rapport sur le gouvernement d’entreprise
Dans le cadre de l’article L. 225-37 du Code de commerce, le rapport sur le gouvernement d’entreprise comprend pour
l’exercice 2021, les informations concernant la composition du conseil et l’application du principe de représentation
équilibrée des femmes et des hommes en son sein, les conditions de préparation et d’organisation des travaux du Conseil
d’Administration ainsi que les informations relatives aux mandataires sociaux. Ce rapport précise également que la Société
se réfère volontairement à un code de gouvernement d’entreprise, indique les modalités particulières relatives à la
participation des actionnaires à l’assemblée générale et présente les principes et les règles arrêtés par le Conseil
d’Administration pour déterminer les rémunérations et avantages de toute nature accordés aux mandataires sociaux. Enfin,
il mentionne la publication des informations prévues par l’article L. 225-100-3 du Code de commerce.
Ce rapport a fait l’objet d’un examen par le Comité d’audit, réuni le 28 mars 2022 en présence des représentants des
Commissaires aux comptes d’OSE Immunotherapeutics, puis a été approuvé par le Conseil d’Administration, réuni le 30 mars
2022, en présence des représentants des Commissaires aux comptes d’OSE Immunotherapeutics.
Ce rapport est présenté dans le cadre de l’assemblée générale ordinaire et extraordinaire des actionnaires d’OSE
Immunotherapeutics appelée à se tenir le 23 juin 2022.
1. Organes de surveillance et de direction
Le Conseil d’Administration a décidé, depuis l’introduction en bourse de la Société, que l’exercice de la fonction de Président
du Conseil d’Administration soit dissocié de celui de la direction générale. La Présidence du Conseil d’Administration est
assumée par Dominique Costantini. La Direction générale de la Société est assumée par Alexis Peyroles sur l’exercice 2021 et
par Dominique Costantini depuis le 14 janvier 2022.
1.1. Conseil d’Administration
1.1.1. Composition du Conseil d’Administration
Ces dispositions sont prévues à l’article 1 du Règlement intérieur du Conseil d’Administration.
Nul ne peut être nommé administrateur si, ayant dépassé l’âge de soixante-dix (70) ans, sa nomination a pour effet de porter
à plus d’un tiers des membres du Conseil d’Administration, le nombre d’administrateur ayant dépassé cet âge.
Si cette proportion est dépassée, l’administrateur le plus âgé est réputé démissionnaire d’office à l’issue de l’Assemblée
Générale Ordinaire statuant sur les comptes de l’exercice au cours duquel le dépassement a eu lieu.
Le Conseil s’est interrogé sur l’équilibre souhaitable de sa composition et de celle des comités qu’il constitue en son sein,
notamment dans la représentation des femmes et des hommes, les nationalités et la diversité des compétences et sur les
dispositions propres à garantir aux actionnaires et au marché que ses missions sont accomplies avec l’indépendance et
l’objectivité nécessaires.
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Les administrateurs de la Société viennent d’horizons différents et disposent d’expérience et de compétences variées
reflétant ainsi les objectifs du Conseil d’Administration. La Société se conforme à la loi n° 2011-103 du 27 janvier 2011, qui
prévoit que le Conseil devra comporter au moins 40% de chaque sexe.
Le détail des mandats exercés par les membres du Conseil d’Administration en fonction au jour du présent Document
d’Enregistrement Universel est donné par le tableau suivant :
Autres mandats et fonctions exercés
Prénom – Nom ou
dénomination sociale du
membre
dans d’autres sociétés au cours des
cinq dernières années et non exercés à
la date du présent Document d’Enregistrement
Universel
Autres mandats actuellement
Exercés dans d’autres sociétés
- Administratrice d’Abivax
- Administratrice de Theradiag SA
- Administratrice de Carthera SAS
- Administratrice de Sensorion
- Administratrice de Theranexus SAS
Dominique Costantini
-
Administratrice de Smart Immune
-
-
-
-
-
Vice-Présidente du pôle Atlanpole Biotherapies
Présidente de HealthTech For Care
Présidente de Olgram
Administratrice de Pherecydes Pharma
Fondatrice et Directrice générale de Bio-Up
- Présidente et Vice-Présidente de France Biotech
- Administratrice de la société APAVE
- Présidente du Conseil stratégique Olmix, Bréhan
- Conseillère stratégique Goliver, Nantes
Maryvonne Hiance
Elsy Boglioli
-
Administratrice indépendante de Gensight
-
Membre du Conseil de Surveillance d’Inova
Software, Metafora Biosystems, Kelindi
- Directrice de la Fondation Centaure
- Administratrice de la Société Française
d’Immunologie (SFI)
- Vice-présidente Biologie santé région Pays de la
Loire
-
-
Directrice de la Recherche 1ère classe CNRS
Co-fondatrice de BioMadvanced therapeutics
Sophie Brouard
- Président de Parexi SAS
Jean-Patrick Demonsang
Brigitte Dréno
-
-
Président de Demonsang Consulting SAS
- Directeur Général de Genode Partners SAS
- Président du CS de G1J Ile-de-France
Vice-présidente déléguée à la Culture
Scientifique et Technique à l’Université de
Nantes
-
-
Activités de Consulting : BMS, Fabre Oncology
Coordinatrice RHU SUccESS
-
-
-
Président du Conseil de surveillance Pherecydes
Pharma
Administrateur de la Fondation “University of
the Underground Charity”
Membre du Conseil stratégique Goliver
Therapeutics
-
Administrateur indépendant de DBV
Technologies, Genticel, Germitec
Membre du Conseil stratégique – Comité
consultatif de Myastérix, Curavac Administrateur
de la Fondation pour l’Université Grenoble Alpes
Didier Hoch
-
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-
-
Membre du Conseil scientifique de MabDesign
et de MAbSillico
Nicolas Poirier
-
Néant
-
-
-
-
-
-
-
I-ACT for Children, Directeur general
Vifor Pharma, Administrateur
Immunorx Pharma Inc., Administrateur
Object Pharma Inc., Administrateur
Calypso Biotech, Administrateur
Administrateur de SupBiotech
Administrateur de la Fondation d’entreprise
Louis-Dreyfus
Alexandre Lebeaut
Administrateur
Gérard Tobelem
-
Administrateur de Dendrogenix
-
Président de Theradiag SA
1.1.2. Composition de l’équipe dirigeante opérationnelle
Présentation de chaque membre du Conseil d’Administration
•
Les neuf membres actuels du Conseil d’Administration, dont la composition actuelle est détaillée au chapitre 14.1 du présent
Document d’Enregistrement Universel, associent une expertise internationale à la fois du développement de médicament,
du marketing, de l’industrie et de la finance, avec une expérience de Sociétés de biotechnologie cotées.
286, BOULEVARD RASPAIL
75014 PARIS
DOMINIQUE COSTANTINI
67 ANS, FRANÇAISE
2 007 163 ACTIONS
ADMINISTRATRICE, PRESIDENTE DU CONSEIL D’ADMINISTRATION, DIRECTRICE GENERALE
Expérience professionnelle / Expertises
Co fondatrice d’OSE, depuis 2012, Dominique Costantini a levé des fonds privés en 2014, introduit la Société en bourse en
2015, réalisé une opération d’acquisition (Effimune) en 2016 pour mener les programmes de développement de la
Société et a contribué aux accords de partenariat mis en place en 2016 et 2018. Précédemment fondatrice et
Directrice Générale de BioAlliance Pharma (1997-2011, cotée sur EuroNext Paris, renommée Onxeo en 2014).
Dominique a conçu, développé et fait approuver des innovations thérapeutiques dans le domaine de l’oncologie. Elle
a levé des fonds de 1999 à 2005 et a introduit BioAlliance Pharma sur Euronext fin 2005. Trois levées de fonds réussies
en bourse ont ensuite été basées sur les étapes franchies dans le développement de produits : deux produits
innovants ont été approuvés en Europe et aux Etats-Unis. Elle a conclu des partenariats industriels internationaux
avec plus de 130 M€ de contrats signés. BioAlliance Pharma est la seule Biotech Française à avoir enregistré deux
produits auprès de la FDA. Dominique a plus de 15 ans de management opérationnel dans l’industrie pharmaceutique
au sein de HMR (aujourd’hui Sanofi). Elle y a dirigé des activités de R&D et marketing du médicament allant de la
recherche au marché (Immunologie, Endocrinologie, Inflammation, Infectiologie, Oncologie).
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Dominique Costantini est médecin, immunologiste (Université René Descartes Paris V).
Durée du mandat
27/04/2012
Mandat en cours
Liste des mandats et autres fonctions exercés dans les Sociétés françaises et étrangères
Mandats et fonctions au sein du groupe
OSE Immunotherapeutics
Administratrice et Directrice du développement
Mandats et fonctions en dehors du groupe
OSE Immunotherapeutics
- Administratrice de Smart Immune
MARYVONNE HIANCE
73 ANS, FRANÇAISE
35, RUE EDISON
44000 NANTES
424 084 ACTIONS
ADMINISTRATRICE, VICE-PRÉSIDENTE DU CONSEIL D’ADMINISTRATION
Expérience professionnelle / Expertises
Précédemment Présidente et cofondatrice d’Effimune, ingénieure spécialiste du nucléaire, Maryvonne Hiance a dirigé
pendant 14 ans un programme nucléaire sur les neutrons au sein de FRAMATOME (Areva). Elle a dirigé pendant plus
de 20 ans différentes sociétés d’innovation en biotechnologie dont SangStat Atlantic (la société mère Sangstat
Medical Corporation a été acquise par l’industriel Genzyme en 2003 pour son portefeuille de produits dans
l’immunosuppression et la transplantation), DrugAbuse Sciences et TcLand. Maryvonne a également fondé et dirigé
Strategic Ventures, une société de conseil auprès de sociétés technologiques. Elle a été membre du Conseil
Stratégique de l’Innovation et Conseillère du Ministre des PME et de l’Industrie. Maryvonne est Vice-Présidente de
France Biotech.
Durée du mandat
31/05/2016
Mandat arrivant à échéance lors de l’AGM prévue le 23
juin 2022 ; il est proposé de renouveler son mandat
Liste des mandats et autres fonctions exercés dans les Sociétés françaises et étrangères
Mandats et fonctions au sein du groupe
OSE Immunotherapeutics
Mandats et fonctions en dehors du groupe
OSE Immunotherapeutics
Administratrice et Directrice des Relations publiques
-
-
-
-
Administratrice de Pherecydes Pharma
Vice-Présidente du pôle Atlanpole Biotherapies
Présidente de HealthTech For Care
Présidente de Olgram
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35, RUE DE BELLECHASSE
75007 PARIS
ELSY BOGLIOLI
40 ANS, FRANÇAISE
0 ACTION
ADMINISTRATRICE
Expérience professionnelle / Expertises
Elsy Boglioli est fondatrice et directrice générale de Bio-Up, une société de conseil en santé qui accompagne des
entreprises dans leurs phases de forte croissance ou de transformation, principalement dans le domaine des
thérapies cellulaire et génique. Elle possède une vaste expertise et un réseau important dans les sociétés pharma et
medtech.
Elsy est diplômée de l'école Polytechnique de Paris, et titulaire d’un master en économie et gestion de l’Université Pompeu
Fabra à Barcelone (Espagne). Elle est également diplômée en immuno-oncologie de l'Institut Gustave Roussy à Paris.
Durée du mandat
24/06/2021
Mandat en cours
Liste des mandats et autres fonctions exercés dans les Sociétés françaises et étrangères
Mandats et fonctions au sein du groupe
OSE Immunotherapeutics
Administratrice
Mandats et fonctions en dehors du groupe
OSE Immunotherapeutics
Fondatrice et Directrice générale de Bio-Up
Administratrice indépendante de Gensight
-
-
- Membre du Conseil de Surveillance d’Inova Software,
Metafora Biosystems, Kelindi
LES VAUX
44240 SUCE SUR ERDRE
SOPHIE BROUARD
51 ANS, FRANÇAISE
202 904 ACTIONS
ADMINISTRATRICE
Expérience professionnelle / Expertises
Sophie Brouard est Directrice de recherche au CNRS (Centre National de la Recherche Scientifique) à Nantes, en charge
d’une unité dédiée à la transplantation et ses mécanismes. Précédemment, elle dirigé le Comité de Direction de la
Fondation Centaure, mondialement reconnue pour ses travaux sur les mécanismes immunologiques du diabète, dans
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des modèles expérimentaux et dans la réalisation d’essais thérapeutiques chez les patients diabétiques. Elle est co-
fondatrice d’Effimune et est l’auteur de plus de 130 publications scientifiques et d’une dizaine de brevets.
Sophie Brouard est immunologiste, vétérinaire, spécialiste des greffes. Elle a complété sa formation en post-doctorat à
l’Ecole médicale d’Harvard à Boston.
Durée du mandat
31/05/2016
Mandat arrivant à échéance lors de l’AGM prévue le 23
juin 2022
Liste des mandats et autres fonctions exercés dans les Sociétés françaises et étrangères
Mandats et fonctions au sein du groupe
OSE Immunotherapeutics
Administratrice
Mandats et fonctions en dehors du groupe
OSE Immunotherapeutics
- Directrice de la Recherche 1ère classe CNRS
- Co-fondatrice de BioMadvanced therapeutics
JEAN-PATRICK DEMONSANG
69 ANS, FRANÇAIS
149, RUE LOUIS ROUQUIER
92300 LEVALLOIS-PERRET
30 000 ACTIONS
ADMINISTRATEUR
Expérience professionnelle / Expertises
Président et Directeur Général jusqu’en 2013 de Seventure Partners, Jean-Patrick Demonsang a soutenu l’activité de plus
de 150 sociétés dans les secteurs des technologies de l’information et des sciences de la vie. Grand entrepreneur,
ayant à son actif la création et la direction de plusieurs PME, il est également à l’origine du premier club pour start-
ups.
Jean-Patrick Demonsang est titulaire d’un MBA de HEC et diplômé de physique.
Durée du mandat
10/04/2014
Mandat en cours
Liste des mandats et autres fonctions exercés dans les Sociétés françaises et étrangères
Mandats et fonctions au sein du groupe
OSE Immunotherapeutics
Mandats et fonctions en dehors du groupe
OSE Immunotherapeutics
-
-
Président de Demonsang Consulting SAS
Président du CS de G1J Ile-de-France
Administrateur
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10, RUE VOLTAIRE
44000 NANTES
BRIGITTE DRENO
69 ANS, FRANÇAISE
0 ACTION
ADMINISTRATRICE
Expérience professionnelle / Expertises
Le Professeur Brigitte Dréno est Chef du service de Dermatologie au Centre Hospitalier Universitaire de Nantes, un service
qui développe une importante expertise de recherche et des traitements innovants en cancérologie cutanée. Brigitte
Dréno y dirige par ailleurs une Unité de Biothérapie et une Unité de Thérapie Génique et Cellulaire et dans ce cadre,
suit de près toutes les innovations en immuno-oncologie. Elle est Vice-doyen de la Faculté de médecine. Elle soutient
l’implantation originale de la R&D d’OSE Immunotherapeutics sur le campus de Nantes, en étroite collaboration avec
le monde académique.
Durée du mandat
14/06/2017
Mandat en cours
Liste des mandats et autres fonctions exercés dans les Sociétés françaises et étrangères
Mandats et fonctions au sein du groupe
OSE Immunotherapeutics
Mandats et fonctions en dehors du groupe
OSE Immunotherapeutics
Administratrice
Activités de Consulting : BMS, Fabre Oncology
1508 ROUTE DE BELLEGARDE
DIDIER HOCH
66 ANS, FRANÇAIS
LA SAUZEE
42210 SAINT CYR LES VIGNES
7 334 ACTIONS
ADMINISTRATEUR
Expérience professionnelle / Expertises
Didier Hoch a une expérience de plus de 25 ans dans l’industrie pharmaceutique. De 2000 à 2010, il a été Président de
Sanofi-Pasteur MSD, une société conjointe (en « joint-venture ») entre Sanofi & Merck, consacrée aux vaccins. Il a
également occupé différentes fonctions managériales au sein de Rhône Poulenc Rorer, puis Aventis (Vice-Président
Moyen-Orient, Afrique). Auparavant, de 2002 à 2010, Didier Hoch a été Vice-Président et Président de l’association
des fabricants de vaccins « Vaccine Europe » et Président du Comité de biotechnologie du LEEM (2006 – 2012).
En 2014, Didier Hoch a co-fondé et dirigé l’accélérateur de startups « Big Booster ». Il occupe aujourd’hui des mandats
au sein de sociétés de la santé dont Pherecydes, Goliver Therapeutics et l’University of the Underground Charity
Foundation (Pays-Bas).
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Didier Hoch est médecin.
Durée du mandat
31/05/2016
Mandat arrivant à échéance lors de l’AGM prévue le 23
juin 2022 ; il est proposé de renouveler son mandat
Liste des mandats et autres fonctions exercés dans les Sociétés françaises et étrangères
Mandats et fonctions au sein du groupe
OSE Immunotherapeutics
Mandats et fonctions en dehors du groupe
OSE Immunotherapeutics
-
-
-
Président du Conseil de surveillance Pherecydes
Pharma
Administrateur de la Fondation “University of the
Underground Charity”
Administrateur
Membre du Conseil stratégique Goliver Therapeutics
4, IMPASSE DE LA ROCHERE
44119 GRANDCHAMPS DES
FONTAINES
NICOLAS POIRIER
192 802 ACTIONS
40 ANS, FRANÇAIS
ADMINISTRATEUR REPRESENTANT LES SALARIES ACTIONNAIRES
Expérience professionnelle / Expertises
Nicolas Poirier est Directeur scientifique d’OSE Immunotherapeutics depuis 2016. Il avait rejoint la société en 2009 en tant
que Chef de projet puis Directeur des Programmes scientifiques. Docteur en Sciences en Immunologie, Nicolas Poirier
bénéficie d’une solide expertise dans le développement d’immunothérapies. Il a mis au point des stratégies
thérapeutiques innovantes sur des cibles et des voies nouvelles en immunologie pour répondre à des pathologies
sévères à fort besoin médical, contribuant ainsi fortement aux progrès de la société. Avec son équipe de R&D, il
poursuit l’identification de cibles d’intérêt majeur pour les transformer en immunothérapies à fort potentiel. Nicolas
Poirier est l’auteur de plusieurs publications internationales de premier plan et de brevets dans le domaine de
l’immunothérapie.
Nicolas Poirier est Docteurs en Sciences en Immunologie.
Durée du mandat
26/06/2019
Mandat arrivant à échéance lors de l’AGM prévue le 23
juin 2022 ; la consultation des salariés de la Société a
abouti à proposer de renouveler son mandat
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Liste des mandats et autres fonctions exercés dans les Sociétés françaises et étrangères
Mandats et fonctions au sein du groupe
OSE Immunotherapeutics
Mandats et fonctions en dehors du groupe
OSE Immunotherapeutics
Administrateur représentant les salariés actionnaires et Membre du Conseil scientifique de MabDesign et de
Directeur scientifique
MabSillico
8001 Woodmont Avenue Apt # 417
Bethesda, Maryland 20814
ALEXANDRE LEBEAUT
65 ANS, FRANÇAIS ET AMÉRICAIN
0 ACTION
États-Unis
ADMINISTRATEUR
Expérience professionnelle / Expertises
Alexandre Lebeaut dispose de plus de 25 ans d’une riche expérience et d’un leadership à la fois dans l’innovation, la
recherche et le développement, allant de la préclinique au marché, avec des larges succès notamment dans les
domaines de l’immunologie, de l’oncologie, de l’Immuno - Inflammation et des maladies infectieuses. Il a occupé
différents postes d’envergure internationale essentiellement aux Etats-Unis, en particulier au sein de Bluebird Bio,
Sanofi, Novartis et Schering Plough Research Institute. Plus récemment, Alexandre Lebeaut était « Executive Vice-
President R&D and Chief Scientific Officer » chez Ipsen aux Etats-Unis.
Alexandre Lebeaut est Docteur en médecine (Université de Paris Diderot Paris VII) et pédiatre (Université Paris Descartes).
Durée du mandat
18/02/2022 (par cooptation)
Mandat arrivant à échéance lors de l’AGM prévue le 23
juin 2022 ; il est proposé de renouveler son mandat
Liste des mandats et autres fonctions exercés dans les Sociétés françaises et étrangères
Mandats et fonctions au sein du groupe
OSE Immunotherapeutics
Mandats et fonctions en dehors du groupe
OSE Immunotherapeutics
-
-
-
-
I-ACT for Children, Directeur general
Administrateur indépendant
Vifor Pharma, Administrateur
Immunorx Pharma Inc., Administrateur
Object Pharma Inc., Administrateur
-
Calypso Biotech, Administrateur
GERARD TOBELEM
74 ANS, FRANÇAIS
113, RUE MONGE
31 250 ACTIONS
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75005 PARIS
ADMINISTRATEUR
Expérience professionnelle / Expertises
Ancien professeur d’hématologie à l’Université Paris 7 et chef de service des maladies du sang à l’Hôpital Lariboisière à
Paris, Gérard Tobelem a été Président exécutif de l’Etablissement Français du Sang. Il a été récompensé par le premier
prix Diderot Innovation en 2006 et a exercé des fonctions stratégiques au sein du Ministère de l’Enseignement
Supérieur et de la Recherche. Il a également conseillé différentes entreprises pharmaceutiques internationales dans
leur stratégie de R&D.
Durée du mandat
16/06/2020
Mandat en cours
Liste des mandats et autres fonctions exercés dans les Sociétés françaises et étrangères
Mandats et fonctions au sein du groupe
OSE Immunotherapeutics
Administrateur
Mandats et fonctions en dehors du groupe
OSE Immunotherapeutics
Administrateur de Dendrogenix
•
Evolution de la composition du Conseil d’Administration
Le mandat d’administrateur de Gérard Tobelem, Brigitte Dréno et Jean-Patrick Demonsang ont été renouvelés par
l’assemblée générale du 16 juin 2020 pour une durée de trois ans expirant à l’issue de l’Assemblée Générale Ordinaire qui
sera appelée à statuer sur les comptes de l’exercice clos le 31 décembre 2022.
Le mandat de Dominique Costantini a été renouvelé par l’assemblée générale du 24 juin 2021 pour une durée de trois ans
expirant à l’issue de l’Assemblée Générale Ordinaire qui sera appelée à statuer sur les comptes de l’exercice clos le 31
décembre 2023.
Elsy Boglioli a été nommée administratrice par l’assemblée générale du 24 juin 2021 pour une durée de trois ans expirant à
l’issue de l’Assemblée Générale Ordinaire qui sera appelée à statuer sur les comptes de l’exercice clos le 31 décembre 2023.
Le mandat d’administrateur de Maryvonne Hiance, Sophie Brouard, Didier Hoch, Nicolas Poirtier et Alexandre Lebeaut
arrivent à échéance à l’issue de l’assemblée générale statuant sur les comptes de l’exercice clos au 31 décembre 2021, à
savoir l’Assemblée générale prévue pour se tenir le 23 juin 2022.
Il vous sera demandé de vous prononcer sur :
-
Le renouvellementdu mandat de Maryvonne Hiance, Didier Hoch et Nicolas Poirier (ce dernier ayant été élu candidat à la
fonction d’administrateur représentant les salariés actionnaires, à l’issue de la procédure d’élection interne menée en
mars 2022)
-
la ratification de la cooptation d’Alexandre Lebeaut et son renouvellement en tant qu’administrateur,
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-
Sophie Brouard a indiqué ne pas présenter son renouvellement, elle a été nommée membre du Comité scientifique
consultatif.
•
Indépendance
Ces dispositions sont prévues aux articles 1 et 11 du Règlement intérieur du Conseil d’Administration.
Au 31 décembre 2021, la Société disposait de six administrateurs indépendants : Gérard Tobelem, Jean-Patrick Demonsang,
Didier Hoch, Sophie Brouard, Brigitte Dréno et Elsy Boglioli. Un administrateur indépendant répond aux critères du code
AFEP-MEDEF de décembre 2008 repris par le Code de gouvernement d’entreprise Middlenext révisé en septembre 2021
suivants :
• ne pas avoir été, au cours des cinq dernières années, et ne pas être salarié ni mandataire social dirigeant de la société ou
d’une société de son groupe ;
• ne pas avoir été, au cours des deux dernières années, et ne pas être en relation d’affaires significative avec la société ou
son groupe (client, fournisseur, concurrent, prestataire, créancier, banquier,…) ;
• ne pas être actionnaire de référence de la société ou détenir un pourcentage de droit de vote significatif;
• ne pas avoir de relation de proximité ou de lien familial proche avec un mandataire social ou un actionnaire de référence ;
• ne pas avoir été, au cours des six dernières années, commissaire aux comptes de l’entreprise.
La qualification d’administrateur indépendant est débattue par le Conseil d’Administration et revue chaque année par ce
dernier avant la publication du rapport annuel. Sous réserve de justifier sa position, le conseil peut considérer qu’un de ses
membres est indépendant alors qu’il ne remplit pas tous ces critères ; à l’inverse, il peut également considérer qu’un de ses
membres remplissant tous ces critères n’est pas indépendant.
En cas de cessation des fonctions du représentant permanent d’un administrateur personne morale qualifié d’indépendant,
cet administrateur sera considéré comme démissionnaire d’office.
Chacun des administrateurs indépendants répond aux critères susvisés.
•
Représentation des femmes et des hommes :
A ce jour, la Société dispose de 50% de femmes, conformément à la règlementation applicable depuis le 1er janvier 2017 aux
sociétés cotées.
1.1.3. Fonctionnement du Conseil d’Administration
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Ces dispositions sont prévues aux articles 2 et 3 du Règlement intérieur du Conseil d’Administration.
Missions du Conseil d’Administration
•
Conformément à l’article 22 des Statuts de la Société, le Conseil d’Administration détermine les orientations de l'activité de
la Société et veille à leur mise en œuvre. Sous réserve des pouvoirs expressément attribués par la loi aux assemblées
d'actionnaires et dans la limite de l'objet social, il se saisit de toute question intéressant la bonne marche de la Société et
règle par ses délibérations les affaires qui la concernent.
Le Conseil d’Administration détermine les orientations de l’activité de la Société ; il valide la stratégie et veille à sa mise en
œuvre. Sous réserve des pouvoirs expressément attribués aux assemblées générales et dans la limite de l’objet social, il peut
se saisir de toute question intéressant la bonne marche de la Société et règle, par ses délibérations, les affaires qui la
concernent.
Dans ce cadre, le Conseil d’Administration, approuve, préalablement à leur mise en œuvre, les opérations significatives de la
Société, et notamment :
En matière de contrôle :
-
-
-
-
Arrêté des comptes sociaux et consolidés annuels et semestriels et élaboration du rapport de gestion du Groupe et
du rapport financier semestriel ;
Vérification de la pertinence et de la permanence des méthodes comptables adoptées pour l'établissement des
comptes consolidés et sociaux de la Société ;
Examen des moyens mis en œuvre par la Société, les commissaires aux comptes et l’audit interne pour s’assurer de
la régularité et de la sincérité des comptes sociaux et consolidés ;
Examen de la situation financière, de la situation de trésorerie et des engagements de la Société, arrêté des
documents de gestion prévisionnelle et des rapports correspondants ;
-
-
-
Examen et approbation du budget ;
Suivi de l’efficacité des systèmes de contrôle interne et de gestion des risques et arrêté du rapport correspondant;
Autorisation des conventions réglementées, et notamment, des engagements pris au bénéfice du Président, du
Directeur Général ou des Directeurs généraux délégués, correspondant à des éléments de rémunérations, des
indemnités ou des avantages dus ou susceptibles d’être dus à raison de la cessation ou du changement de leurs
fonctions ou postérieurement à celles-ci ;
-
Autorisation préalable des décisions de la Direction générale visées au Chapitre II du présent règlement ci-dessous;
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En matière de nominations et de rémunérations :
-
-
-
-
Nomination et révocation de Commissaires aux comptes ;
Détermination des modalités d’exercice de la direction générale de la Société ;
Nomination et révocation du Directeur Général et fixation de sa rémunération ;
Nomination et révocation des Directeurs généraux délégués sur proposition du Directeur Général, fixation de leur
rémunération, le cas échéant ;
-
-
-
-
Choix et révocation du Président du Conseil d’Administration ;
Cooptation d’administrateurs en cas de démission ou de décès ;
Répartition de la rémunération de l’activité des administrateurs ;
Convocation aux assemblées générales, fixation de l’ordre du jour, préparation des rapports correspondants.
Dans les rapports avec les tiers, la Société est engagée même par les actes du Conseil d’Administration qui ne relèvent pas de
l'objet social, à moins qu'elle ne prouve que le tiers sût que l'acte en cause dépassait cet objet ou qu'il ne pouvait l'ignorer
compte tenu des circonstances, étant précisé que la seule publication des statuts ne peut suffire à constituer cette preuve.
Le Conseil d’Administration procède à tout moment aux contrôles et vérifications qu'il juge opportuns. Chaque administrateur
doit recevoir les informations nécessaires à l'accomplissement de sa mission et peut obtenir auprès de la Direction générale
tous les documents qu'il estime utiles. Le Conseil d’Administration peut donner à tout mandataire de son choix toute
délégation de pouvoirs dans la limite des pouvoirs qu'il tient de la loi et des présents statuts.
Il peut décider de la création de comités d'études chargés d'étudier les questions que le Conseil ou son Président lui soumet.
Le Conseil d’Administration n'a pas la qualité pour décider ou autoriser l'émission d'obligations, les présents statuts réservant
ce pouvoir à l'assemblée générale.
•
Informations des administrateurs
A toute époque de l’année, le Conseil d’Administration opère les vérifications et les contrôles qu’il juge opportuns. A cette
fin, chaque administrateur doit recevoir toutes les informations nécessaires à l’accomplissement de sa mission.
Dans ce cadre, le Directeur Général communiquera à chaque administrateur tous les documents et renseignements qu’il
estimerait utiles à l’exercice de sa mission de contrôle.
Le Directeur Général, le Président du Conseil d’Administration, de même que le Président de chacun des Comités, fourniront
aux administrateurs, avant chaque réunion du Conseil d’Administration, les informations et les documents nécessaires au
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plein exercice de leur mission. En particulier, le Président de chaque Comité devra fournir aux administrateurs, les rapports,
avis ou consultations, établis dans le cadre de sa mission.
Tout administrateur qui estime ne pas être en mesure de délibérer en toute connaissance de cause a le devoir d’en faire part
au Conseil et d’exiger l’information indispensable. En dehors des séances du Conseil d’Administration, les administrateurs
reçoivent du Directeur Général les informations utiles à tout moment de la vie de la Société et du Groupe, si l’importance ou
l’urgence de l’information l’exigent.
Ils sont destinataires des communiqués de presse diffusés par la Société et reçoivent également une revue des articles de
presse et des recommandations d’analyse financière relatives à la Société.
•
Convocations, réunions et délibérations
Le Conseil d’Administration se réunit aussi souvent que l’intérêt de la Société l’exige et au moins une fois chaque trimestre,
sur convocation de son Président ou sur demande du Directeur Général ou d’un tiers au moins des administrateurs s’il ne
s’est pas réuni depuis plus de deux mois. Les réunions se tiennent soit au siège social, soit en tout autre endroit précisé par
l’auteur de la convocation.
Les convocations sont faites par tout moyen écrit notamment par courrier, voie électronique, ou télécopie, dans un délai de
3 jours ouvrés sauf en cas d’urgence.
Le Conseil d’Administration a la faculté d’inviter des personnes extérieures à assister aux réunions du Conseil.
•
Représentation
Tout administrateur peut donner mandat à un autre administrateur pour le représenter et voter en ses lieux et place lors
d’une séance déterminée du Conseil.
Le Conseil est seul juge de la validité du mandat qui peut être donné par tout moyen écrit, notamment par simple lettre, par
télécopie y compris par procuration électronique.
Chaque administrateur ne peut représenter qu’un seul autre administrateur.
Les dispositions des deux alinéas précédents sont applicables au représentant permanent d’un administrateur personne
morale.
•
Quorum et majorité
Les délibérations du Conseil d’Administration ne sont valables que si la moitié au moins de ses membres sont présents.
Conformément aux statuts, les décisions sont prises à la majorité des administrateurs présents ou représentés. En cas de
partage des voix, celle du Président de séance est prépondérante.
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Il est tenu au siège social un registre de présence qui est signé par tous les administrateurs participant à chaque séance du
Conseil. Cependant, les noms des administrateurs participant à distance au Conseil sont simplement reportés sur le registre
de présence.
•
Visioconférence et autres moyens de télécommunication
Le Conseil d’Administration a la faculté de permettre à ses membres de participer aux délibérations (débats et votes) par
visioconférence (laquelle implique une association de l’image et du son) ou par des moyens de télécommunication tels que
la téléconférence permettant leur identification par la transmission de voix de chacun des participants et garantissant leur
participation effective dans les conditions de la réglementation en vigueur.
La visioconférence et la téléconférence, ou les autres moyens de télécommunication, devront satisfaire des caractéristiques
techniques garantissant une participation effective à la réunion du Conseil d’Administration dont les délibérations sont
retransmises à savoir la transmission de la voix et de l’image, ou au moins la voix de tous les participants de façon simultanée
et continue.
Si ces conditions sont satisfaites, les administrateurs qui participent à la réunion par visioconférence ou téléconférence ou
autres moyens de télécommunication sont réputés présents pour le calcul du quorum et de la majorité.
Un administrateur participant à la réunion par visioconférence, de téléconférence ou autres moyens de télécommunication
peut représenter un autre administrateur sous réserve que le Président dispose, au jour de la réunion, d’une procuration de
l’administrateur ainsi représenté.
Le recours aux moyens de visioconférence, de téléconférence ou autres moyens de télécommunication est interdit lorsque
le Conseil d’Administration sera appelé à délibérer sur l’arrêté et le contrôle des comptes annuels et des comptes
consolidés/combinés, l’établissement du rapport de gestion et du rapport sur la gestion du groupe ainsi que sur la nomination
ou la révocation du Président du Conseil d’Administration, du Directeur Général et des Directeurs généraux délégués.
Le registre de présence aux séances du Conseil d’Administration doit mentionner, le cas échéant, la participation par
visioconférence ou par des moyens de télécommunication des administrateurs concernés.
Le procès-verbal de la séance du Conseil d’Administration doit indiquer le nom des administrateurs participant à la réunion
par visioconférence ou par des moyens de télécommunication.
Il doit également faire état de la survenance éventuelle d’un incident technique relatif à une visioconférence, téléconférence
ou par des moyens de télécommunication lorsque cet incident a perturbé le déroulement de la séance, y compris
l’interruption et le rétablissement de la participation à distance.
En cas de dysfonctionnement du système de visioconférence, téléconférence ou des moyens de télécommunication constaté
par le Président de séance, le Conseil d’Administration peut valablement délibérer et/ou se poursuivre avec les seuls
membres présents physiquement, ou pour lesquels la transmission de la voix et/ ou l’image demeure simultanée et continue,
dès lors que les conditions de quorum sont satisfaites.
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Un administrateur participant à distance au Conseil, qui ne pourrait pas être réputé présent en raison d’un
dysfonctionnement, peut alors donner, dans les conditions des articles 1316 à 1316-4 du Code civil (écrit, courriel, télécopie,
etc..), un mandat de représentation à un administrateur présent physiquement, sous réserve de porter ce mandat à la
connaissance du Président. Il peut également communiquer un mandat de représentation par anticipation stipulant qu’il ne
deviendra effectif qu’en cas de dysfonctionnement ne lui permettant plus d’être réputé présent.
•
Participation de tiers et des censeurs aux séances du Conseil d’Administration
Invitations
En fonction des questions inscrites à l’ordre du jour, le Président du Conseil d’Administration peut décider, notamment sur
proposition d’un membre du Conseil d’Administration, de convier toute personne qu’il jugerait utile, collaborateur ou non de
la Société, à présenter un dossier ou à éclairer les discussions préparatoires aux délibérations.
Commissaires aux comptes
Les Commissaires aux comptes sont convoqués à toutes les réunions du Conseil d’Administration au cours desquelles sont
examinés ou arrêtés les comptes annuels ou intermédiaires, consolidés/combinés ou non.
Les Commissaires aux comptes sont convoqués en même temps que les membres du Conseil d’Administration, mais leur
convocation leur est adressée par lettre recommandée avec demande d’avis de réception.
Censeurs
Les censeurs sont convoqués à toutes les réunions du Conseil d’Administration.
Ils prennent part aux délibérations avec voix consultative.
Ils ont notamment pour mission de veiller à la stricte application des statuts. Ils assurent notamment un rôle d’information,
de conseil et de surveillance auprès du Conseil d’Administration.
•
Obligation de confidentialité
En cas d’invitation à une séance du Conseil d’Administration ou aux travaux préparatoires d’une telle séance d’un tiers non
membre du Conseil d’Administration, le Président du Conseil d’Administration lui rappelle ses obligations de confidentialité
relatives aux informations recueillies lors de la réunion du Conseil d’Administration ou préalablement à celle-ci.
•
Règlement intérieur du Conseil d’Administration :
Le Règlement Intérieur en vigueur est le Règlement tel qu’il a été adopté par décision du Conseil d’Administration du 27 mars
2015, modifié le 14 juin 2017. La version complète du Règlement intérieur du Conseil d’Administration est consultable, sur
demande écrite préalable, au siège de la Société.
•
Présentation des principales dispositions
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Le Règlement Intérieur de la Société contient l’ensemble des dispositions liées aux modalités de répartition de la gouvernance
d’entreprise entre les différents organes de la Société. Ainsi, y sont détaillés l’ensemble des pouvoirs du Conseil
d’Administration et de l’ensemble des comités du conseil ainsi que ceux du Président du Conseil d’Administration et du
Directeur Général. Le Règlement contient également les règles relatives à la déontologie détaillant l’ensemble des principes
que se doivent de respecter les administrateurs de la Société, notamment en matière de délit d’initié ou d’opérations de
marché.
•
Evaluation du Conseil d’Administration :
A l'initiative du Président, les membres du Conseil d’Administration ont été invités, lors de la séance du 30 mars
2022, à s’exprimer sur le fonctionnement du Conseil, du comité d'audit et du comité des nominations et des rémunérations,
ainsi que sur la préparation de ses travaux pour l'exercice 2021.
Cette auto-évaluation par les membres du Conseil d’Administration de la performance du Conseil a été réalisée sur la base
des critères précis tels que les modalités de fonctionnement et la contribution effective de ses membres.
Les résultats de cette évaluation ont été discutés de manière globale et ouverte par les administrateurs, qui œuvrent de
manière constante à améliorer la communication interne.
1.1.4. Travaux du Conseil d’Administration en 2021
•
Nombre de réunions
En 2021, le fonctionnement du Conseil était régi par les dispositions des statuts. Aux réunions obligatoires du Conseil (arrêté
des comptes annuels et semestriels) s'ajoutent les séances dont la tenue est justifiée par la marche des affaires.
Au cours de l’année 2021, le Conseil d’Administration de la Société s’est réuni 7 fois :
-
-
28 janvier et 16 avril 2021 (revue stratégique)
26 mars 2021 (comptes 2020, organisation de l’assemblée générale mixte) ;
-
-
17 juin 2021 (constatation de l’acquisition de 250.000 actions gratuites et émission de 52.000 actions (exercice de
42.000 BSA 2017 et de 10.000 BSPCE 2020)
24 juin 2021 (renouvellement du mandat de Président du Conseil d’administration de Dominique Costantini,
éléments de rémunération des dirigeants, émission de 80.000 BSPCE aux adminisrtateurs, mandat des membres
des comités)) ;
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-
-
21 septembre 2021 (comptes consolidés du premier semestre 2021) ;
7 décembre 2021 (émission d’actions gratuites suite à leur attribution, attribution gratuite d’actions aux salariés
non mandataires sociaux, détermination de l’atteinte des objectifs variables 2021 de la direction et fixation des
objectifs 2022 ; changement de l’établissement secondaire parisien).
Le taux de présence moyen des membres au Conseil a été de 98,25 %.
•
Principaux sujets traités
Le Conseil a pris, au cours de l'exercice 2021 un certain nombre de décisions relatives notamment à l’examen des états
financiers, l’arrêté des comptes annuels. Il s’est prononcé sur l’émission d’instruments financiers (actions gratuites, BSA,
BSPCE) et a suivi l’avancée des projets de Recherche & Développement dans les vaccins à base de cellules T (Tedopi®,
CoVepiT), en immuno-oncologie (BI 765063 (OSE-172), plateforme BiCKI®, CLEC-1, OSE-279), et en auto-immunité (FR104,
OSE-127/S95011) et inflammation (OSE-230), en propre ou en partenariat. Il a également effectué des revues stratégiques
des actifs de la Société afin d’aligner le portefeuille de la Société avec les besoins nécessaires (en termes financiers, de
ressources humaines et organisationnelles, etc).
1.1.5. Limitations apportées aux pouvoirs du Directeur Général par le Conseil d’Administration
Ces dispositions sont prévues au Chapitre II du Règlement intérieur du Conseil d’Administration.
La fonction de Directeur Général était assumée sur l’exercice 2021 par Monsieur Alexis Peyroles qui est investi des pouvoirs
les plus étendus pour agir en toute circonstance au nom de la Société dans la limite toutefois des dispositions de l’article 10
du Règlement intérieur du Conseil d’Administration.
Ainsi, le Directeur Général ne peut adopter certaines décisions ni conclure certains actes, engagements ou contrats s’ils n’ont
pas fait l’objet d’une autorisation préalable du Conseil d’Administration.
A titre de mesure interne non opposable aux tiers, le Directeur Général ne peut en dehors des limites fixées par le budget
annuel arrêté et approuvé par le Conseil d’Administration prendre les décisions suivantes sans l’accord préalable dudit
Conseil :
-
-
Prendre les décisions relatives à l’acquisition ou cession sous toute forme, à titre onéreux comme à titre gratuit,
location, crédit-bail, d’actif immobilier ou d’actif immobilisé incorporel ;
Tout projet de création de filiales ou d’acquisition de Sociétés (ou de fonds de commerce) y compris tout projet de
prise de participation dans toute entité, tout projet de cession, liquidation ou dissolution de filiales, démarrage
d’activité nouvelles, ou prise en location-gérance de tout ou partie d’un fonds de commerce ;
-
Contracter un emprunt supérieur à un montant de 400 000 € hors budget annuel à l’exception des découverts en
banque selon l’autorisation de découvert autorisé par les banques ou des dépôts consentis par des associés ;
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-
Conclure des contrats ou des investissements relatifs à l’activité de la Société correspondant à un produit où une
charge supérieure à 400 000€ hors budget annuel par exercice ;
-
-
-
-
Constituer des sûretés, consentir des cautionnements, avals et garanties supérieurs à 500.000 € ;
Octroyer des emprunts ;
Conclure des conventions avec les actionnaires ;
Toute décision relative à l’initiation d’un contentieux, la conduite de la procédure et toute décision sur un éventuel
règlement transactionnel du litige ;
-
-
Prononcer la dissolution anticipée d’une filiale dont la Société détient la totalité ou plus de la majorité des titres de
capital et des droits de vote.
Tout projet d’octroi de licences, de cession ou d’acquisition de licences, d’un quelconque droit de propriété
intellectuel dont la Société est titulaire tels que par exemple, des brevets, du savoir-faire ou des marques non
identifiés dans le budget annuel, à l’exception de ce qui concerne le cours normal des affaires eu égard à l’activité de
la Société ;
De même, à titre de mesure interne non opposable aux tiers, le Directeur Général ne peut sans l’accord préalable de
l’Assemblée Générale Extraordinaire des actionnaires :
-
Liquider, dissoudre ou clôturer la Société, incluant toute cessation portant sur tout ou partie de l’activité de la Société
ou tout événement considérer comme une liquidation (incluant ses modalités et conditions) ;
Opérer tout changement substantiel dans la nature ou le caractère de l’activité de la Société ;
Acquérir des actions ou des actifs significatifs d’une autre société ou de toute autre entité économique ou conclure
toute transaction en dehors du champ ordinaire des affaires ;
-
-
-
-
Toute décision relative à un projet de fusion, scission ou apport concernant la Société ;
Toute décision relative à un projet d’émission de titres, d’augmentation ou de diminution de capital et toute décision
relative à un projet de réorganisation du capital (rachat d’actions, réduction du nombre d’actions…), hors le cas des
augmentations de capital résultant de l’exercice de bons de souscription d’actions ou de parts de créateur
d’entreprise ;
-
-
Toute décision relative à un projet de distribution de dividendes, d’acomptes sur dividendes ou de réserves de
quelque nature que ce soit ;
Toute décision relative à un projet d’émission ou d’attribution de tout bon de souscription de parts de créateurs
d’entreprise, bon de souscription d’actions ou tout autre titre ; fixation des modalités d’exercice ou de souscription
de ces titres.
A toutes fins utiles, il est précisé que ces limitations sont applicables à la fonction de Directeur général, sans considération
de la personne exerçant cette fonction. Elles sont donc également applicables à Dominique Costantini en tant que Directrice
générale depuis le 14 janvier 2022.
1.1.6. Cumul du contrat de travail avec le mandat social des dirigeants
Dominique Costantini, Présidente du Conseil d’Administration, bénéficie d’un contrat de travail à durée indéterminée depuis
le 1er juillet 2014 en qualité de Directrice du Développement. Sa rémunération annuelle brute est de 302.500 euros, avec une
rémunération variable jusqu’à trois mois de salaires en fonction de l’atteinte des objectifs.
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Ces activités sont ainsi sensiblement différentes de celles afférentes au mandat de Président du Conseil d’administration
(article 20 des statuts) et de Directeur général (article 25 des statuts). Elles sont surtout essentielles pour que la Société puisse
continuer de faire avancer ses programmes pré-cliniques et cliniques, chercher de nouvelles cibles d’intérêt thérapeutique
pour les patients. Elles s’inscrivent enfin dans une continuité et une stabilité dont la société a besoin dans cette période de
transition managériale, en raison de son ancienneté et des fonctions techniques distinctes que Dominique Costantini exerce
dans l’expertise du développement de médicaments. Le Conseil d’administration réuni le 14 janvier 2022 a confirmé
l’existence d’un lien hiérarchique selon l’organisation fonctionnelle en place au sein de la Société. Les caractéristiques de son
contrat de travail sont la mise en place de stratégies visant à définir et à atteindre des preuves de concept et à en explorer
les mécanismes d’action.
Madame Dominique Costantini ne perçoit aucune rémunération au titre de sa fonction de Président du Conseil
d’Administration.
Alexis Peyroles, Directeur Général a signé un contrat de travail à durée indéterminée en qualité de Directeur des Opérations,
avec une rémunération de 385.000 euros annuel bruts et une rémunération variable jusqu’à 50% de la rémunération brute
annuelle en fonction de l’atteinte des objectifs.
En 2021, la Société a maintenu ce contrat en raison de son ancienneté et des fonctions techniques distinctes qu’Alexis
Peyroles exerçait en matière de collaborations commerciales internationales et d’execution d’accords de licence. Il était sous
l’autorité du Conseil d’Administration de qui il prenait ses instructions et à qui il rendait compte. Les caractéristiques de son
contrat de travail sont liées à la direction des opérations et aux collaborations commerciales internationales.
Alexis Peyroles a démissionné de ses fonctions de Directeur des Opérations et de son mandat de Directeur Général en janvier
2022.
Maryvonne Hiance, Vice-Présidente d’OSE Immunotherapeutics, assure un rôle opérationnel de Directrice des Relations
Publiques auprès de la direction générale. La rémunération au titre de ce contrat de travail est de 120 000 euros annuelle
brute avec une rémunération variable jusqu’à 3 mois de salaires en fonction de l’atteinte des objectifs. Il a été mis fin à ce
contrat de travail avec effet au 31 décembre 2021.
1.1.7. Délégations de compétences et de pouvoirs accordées au Conseil d’Administration dans le domaine des
augmentations de capital
Voir Section 19.1.4 du Document d’Enregistrement Universel.
1.1.8. Comités du Conseil d’Administration
1.1.8.1. Comité d’audit
•
Composition :
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Le Comité d’audit est composé de Monsieur Jean Patrick Demonsang (Président du Comité) et Monsieur Didier Hoch,
renouvelés pour une durée de deux ans à l’occasion du Conseil d’Administration du 24 juin 2021.
Les membres indépendants sont Monsieur Jean Patrick Demonsang et Monsieur Didier Hoch. Monsieur Jean Patrick
Demonsang présente également des compétences particulières en matière financière, comptable ou de contrôle légal des
comptes.
•
Fonctionnement :
Missions
o
Le Comité d’audit est chargé d’assurer le suivi des questions relatives à l’élaboration et au contrôle des informations
comptables et financières. Il est chargé d’évaluer en permanence l’existence et l’efficacité des procédures de contrôle
financier et de contrôle des risques de la Société et a notamment pour missions :
Contrôle interne :
-
-
-
-
S’assurer de l’efficacité des systèmes de contrôle interne et de gestion des risques ;
Vérifier le bon fonctionnement avec le concours de la direction financière ;
Examiner le programme des travaux des audits internes et externes ;
S’assurer du contrôle légal des comptes annuels et, le cas échéant, des comptes consolidés par les commissaires
aux comptes ;
Comptes sociaux et information financière :
En ayant pris connaissance régulièrement de la situation financière, de la situation de la trésorerie et des engagements
figurant dans les comptes annuels de la Société :
-
-
Examiner les documents comptables et financiers, états financiers, annuels, semestriels ;
Assurer le suivi du processus d’arrêté des comptes sociaux et consolidés/combinés et du processus d’élaboration
de l’information financière ;
-
-
-
-
Examiner les mesures de contrôle interne ;
Examiner les risques significatifs pour la Société, et notamment les risques et engagements hors bilan ;
Valider la pertinence des choix et des méthodes comptables ;
Contrôler la pertinence des informations financières publiées par la Société.
Gestion des risques
-
-
-
-
-
Examiner tout sujet susceptible d’avoir une incidence significative, financière et comptable ;
Examiner l’état des contentieux importants ;
Examiner les risques et engagements hors bilan ;
Examiner la pertinence des procédures de suivi des risques ;
Examiner les éventuelles conventions réglementées.
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Commissaires aux comptes
-
-
-
Piloter la sélection des Commissaires aux comptes, leur rémunération et s’assurer de leur indépendance ;
Veiller à la bonne exécution de leur mission ;
Assurer le suivi du contrôle légal des comptes annuels et, le cas échéant, consolidés par les Commissaires aux
comptes ;
-
-
Fixer les règles de recours aux Commissaires aux comptes pour les travaux autres que le contrôle des comptes et
en vérifier la bonne exécution ;
Donner un avis sur les propositions de nomination et d’éventuel renouvellement des commissaires aux comptes
présentés à l’assemblée générale des actionnaires, le montant de leurs honoraires et sur toute question relative à
leur indépendance.
o
Règlement intérieur
Le fonctionnement du Comité d’audit est régi par l’article 7 du Règlement Intérieur du Conseil d’Administration. Ce Règlement
Intérieur est consultable, sur demande écrite préalable, au siège de la Société.
•
Travaux en 2021 :
Le Comité d’audit s’est réuni deux fois en 2021, à l’occasion de l’examen et arrêté des comptes sociaux et consolidés de
l’exercice 2020 (22 mars 2021) et de l’examen et arrêté des comptes consolidés du premier semestre 2021 (14 septembre
2021).
1.1.8.2. Comité des rémunérations et des nominations
•
Composition :
Le Comité des rémunérations et des nominations est composé de Monsieur Gérard Tobelem (Président du Comité) et de
Madame Maryvonne Hiance, renouvelés pour une durée de deux ans à l’occasion du Conseil d’Administration du 24 juin
2021.
Le membre indépendant est Monsieur Gérard Tobelem.
•
Fonctionnement :
Missions
o
Le Comité des rémunérations et des nominations émet toute recommandation au Conseil d’Administration dans les domaines
suivants :
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-
Conseil et assistance à propos de la rémunération, le régime de retraite et de prévoyance, les compléments de
retraite, les avantages en nature, les droits pécuniaires divers des dirigeants mandataires sociaux, les attributions
d’actions gratuites ou de performances, d’options de souscriptions ou d’achat d’actions ;
-
-
-
La définition des modalités de fixation de la part variable de la rémunération des dirigeants mandataires sociaux et
en contrôler l’application ;
La répartition des rémunérations de l’activité des administrateurs, le cas échéant, à allouer en tenant compte de leur
assiduité et des tâches accomplies au sein du Conseil d’Administration ;
Toutes rémunérations exceptionnelles des administrateurs pour des missions ou mandats spécifiques confiés par
le Conseil ;
-
-
-
Toutes modifications dans la composition du Conseil d’Administration ou de la Direction générale ;
Prévention des conflits d’intérêts au sein du Conseil d’Administration ;
Contrôle de la mise en place des structures et procédures permettant l’application des bonnes pratiques de
gouvernance au sein de la Société ;
-
-
La veille au respect de l’éthique au sein de la Société et dans les rapports de celle-ci avec les tiers ;
Débat à propos de la qualification d’Administrateur indépendant de chaque Administrateur lors de sa nomination
et chaque année avant la publication du Document d’Enregistrement Universelet présentation du compte rendu
de ses avis au Conseil d’Administration.
Par ailleurs, la Direction générale lui propose les différents projets de plans d’attribution d’options de souscription d’actions,
de bons de souscription d’actions, de bons de créateurs d’entreprises ou d’actions gratuites.
o
Règlement intérieur
Le fonctionnement du comité des nominations et des rémunérations est régi par l’article 6 du Règlement Intérieur du Conseil
d’Administration. Ce Règlement Intérieur est consultable, sur demande écrite préalable, au siège de la Société.
•
Travaux en 2021 :
Le Comité des rémunérations et des nominations s’est réuni deux fois en 2021, le 22 juin à l’occasion de la revue des
rémunérations des dirigeants et attribution d’actions gratuites aux salariés et BSPCE, et le 6 décembre à l’occasion d’attribution
d’actions gratuites et détermination des objectifs du Directeur Général et du Président du Conseil d’Administration.
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1.1.9. Déclarations concernant le Conseil d’Administration
Au cours des cinq dernières années, aucun des membres du Conseil d’Administration de la Société :
- N’a fait l’objet d’une condamnation pour fraude, d’une incrimination ou d’une sanction publique officielle prononcée
contre lui par les autorités statutaires ou réglementaires ;
- N’a été impliqué dans une faillite, mise sous séquestre ou liquidation en tant que dirigeant ou mandataire social ;
- N’a été empêché d’agir en qualité de membre d’un organe d’administration, de direction ou de surveillance ou de
participer à la gestion ou la conduite des affaires d’un émetteur ;
- N’a fait l'objet d'une incrimination et/ou sanction publique officielle prononcée par des autorités statutaires ou
réglementaires (y compris des organismes professionnels désignés).
Il n’existe pas de lien familial entre les administrateurs.
1.1.10.Conflits d’intérêts
•
Décrire les modalités de prévention et de gestion des conflits d’intérêts
Chaque administrateur s’efforce d’éviter tout conflit pouvant exister entre ses intérêts moraux et matériels et ceux de la
Société. Il informe complètement et préalablement le Conseil d’Administration de tout conflit d’intérêts réel ou potentiel
entre lui (ou toute personne physique ou morale avec laquelle il est en relation d’affaires) et la Société ou l’une des sociétés
dans lesquelles la Société détient une participation ou l’une des sociétés avec lesquelles la Société envisage de conclure un
accord de quelque nature que ce soit dans lequel il pourrait être impliqué directement ou indirectement.
Dans le cas d’un conflit d’intérêts survenant après le début de son mandat, l’administrateur concerné doit en informer dès
qu’il en a connaissance le Conseil d’Administration. Il devra s’abstenir de participer aux débats et à la prise de décision sur les
questions concernées et, le cas échéant, démissionner.
Dans l’hypothèse où un membre du Conseil d’Administration aurait un doute quant à l’existence d’un conflit d’intérêts, même
potentiel, il devra en informer immédiatement le Président du Conseil d’Administration qui devra décider, sous sa
responsabilité, s’il y a lieu ou non d’en informer le Conseil d’Administration.
Dans l’hypothèse où le membre du Conseil d’Administration visé dans l’alinéa précédent serait le Président du Conseil
d’Administration lui-même, celui-ci devrait en informer le Conseil d’Administration.
Une absence d’information équivaut à la reconnaissance qu’aucun conflit d’intérêts n’existe.
Le membre concerné du Conseil d’Administration doit, lorsqu’il ne s’agit pas d’une convention courante conclue à des
conditions normales, s’abstenir de participer au vote des délibérations du Conseil d’Administration relatives à la conclusion
de l’accord en question ainsi qu’à la discussion précédant ce vote.
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En outre, le Président du Conseil d’Administration, les membres du Conseil d’Administration, le Directeur Général et, le cas
échéant, le(s) directeur(s) général(aux) délégué(s) ne seront pas tenus de transmettre au(x) membre(s) du Conseil
d’Administration dont ils ont des motifs sérieux de penser qu’il(s) est(sont) en situation de conflit d’intérêts au sens du
présent article, des informations ou documents afférents à l’accord ou à l’opération à l’origine du conflit d’intérêts, et
informeront le Conseil d’Administration de cette absence de transmission.
•
Lister les conflits d’intérêts potentiels et indiquer l’avis du Conseil d’Administration
A la connaissance de la Société, il n’existe, à la date du présent Document d’Enregistrement Universel, aucun conflit d’intérêts
actuel ou potentiel entre les devoirs, à l’égard de la Société, et les intérêts privés et/ou devoirs des personnes composant les
organes d’administration, de direction, et de la direction générale.
•
Conventions entre les membres du Conseil d’Administration et les sociétés du groupe OSE Immunotherapeutics
Comme indiqué dans le paragraphe 1.1.5, Madame Costantini bénéficie d’un contrat de travail à durée indéterminée depuis
le 1er juillet 2014 en qualité de directrice du développement, de 302.500 euros annuel brut hors rémunération variable au
1er juillet 2020.
Comme indiqué dans le paragraphe 1.1.5, Alexis Peyroles, Directeur Général, a signé un contrat de travail à durée
indéterminée en qualité de Directeur des Opérations de 385.000 euros annuel brut et une rémunération variable jusqu’à 50%
de la rémunération brute annuelle en fonction de l’atteinte des objectifs.
Maryvonne Hiance, Vice-Présidente d’OSE Immunotherapeutics, assure un rôle opérationnel de Directrice des Relations
Publiques auprès de la direction générale. La rémunération au titre de ce contrat de travail est de 120 000 euros annuelle
brute avec une rémunération variable jusqu’à 3 mois de salaires en fonction de l’atteinte des objectifs. Il a été mis fin à ce
contrat de travail le 31 décembre 2021.
Monsieur Nicolas Poirier, élu administrateur représentant les salariés actionnaires le 26 juin 2019, est employé en tant que
Directeur scientifique en vertu d’un contrat de travail en date du 31 mai 2016. La rémunération au titre de ce contrat de
travail est de 250.000 euros annuel brut depuis le 1er juillet 2021. Il est par ailleurs prévu une rémunération variable de trois
mois de salaires en fonction des objectifs.
1.2. Application du Code de gouvernement d’entreprise des Sociétés cotées Middlenext
Le Conseil d’Administration, par une délibération en date du 27 mars 2015, a souhaité se doter d’un règlement intérieur afin
de préciser, compléter et mettre en œuvre les règles d’organisation et de fonctionnement qui lui sont applicables de par la
loi (ainsi qu’à ses comités), les règlements et les statuts de la Société, et les règles déontologiques applicables à l’ensemble
des administrateurs et les principes de gouvernement d’entreprise auxquels il adhère (Code de gouvernance MiddleNext
révisé en septembre 2021).
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Conformément à la loi du 3 juillet 2008, l’information est établie en se référant au code de gouvernement d’entreprise et aux
recommandations complémentaires en matière de communication sur la rémunération des dirigeants mandataires sociaux
de Sociétés cotées formulées par Middlenext. Le Code Middlenext auquel la Société se réfère peut être consulté sur l’adresse
http://www.middlenext.com/IMG/pdf/c17_-_cahier_14_middlenext_code_de_gouvernance_2021-2.pdf
Le Code de référence contient des points de vigilance issus du référentiel pour une gouvernance raisonnable des entreprises
françaises, qui rappellent les questions que le Conseil d’Administration doit se poser pour favoriser le bon fonctionnement
de la gouvernance. Le Conseil d’Administration de la Société a pris connaissance de ces points de vigilance lors de sa séance
du 30 mars 2022.
Le Code de référence contient des recommandations qui concernent plus particulièrement les mandataires dirigeants et le
Conseil d’Administration. La Société est en conformité avec l’ensemble des recommandations du Code de référence.
1.3. Rémunération et avantages de toute nature versés ou attribués pour le dernier exercice clos aux dirigeants
Conformément à l’article L. 22-10-34 I et II du Code de commerce, l’Assemblée Générale ordinaire annuelle statuant sur les
comptes clos au 31 décembre 2021 statuera sur :
(a)
(b)
les informations relatives aux rémunérations des mandataires sociaux mentionnées au I de l'article L. 22-10-9
du Code de commerce (vote ex post général) ; et sur
les éléments fixes, variables et exceptionnels composant la rémunération totale et les avantages de toute
nature versés ou attribués au titre de l’exercice antérieur par des résolutions distinctes pour les dirigeants
mandataires sociaux.
L’Assemblée Générale doit approuver explicitement le versement des éléments de rémunération variables ou exceptionnels
(vote ex post spécifique). Il est précisé, concernant les dirigeants mandataires dirigeants (à savoir le Président du Conseil
d’administration et le Directeur Général), que le versement des éléments de rémunération variables et exceptionnels est
conditionné à l’approbation par l’Assemblée Générale des éléments de rémunération du dirigeant concerné. Seules les
résolutions relatives aux rémunérations de Dominique Costantini et Alexis Peyroles au titre de l’exercice clos le 31 décembre
2021 seront soumises au vote ex post spécifique à la prochaine Assemblée Générale, Maryvonne Hiance et Nicolas Poirier
n’étant pas rémunérés au titre de leur mandat social mais au titre de leur contrat de travail (respectivement en leur qualité
de Directrice des Relations Publiques et Directeur Scientifique).
Lle versement de la rémunération allouée aux administrateurs sera suspendu en cas de non-approbation par l’Assemblée
Générale des informations relatives aux rémunérations des mandataires sociaux mentionnées au I de l'article L. 22-10-9 du
Code de commerce jusqu’à l’approbation à une prochaine Assemblée Générale d’une politique de rémunération révisée
soumise par le Conseil d’administration.
1.3.1. Rémunération des dirigeants mandataires sociaux
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Les travaux du Comité des nominations et des rémunérations sont structurés autour de séances de réflexion réparties dans
l’année, et de travaux préparatoires intermédiaires menés par le Président du Comité. Les principes et les critères de
détermination, de répartition et d’attribution des éléments composant la rémunération totale et les avantages de toute
nature des dirigeants mandataires sociaux d’OSE Immunotherapeutics pour l’exercice 2021 ont ainsi été examinés par le
Comité des nominations et des rémunérations avant d’être proposés au Conseil d’Administration et arrêtés par lui.
Le Conseil présentera à l’assemblée générale ordinaire annuelle, pour approbation, les éléments composant la rémunération
due ou attribuée au titre de l’exercice clos à chacun des dirigeants mandataires sociaux. Cette présentation est suivie d’un
vote impératif des actionnaires. Lorsque l’assemblée générale ordinaire émet un avis négatif, le Conseil, sur avis du Comité
des nominations et des rémunérations, statue sur les modifications à apporter à la rémunération due ou attribuée au titre
de l’exercice clos ou à la politique de rémunération future. Il publie immédiatement sur le site internet de la Société un
communiqué mentionnant les suites qu’il entend donner au vote de l’assemblée générale ordinaire et en fait rapport lors de
l’assemblée suivante.
Le Comité des nominations et des rémunérations propose au Conseil d’Administration les rémunérations des dirigeants
mandataires sociaux exécutifs en veillant à la cohérence des règles de détermination de ces rémunérations avec les
perspectives à moyen terme et les résultats de la Société.
Le Comité s’appuie notamment, pour établir la structure de cette rémunération, sur les pratiques du marché pour des
Sociétés comparables. Ces études sont réalisées à partir d’un panel d’entreprises françaises présentant des caractéristiques
communes, sélectionnées selon les critères suivants : capitalisation boursière, activité industrielle, chiffre d’affaires, effectif
total.
Il veille à ce qu’aucun des éléments composant la rémunération ne soit disproportionné et analyse la rémunération dans sa
globalité en prenant en compte l’ensemble de ses composants.
Au cours de l’exercice 2021, les seuls mandataires sociaux dirigeants étaient Dominique Costantini, Maryvonne Hiance et
Alexis Peyroles. Aucune rémunération n’a été versée aux mandataires sociaux dirigeants au cours de l’année 2021 au titre de
leurs mandats sociaux (autre que la rémunération d’activité des administrateurs versée à tous les administrateurs présents).
•
Eléments de la rémunération versée en 2021 ou attribuée au titre de ce même exercice au Président du Conseil
d’Administration soumis à l’approbation de la prochaine assemblée générale des actionnaires (vote « ex post »
spécifique)
Conformément aux dispositions de l’article L. 22-10-34 II du Code de commerce, la prochaine Assemblée Générale ordinaire
sera appelée à voter sur un projet de résolution relatif aux éléments de rémunération attribués en 2021 au Président du
Conseil d’administration, Madame Dominique Costantini :
Madame Costantini bénéficie d’un contrat de travail à durée indéterminée depuis le 1er juillet 2014 en qualité de Directrice
du Développement. La rémunération au titre de ce contrat de travail est calculée sur une base de 302.500 euros annuelle
brute . Cette rémunération a été validée par le Conseil d’Administrationdu 24 juin 2021, par application des critères de
rémunération posés par l’article 2 du Règlement intérieur du Conseil d’administration (exhaustivité, équilibre entre les
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éléments de la rémunération, cohérence, lisibilité des règles, mesure, transparence), et sur la base du Benchmark des
rémunérations des dirigeants de biotech équivalentes.
Il est par ailleurs prévu une rémunération variable jusqu’à 3 mois de salaires en fonction de l’atteinte des objectifs.
Le Conseil d’Administration réuni le 8 décembre 2020 avait fixé les objectifs suivants au titre de l’exercice 2021 à Dominique
Costantini au titre de son contrat de Directrice du développement précoce : continuer à développer le portefeuille Clinique ;
anticiper l’avenir avec de nouveaux projets de Recherche à amener vers la Clinique. Ces objectifs ont été atteints sur l’exercice
2021. La rémunération variable de trois mois de salaires a été payée en numéraire.
Le Conseil d’Administration du 24 juin 2021 a accordé 10.000 BSPCE à chaque administrateur, y compris à Dominique
Costantini.
•
Eléments de la rémunération versée en 2021 ou attribuée au titre de ce même exercice au Directeur Général
soumis à l’approbation de la prochaine assemblée générale des actionnaires (vote « ex post » spécifique)
Conformément aux dispositions de l’article L. 22-10-34 II du Code de commerce, la prochaine Assemblée Générale ordinaire sera
appelée à voter sur un projet de résolution relatif aux éléments de rémunération attribués en 2021 au Directeur Général,
Monsieur Alexis Peyroles :
Alexis Peyroles, Directeur Général, a signé un contrat de travail à durée indéterminée le 1er juillet 2014 en qualité de Directeur
des Opérations avec une rémunération de 385.000 euros annuel brut et une rémunération variable jusqu’à 50% de la
rémunération brute annuelle en fonction de l’atteinte des objectifs. Cette rémunération a été validée par le Conseil
d’Administration du 24 juin 2021, par application des critères de rémunération posés par l’article 2 du Règlement intérieur
du Conseil d’administration (exhaustivité, équilibre entre les éléments de la rémunération, cohérence, lisibilité des règles,
mesure, transparence), et sur la base du Benchmark des rémunérations des dirigeants de biotech équivalentes.
Le Conseil d’Administration réuni le 8 décembre 2020, suivant la recommandation du Comité des nominations et
rémunérations, a fixé les objectifs du Directeur général au titre de l’exercice 2021 comme suit : réussir la poursuite du
développement clinique du portefeuille ; moteur R&D et reconnaissance scientifique ; et mise en place de la stratégie de
croissance. Ces objectifs ont été atteints en global à hauteur de 97,5% sur l’exercice 2021. Ils ont donné lieu à paiement d’une
rémunération variable de 187.687,50 euros, payée en totalité en numéraire (suite au changement de modalité de versement).
•
Eléments de la rémunération versée en 2021 ou attribuée au titre de ce même exercice aux autres mandataires
sociaux (à titre indicatif)
Maryvonne Hiance et Nicolas Poirier n’étant rémunérés qu’au titre de leur contrat de travail respectif, les éléments
composant leur rémunération ainsi que les avantages en natures leur étant attribués sont présentés ici à titre purement
indicatifs :
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Maryvonne Hiance, Vice-Présidente d’OSE Immunotherapeutics, assure un rôle opérationnel de Directrice des Relations
Publiques auprès de la Direction générale en vertu d’un contrat en date du 31 mai 2016. La rémunération au titre de ce
contrat de travail est calculée sur une base de 120 000 euros annuelle brute. Il est par ailleurs prévu une rémunération
variable jusqu’à 3 mois de salaires en fonction de l’atteinte des objectifs.
Cette rémunération a été confirmée lors du Conseil d’Administration du 26 juin 2019, par application des critères de
rémunération posés par l’article 2 du Règlement intérieur du Conseil d’administration (exhaustivité, équilibre entre les
éléments de la rémunération, cohérence, lisibilité des règles, mesure, transparence), et sur la base du Benchmark des
rémunérations des dirigeants de biotech équivalentes.
Le Conseil d’Administration du 24 juin 2021 a accordé 10.000 BSPCE à chaque administrateur, y compris à Maryvonne Hiance.
Nicolas Poirier, élu administrateur représentant les salariés actionnaires le 26 juin 2019, est employé en tant que Directeur
scientifique en vertu d’un contrat de travail en date du 31 mai 2016. La rémunération au titre de ce contrat de travail est de
250.000 euros annuel brut depuis le 1er juillet 2021, avec une rémunération variable de trois mois de salaires sur objectifs.
Son mandat de salarié préexistant et étant justement le fondement de sa nomination en qualité d’administrateur
représentant les salariés actionnaires, il a été considéré que le contrat de travail de Nicolas Poirier constituait une convention
courante conclue à des conditions normales.
1.3.2. Informations sur les rémunérations octroyées au cours de l’exercice clos au 31 decembre 2021 aux
mandataires sociaux et soumises à l’approbation de l’assemblée générale en application de l’article l. 22-10-
34 i du code de commerce (vote « ex post » general)
La présente section présente, pour chaque mandataire social de la Société, l'ensemble des informations mentionnées à
l'article L. 22-10-9 I du Code de commerce relatives à leur rémunération au titre de l'exercice 2021.
Conformément aux dispositions de l'article L. 22-10-34 I du Code de commerce, les actionnaires de la Société seront invités
à statuer sur ces informations dans le cadre d'une résolution soumise à la prochaine Assemblée Générale.
•
Informations sur les rémunérations octroyées aux dirigeants mandataires sociaux au titre de l’exercice clos le 31
décembre 2021
La rémunération totale et les avantages de toute nature dus au Président du Conseil d’administration et au
Directeur Général au cours de l'exercice écoulé sont présentés dans les tableaux n°1 et n°2 de la nomenclature AMF
figurant en section 13.1 du Document d’Enregistrement Universel 2021 qui distinguent les éléments fixes, variables
et exceptionnels de ces rémunérations.
La proportion relative de la rémunération fixe et variable dans la rémunération totale due aux dirigeants
mandataires sociaux au cours de l'exercice 2021 est approximativement la suivante :
(a)
Pour M. Alexis Peyroles, Directeur Général, la rémunération fixe représente 65,6 % et la rémunération
variable et 32 % de la rémunération totale,
(b)
Pour Mme Dominique Costantini, Président du Conseil d’administration, la rémunération fixe représente
76,7 % et la rémunération variable et 18,7 % de la rémunération totale,
Page 354 / 370
Le versement des éléments de rémunération variables et exceptionnels sera conditionné et suspendu jusqu’à
l’approbation par l’Assemblée Générale des éléments de rémunération du dirigeant concerné. Dès lors, la Société
ne prévoit pas de possibilité de demander la restitution d’une rémunération variable.
La dernière Assemblée Générale en date du 24 juin 2021 dans ses 6e et 7e résolutions a, conformément à la loi alors
en vigueur, approuvé les principes et critères de détermination, de répartition et d’attribution des éléments fixes,
variables et exceptionnels composant la rémunération totale et les avantages de toute nature attribuables aux
dirigeants mandataires sociaux au titre de l’exercice clos le 31 décembre 2020.
La Société n’a pas fait d’écart par rapport à la procédure de mise en œuvre de la politique de rémunération ni
pratiqué de dérogation à cette politique.
•
Néant
•
Détail des rémunérations et avantages en nature de chaque dirigeant mandataire social
Tableau de synthèse des rémunérations et avantages en nature des dirigeants mandataires sociaux
Néant
•
Tableau de synthèse relatif aux contrats de travail, retraites spécifiques, indemnités de départ et clause de non-
concurrence des dirigeants mandataires sociaux
La Société n'a pas provisionné de somme aux fins de versement de pensions, retraites et autres avantages au profit des
mandataires sociaux et/ou dirigeants mandataires sociaux qui ne bénéficient pas ailleurs (ou n'ont pas bénéficié) de prime
de départ ou d'arrivée au sein de la Société.
•
Informations sur les rémunérations octroyées aux administrateurs au titre de l’exercice clos le 31 décembre 2021
L'ensemble des rémunérations perçues par les administrateurs à raison de leur mandat au cours de l'exercice écoulé
sont présentées dans le tableau n°3 figurant en section 13.1 du Document d’Enregistrement Universel 2021.
Si le Conseil d'administration devait, à la suite d'une modification de sa composition actuelle, ne plus être composé
conformément au premier alinéa de l'article L. 225-18-1 du Code de commerce, le versement de la rémunération
des administrateurs au titre de leur participation aux travaux du Conseil serait suspendu. Le versement serait rétabli
lorsque la composition du Conseil d'administration redeviendrait régulière, incluant l'arriéré depuis la suspension.
•
Ratios d’équité entre le niveau de la rémunération des dirigeants et la rémunération moyenne et médiane des
salariés de la société et évolution annuelle de la rémunération, de la performance de la société et des ratios d’équité
Cette présentation a été réalisée conformément aux termes de l’article L.22-10-9 du Code de commerce.
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Elle mentionne le niveau de rémunération du Président du Conseil d’administration et du Directeur Général mis au regard,
d’une part, de la rémunération moyenne des salariés (hors mandataires sociaux) et, d’autre part, de la médiane de la
rémunération des salariés (hors mandataires sociaux) de la Société, ainsi que l’évolution de ces deux ratios au cours des
exercices précédents.
Les ratios ci-dessous ont été calculés sur la base des rémunérations annualisées fixes et variables versées au cours des
exercices mentionnés ainsi que les actions gratuites et BSPCE attribués au cours des mêmes périodes et valorisés à leur juste
valeur. Le périmètre de cette information repose sur les effectifs de la société OSE Immunotherapeutics.
Exercice 2017 Exercice 2018 Exercice 2019 Exercice 2020 Exercice 2021
Président du conseil d'administration*
ratio avec rémunération
485%
644%
597%
799%
470%
622%
596%
861%
655%
866%
moyenne des salariés
ratio avec rémunération
médiane des salariés
Directeur général**
ratio avec rémunération
moyenne des salariés
ratio avec rémunération
médiane des salariés
1657%
2199%
1351%
1809%
1514%
2004%
2441%
3525%
799%
1057%
* Madame Dominique Costantini était Directeur Général entre 2014 et mars 2018, puis Président du Conseil d’administration
depuis cette date. Les ratios ont été calculés sur la base des rémunérations cumulées versées à Madame Costantini au titre
de son mandat et au titre de son contrat de travail. Les attributions d’actions gratuites ont également été prises en compte
dans le calcul de ces ratios.
** Monsieur Alexis Peyroles était Directeur Général Délégué entre mai 2016 et mars 2018, puis Directeur général depuis
cette date jusqu’au 14 janvier 2022. Les ratios ont été calculés sur la base des rémunérations cumulées versées à M. Peyroles
au titre de son mandat et au titre de son contrat de travail. Les attributions d’actions gratuites ont également été prises en
compte dans le calcul de ces ratios.
Compte tenu de son activité, la Société estime qu’aucun élément financier n’est pertinent pour qualifier sa performance sur
les cinq dernières années.
1.4. Politique de rémunération des mandataires sociaux pour l’exercice 2022 (principes et critères de détermination,
répartition et d’attribution des éléments de rémunération des dirigeants mandataires sociaux pour les besoins du
vote ex ante)
Conformément à l’article L. 22-10-8 du Code de commerce, ce rapport expose la politique de rémunération des
mandataires sociaux qui fait l’objet d’un projet de résolution soumis à l’approbation de l’Assemblée Générale
devant statuer sur les comptes pour l'exercice 2021.
Si l’Assemblée Générale n’approuve pas la ou les résolutions ayant cet objet, la rémunération sera déterminée
conformément à la rémunération attribuée au titre de l’exercice précédent.
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À la date du présent rapport, OSE Immunotherapeutics compte un dirigeant mandataire social : Dominique
Costantini, Président du Conseil d’administration et Directrice Générale depuis le 14 janvier 2022, et 10
administrateurs parmi lesquels Dominique Costantini.
Dominique Costantini est rémunérée par la Société au titre de son contrat de travail. Maryvonne Hiance et Nicolas
Poirier, administrateurs, sont rémunérés au titre de leur contrat de travail et non de leur mandat social. Les
administrateurs de la Société sont rémunérés au titre d’une rémunération d’activité correspondent à un montant
fixe par participation au Conseil d’administration attribuée par le Conseil d’administration.
1.4.1. Politique de rémunération relative à l’ensemble des mandataires sociaux
Principes généraux
•
En application des dispositions de l’article L.22-10-8 du Code de commerce, la présente section expose les principes et les
critères de détermination, de répartition et d’attribution des éléments fixes, variables et exceptionnels composant la
rémunération totale et les avantages de toute nature des dirigeants mandataires sociaux : du Président du Conseil
d’Administration et du Directeur Général d’OSE Immunotherapeutics pour l’exercice 2022.
Sur la base d’un rapport émis par le Conseil d’Administration, il sera proposé à l’Assemblée Générale Mixte du 23 juin 2022
de voter la politique de rémunération des dirigeants mandataires sociaux au titre de l’exercice suivant.
Si l’Assemblée Générale Mixte du 23 juin 2022 n’approuve pas la résolution adoptant la politique de rémunération des
dirigeants mandataires sociaux, la rémunération sera déterminée conformément à la rémunération attribuée au titre de
l’exercice précédent ou en l’absence de rémunération attribuée au titre de l’exercice précédent, conformément aux pratiques
existantes au sein de la Société.
Conformément à l’article L. 22-10-8 du Code de commerce, le versement des éléments de rémunération variables et
exceptionnels sera conditionné à l’approbation de l’Assemblée des éléments de rémunération des personnes concernées
dans les conditions prévues à l’article L. 225-100 du Code de commerce.
Conformément à la loi du 3 juillet 2008, l’information est établie en se référant au code de gouvernement d’entreprise et aux
recommandations complémentaires en matière de communication sur la rémunération des dirigeants mandataires sociaux de
sociétés cotées formulées par le code Middlenext.
Conformément à l’article 2 du Règlement intérieur du Conseil d’Administration, afin de déterminer le niveau de rémunération
de ses dirigeants ainsi que l’information communiquée à ce propos, le Conseil d’Administration se fondera sur les sept
principes suivants :
•
•
Exhaustivité : la détermination des rémunérations des mandataires dirigeants doit être exhaustive : partie fixe,
partie variable (bonus), stock-options, actions gratuites, rémunérations de l’activité des administrateurs, conditions
de retraite et avantages particuliers doivent être retenus dans l’appréciation globale de la rémunération.
Équilibre entre les éléments de la rémunération : chaque élément de la rémunération doit être motivé et
correspondre à l’intérêt général de l’entreprise.
Page 357 / 370
•
Benchmark : cette rémunération doit être appréciée, dans la mesure du possible, dans le contexte d’un métier et
du marché de référence et proportionnée à la situation de la Société, tout en prêtant attention à son effet
inflationniste.
•
•
Cohérence : la rémunération du dirigeant mandataire social doit être déterminée en cohérence avec celle des
autres dirigeants et des salariés de l’entreprise.
Lisibilité des règles : les règles doivent être simples et transparentes ; les critères de performance utilisés pour
établir la partie variable de la rémunération ou, le cas échéant, pour l’attribution d’options ou d’actions gratuites,
doivent correspondre aux objectifs de l’entreprise, être exigeants, explicables et, autant que possible, pérennes.
Mesure : la détermination de la rémunération et des attributions d’options ou d’actions gratuites doit réaliser un
juste équilibre et tenir compte à la fois de l’intérêt général de l’entreprise, des pratiques du marché et des
performances des dirigeants.
•
•
Transparence : l’information annuelle des actionnaires sur les rémunérations perçues par les dirigeants est
effectuée conformément à la réglementation applicable.
•
Politique de répartition des rémunérations de l’activité des administrateurs
L'ensemble des rémunérations perçues par les administrateurs à raison de leur mandat au cours de l'exercice écoulé sont
présentées dans le Tableau n°3 figurant en section 13.1 du Document d’Enregistrement Universel 2021.
Si le Conseil d'administration devait, à la suite d'une modification de sa composition actuelle, ne plus être composé
conformément au premier alinéa de l'article L. 225-18-1 du Code de commerce, le versement de la rémunération des
administrateurs au titre de leur participation aux travaux du Conseil serait suspendu. Le versement serait rétabli lorsque la
composition du Conseil d'administration redeviendrait régulière, incluant l'arriéré depuis la suspension.
Le Conseil d’Administration peut recevoir, à titre de rémunération, une somme fixe annuelle déterminée par l’assemblée
générale, dont le montant est porté aux charges d’exploitation.
La répartition des rémunérations de l’activité entre les administrateurs est décidée par le Conseil d’Administration, sur
proposition du Comité des rémunérations et des nominations. Cette répartition peut tenir compte notamment de
l’expérience spécifique d’un administrateur, de sa participation effective aux réunions du Conseil d’Administration ou de sa
participation effective dans un Comité.
Les administrateurs peuvent en outre recevoir, en application de l’article L. 225-46 du Code de commerce, une rémunération
exceptionnelle pour des missions ou mandats spécifiques confiés par le Conseil.
La rémunération de l’activité des administrateurs reste fixée à une enveloppe de 300.000 euros par an.
1.4.2. Politique de rémunération des dirigeants mandataires sociaux
La rémunération globale des dirigeants mandataires sociaux se compose de ce qui suit :
• une part de rémunération fixe au titre de leur contrat de travail ;
• des éléments de rémunération variable, au titre de leur contrat de travail.
Page 358 / 370
Ces composantes sont définies de manière précise par le Conseil d’administration mais ne sont pas intégralement rendues
publiques pour des raisons de confidentialité.
1.4.2.1 Description des principes et critères de rémunération du Président du Conseil
d’Administration
a) Absence de rémunération fixe et variable
Selon les statuts de la Société, la rémunération du Président du Conseil d’Administration d’OSE Immunotherapeutics est fixée
par le Conseil pour la durée de son mandat de 3 ans. Toutefois, le Président du Conseil d’Administration ne dispose d’aucune
rémunération fixe au titre de son mandat social, ni d’une rémunération variable.
Au titre de l’exercice 2022, Madame Costantini percevra son salaire de Directrice du Développement sur la base d’une
rémunération de 302.500 euros annuelle brute.
Au titre de l’exercice 2022, ses objectifs ont été fixés comme suit : réussir la poursuite du développement clinique du
portefeuille de la Société, moteur R&D et reconnaissance scientifique, mise en place de la stratégie vers les US , obtenir un
financement supplémentaire, intégration de nouveaux membres US/EU au sein du Conseil / faire évoluer la gouvernance. La
rémunération variable, de trois mois de salaires maximum, serait versée en numéraire.
b) Absence de rémunération exceptionnelle
Outre sa rémunération au titre de son contrat de travail (cf a) ci-dessus), le Président du Conseil d’Administration ne dispose
pas d’indemnité de départ ou de non-concurrence.
c) Attribution d’une rémunération de l’activité en tant qu’administrateur
Le Président du Conseil d’administation perçoit, comme les autres administrateurs, une rémunération de son activité comme
tout autre administrateur.
Il est rappelé qu’au titre de son mandat d’administrateur, Dominique Costantini a perçu 15.000 euros nets au titre des
rémunérations de l’activité des administrateurs pour l’année 2021.
d) Absence d’autres avantages
Dominique Costantini ne bénéficie d’aucun autre avantage.
1.4.2.2 Description des principes et critères de rémunération du Directeur Général
Selon les statuts de la Société, la rémunération du Directeur Général d’OSE Immunotherapeutics est fixée par le Conseil.
a) Absence de rémunération fixe et variable
Le Directeur Général ne dispose d’aucune rémunération au titre de son mandat social.
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Dominique Costantini cumulant les fonctions de Président du Conseil d’administration et de Directrice générale par interim,
la rémunération et les objectifs sont identiques. Des conditions différentes pourront être fixées en 2022 avec l’arrivée d’un
nouveau Directeur général.
b) Absence de rémunération exceptionnelle
Outre sa rémunération au titre de son contrat de travail (cf a) ci-dessus), le Directeur Général ne dispose pas d’indemnité de
départ ni d’indemnité de non-concurrence.
c) Attribution de titres donnant accès au capital
En 2021, Alexis Peyroles s’est vu définitivement attribué 150.000 actions gratuites à l’issue de la période d’acquisition (le 17
juin 2021) et 11.363 actions gratuites à l’issue de la période d’acquisition (le 18 décembre 2021). Au titre des années
antérieures, il a bénéficié d’autres attributions telles que décrites dans le rapport financier annuel inclus au Document
d’Enregistrement Universel.
En application de l’article L.225-197-1 II du Code de commerce, conformément aux usages de la Société en matière
d’attribution d’actions gratuites aux dirigeants, Alexis Peyroles s’est engagé à conserver au nominatif 5 % des actions gratuites
attribuées jusqu’à la cessation de son mandat social au sein de la Société.
d) Attribution d’une rémunération de l’activité en tant qu’administrateur
Le Directeur général perçoit, comme les autres administrateurs, une rémunération de son activité comme tout autre
administrateur.
Il est rappelé qu’au titre de son mandat d’administrateur, Alexis Peyroles a perçu 12.500 euros nets au titre des rémunérations
de l’activité des administrateurs pour l’année 2021.
e) Absence d’autres avantages
Alexis Peyroles ne bénéficie d’aucun autre avantage. Alexis Peyroles a quitté la société en janvier 2022. Il a à cette occasion
été mis fin à ses fonctions salariées au sein de la Société.
1.4.2.3 Description des principes et critères de rémunération de la Vice-Présidente et administrateur
Selon les statuts de la Société, la rémunération des administrateurs est décidée par le Conseil d’administration, dans
l’enveloppe de rémunérations de l’activité des administrateurs.
a)
Absence de rémunération fixe et variable
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La fonction de Vice-Président du Conseil d’Administration, exercée par Maryvonne Hiance, ne donne pas droit à une
rémunération spécifique.
Maryvonne Hiance a assuré un rôle opérationnel de Directrice des Relations Publiques avec une rémunération de 120 000
euros annuelle brute, et une rémunération variable jusqu’à 3 mois de salaire en fonction de l’atteinte des objectifs. Il a été
mis fin à ce contrat de travail avec effet au 31 décembre 2021.
b)
Absence de rémunération exceptionnelle
Outre sa rémunération au titre de son contrat de travail (cf a) ci-dessus), le Vice-Président du Conseil d’Administration ne
dispose pas d’indemnité de départ ni d’indemnité de non-concurrence.
c)
Attribution de titres donnant accès au capital
En 2021, Maryvonne Hiance s’est vue attribuée 10.000 BSPCE le 24 juin 2021.
En application de l’article L.225-197-1 II du Code de commerce, conformément aux usages de la Société en matière
d’attribution d’actions gratuites aux dirigeants, Maryvonne Hiance s’est engagée à conserver au nominatif 5 % des actions
gratuites attribuées jusqu’à la cessation de son mandat social au sein de la Société.
d)
Attribution d’une rémunération de l’activité en tant qu’administrateur
La Vice-Présidente du Conseil d’administation perçoit, comme les autres administrateurs, une rémunération de son activité
comme tout autre administrateur.
Il est rappelé qu’au titre de son mandat d’administrateur, Maryvonne Hiance a perçu 18.000 euros nets au titre des
rémunérations de l’activité des administrateurs pour l’année 2021.
e)
Absence d’autres avantages
Maryvonne Hiance ne bénéficie d’aucun autre avantage.
1.4.2.4 Description des principes et critères de rémunération du Directeur scientifique, par ailleurs
administrateur représentant les salariés actionnaires
La rémunération de l’administrateur représentant les salariés actionnaires est la même que celle allouée aux administrateurs.
f) Absence de rémunération fixe et variable
L’administrateur représentant les salariés actionnaires ne dispose d’aucune rémunération au titre de son mandat social.
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Nicolas Poirier a signé un contrat de travail à durée indéterminée en tant que Directeur scientifique avec une rémunération
de 250.000 euros annuelle brute, avec une rémunération variable de 3 mois sur objectifs.
g) Absence de rémunération exceptionnelle
Outre sa rémunération au titre de son contrat de travail (cf a) ci-dessus), Nicolas Poirier ne dispose pas d’indemnité de départ
ni d’indemnité de non-concurrence.
h) Attribution de titres donnant accès au capital
En 2021, Nicolas Poirier s’est vu définitivement attribué 100.000 actions gratuites à l’issue de la période d’acquisition (le 17
juin 2021).
En application de l’article L.225-197-1 II du Code de commerce, conformément aux usages de la Société en matière
d’attribution d’actions gratuites aux dirigeants, Nicolas Poirier s’est engagé à conserver au nominatif 5 % des actions gratuites
attribuées jusqu’à la cessation de son mandat social au sein de la Société.
i) Attribution d’une rémunération de l’activité en tant qu’administrateur
L’administrateur représentant les salariés actionnaires perçoit, comme les autres administrateurs, une rémunération de son
activité comme tout autre administrateur.
Il est rappelé qu’au titre de son mandat d’administrateur, Nicolas Poirier a perçu 15 000 euros nets au titre des rémunérations
de l’activité des administrateurs pour l’année 2021.
j) Absence d’autres avantages
Nicolas Poirier ne bénéficie d’aucun autre avantage.
1.4.3. Politique de rémunération des administrateurs
L’Assemblée générale du 24 juin 2021 a fixé le montant global de la rémunération d’activité des administrateurs à la somme
de trois cent mille euros (300.000 €) net pour l’exercice 2021 et pour les exercices ultérieurs, et ce jusqu’à nouvelle décision
de l’assemblée générale ordinaire des actionnaires.
Cette rémunération est accordée à tous les administrateurs (en ce compris le Président du Conseil d’Administration et le
Directeur Général) comme suit :
-
-
2.500 € par réunion pour la participation physique (il est prévu une réunion par trimestre) ;
1.500 € par réunion pour la participation par visioconférence ou autres moyens de télécommunication selon les
règles fixées dans le règlement intérieur ;
-
Les frais d’hôtel et de transport engagés par chaque participant au Conseil d’Administration pour les réunions
ayant lieu en dehors d’Europe seront pris en charge à hauteur de 3.000 euros par réunion, tandis que ceux
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engagés pour des réunions en Europe seront pris en charge à hauteur de 500 euros par réunion.
En raison de l’épidémie de Covid-19 rendant difficile ou impossible la tenue de réunions physiques, le Directeur général, en
accord avec les membres du Comité des nominations et des rémunérations, a adapté les règles ci-dessus. Il a décidé que la
participation des administrateurs ayant assisté par audio ou visioconférence aux réunions du Conseil depuis mars 2020 sera
rémunérée de manière identique à ceux ayant participé physiquement, et que cette règle s’appliquerait également à toutes
les réunions du Conseil et de ses comités pour la durée de la période d’urgence sanitaire.
Les membres du Conseil d’Administration ont perçu de la Société un total de 153 500 euros nets de rémunération de l’activité
au titre de l’exercice 2021.
Les différentes rémunérations octroyées aux mandataires sociaux sont détaillées au sein de la section 13.1 « Rémunération
brute globale des membres du Conseil d’Administration et de la Direction Générale », sous forme de tableaux synthétiques.
Page 363 / 370
1.4.3
Retraites et autres avantages
1.4.3.1 Eléments de rémunération, indemnités ou avantages dus ou susceptibles d’être dus à raison de la prise,
de la cessation ou du changement de fonctions de mandataire social
La Société n'a pas provisionné de somme aux fins de versement de pensions, retraites et autres avantages au profit des
mandataires sociaux et/ou dirigeants mandataires sociaux qui ne bénéficient pas ailleurs (ou n'ont bénéficié) de prime de
départ ou d'arrivée au sein de la Société.
4.2.2.2 Autres avantages
Au 31/12/2021, la Société a comptabilisé des provisions pour indemnités de fin de carrière ainsi que des provisions pour
primes au profit des mandataires sociaux et/ou dirigeants mandataires sociaux qui ne bénéficient pas (ou n'ont pas bénéficié)
de prime de départ ou d'arrivée au sein de la Société.
1.5
Informations relatives aux mandataires sociaux
Conventions visées aux articles l. 225-38 et suivants du code de commerce
Voir Section 17.1.2 du Document d’Enregistrement Universel.
1.6
Administration et liste des mandats et fonctions exercées par chaque mandataire social
Voir Sections 12 (Organes d’administration, de direction et surveillance et direction générale) et 13 (Rémunération et
avantages) du Document d’Enregistrement Universel.
5
Eléments susceptibles d’avoir une influence en cas d’offre publique
En application de l’article L. 22-10-11 du Code de commerce, les éléments susceptibles d’avoir une incidence en cas d’offre
publique sont les suivants :
Cf Note aux états financiers Numéro 4 : Capital,
La structure du capital de la Société
Section 18.1.6 du Document d’Enregistrement
Universel
Les restrictions statutaires à l’exercice des droits de vote et aux Cf (iv) Déclaration de franchissement de seuil de
transferts d’actions ou les clauses des conventions portées à la participation (article 16 des statuts)
connaissance de la Société en application de l’article L. 233-11 du
Code de commerce
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Les participations directes ou indirectes dans le capital de la Société Néant
dont elle a connaissance en vertu des articles L. 233-7 et L. 233-12
du Code de commerce.
liste des détenteurs de tout titre comportant des droits de contrôle Néant
spéciaux et la description de ceux-ci.
mécanismes de contrôle prévus dans un éventuel système Néant
d’actionnariat du personnel, quand les droits de contrôle ne sont
pas exercés par ce dernier
Les accords entre actionnaires dont la Société a connaissance et qui Néant
peuvent entraîner des restrictions au transfert d’actions et à
l’exercice des droits de vote.
Les règles applicables à la nomination et au remplacement des Cf Rapport sur le gouvernement d’entreprise et les
membres du Conseil d’Administration ainsi qu’à la modification des dispositions légales et statutaires
statuts de la Société.
pouvoirs du Conseil d’Administration, en particulier l’émission ou le Cf Annexe C - Rapport sur le gouvernement
rachat d’actions.
d’entreprise, section 1.1.2 (Fonctionnement du
Conseil d’Administration) et 1.1.4 (Limitations
apportées aux pouvoirs du Directeur Général par le
Conseil d’Administration)
accords conclus par la Société qui sont modifiés ou prennent fin en Cf Note n°4 aux états financiers consolidés : Capital
cas de changement de contrôle de la Société, sauf si cette (Section 18.1.6 du Document d’Enregistrement
divulgation, hors les cas d’obligation légale de divulgation, porte Universel)
gravement atteinte à ses intérêts.
accords prévoyant des indemnités pour les membres du Conseil Néant
d’Administration ou les salariés, s’ils démissionnent ou sont
licenciés sans cause réelle ou sérieuse ou si leur emploi prend fin en
raison d’une offre publique.
Le Conseil d’Administration
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Annexe D – Tables de concordance
INFORMATIONS RELEVANT DES DISPOSITIONS DES ANNEXES 1 ET 2 DU RÈGLEMENT DÉLÉGUÉ (UE) 2019/980 DE LA
COMMISSION DU 14 MARS 2019 COMPLÉTANT LE RÈGLEMENT (UE) 2017/1129 DU PARLEMENT EUROPÉEN ET DU CONSEIL
La table de concordance ci-après permet d’identifier, dans le présent Document d’Enregistrement Universel, les informations
requises par les annexes 1 et 2 du règlement délégué (UE) 2019/980 du 14 mars 2019.
Règlement délégué (UE) 2019/980 de la Commission européenne du 14 mars 2019
complétant le règlement (UE) 2017/1129 (Annexes 1 et 2)
Document
d’enregistrement
universel
Numéro
1
Rubrique
Référence
Personnes responsables, informations provenant de tiers, rapports d'experts
et approbation de l'autorité compétente
1
1.1
1.2
Personnes responsables des informations
Déclaration des personnes responsables
1.1
1.2
1.3
1.4
1.5
Personne intervenant en qualité d’expert
1.3
1.4
Attestation concernant les informations provenant de tiers
Déclaration concernant l'approbation du document d'enregistrement par 1.5
l'autorité compétente
2
Contrôleurs légaux des comptes
2
2.1
2.2
3
Nom et adresse des contrôleurs légaux des comptes de la Société
Changements des contrôleurs légaux
Facteurs de risque
2.1
2.2
3
4
Informations concernant la Société
4
4.1
4.2
Raison sociale et nom commercial de la Société
4.1
Lieu d'enregistrement, numéro d’enregistrement et identifiant d'entité 4.2
juridique de la Société
4.3
4.4
Date de constitution et durée de vie de la Société
4.3
4.4
Siège social, forme juridique, législation, pays d’origine, adresse, numéro de
téléphone et site web
5
Aperçu des activités
Principales activités
Principaux marchés
5
5.1
5.2
5.1
5.2
Page 366 / 370
5.3
5.4
5.5
Événements importants dans le développement des activités de la Société
Stratégie et objectifs
5.3
5.4
Degré de dépendance de la Société à l’égard de brevets ou de licences, de 5.5
contrats industriels, commerciaux ou financiers ou de nouveaux procédés de
fabrication
5.6
5.7
6
Position concurrentielle
5.6
5.7
6
Investissements
Structure organisationnelle
6.1
6.2
7
Description du Groupe et de la place occupée par la Société
Liste des filiales importantes de la Société
Examen de la situation financière et du résultat
Situation financière
6.1
6.2
7
7.1
7.2
8
7.1
7.2
8
Résultat d’exploitation
Trésorerie et capitaux
8.1
8.2
8.3
8.4
8.5
9
Capitaux de la Société (à court et à long terme)
Source et montant des flux de trésorerie
Besoins de financement et structure de financement
Restrictions à l’utilisation des capitaux
Sources de financement nécessaires aux engagements visés au point 5.7.2
Environnement réglementaire
8.1
8.2
8.3
8.4
8.5
9
10
10.1
Informations sur les tendances
10
10.1
Tendances récentes et changement significatif de performance financière (ou
déclaration négative)
10.2
Tendance, incertitude, contrainte, engagement ou évènement susceptible 10.2
d’influer sensiblement sur les perspectives de l’Emetteur
11
12
Prévisions ou estimations du bénéfice
11
12
Organes d’administration, de direction et de surveillance et direction
générale
12.1
Informations concernant les membres des organes d’administration, de 12.1
direction ou de surveillance
12.2
13
Conflits d’intérêts
12.2
13
Rémunérations et avantages
13.1
Montant de la rémunération et avantage en nature
13.1
Page 367 / 370
13.2
14
Montant totale des sommes provisionnées aux fins de pensions et retraites
Fonctionnement des organes d’administration et de direction
Date d’expiration du mandat
13.2
14
14.1
14.2
14.3
14.4
14.5
15
14.1
14.2
14.3
14.4
14.5
15
Contrats de service
Comité d’audit et comité de rémunération
Déclaration sur le régime de gouvernance
Incidences significatives potentielles sur la gouvernance
Salariés
15.1
15.2
15.3
16
Nombre de salariés
15.1
15.2
15.3
16
Participations et stock options
Participation des salariés dans le capital
Principaux actionnaires
16.1
Nom de toute personne détenant un pourcentage du capital social ou des droits 16.1
de vote et devant être notifiée
16.2
16.3
16.4
17
Principaux actionnaires et droits de vote
16.2
16.3
16.4
17
Information relative au contrôle
Description des accords qui pourraient entraîner un changement de contrôle
Transactions avec des parties liées
18
Informations financières concernant l’actif et le passif, la situation financière 18
et les résultats de l’Emetteur
18.1
18.2
18.3
18.4
18.5
18.6
18.7
19
Informations financières historiques
Informations financières intermédiaires et autres
Audit des informations financières annuelles historiques
Informations pro forma
18.1
18.2
18.3
18.4
18.5
18.6
18.7
19
Politiques en matière de dividendes
Procédures judiciaires et d’arbitrage
Changement significatif de la situation financière de l’Emetteur
Informations supplémentaires
19.1
19.2
20
Capital social
19.1
19.2
20
Acte constitutif et statuts
Contrats Importants
21
Documents disponibles
21
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TABLE DE CONCORDANCE DU RAPPORT DE GESTION
La table de concordance ci-après permet d’identifier, dans le présent Document d’Enregistrement Universel, les informations
qui constituent le rapport de gestion devant être publié conformément aux dispositions de l’article L.225-100 du Code de
commerce.
Rapport de gestion
Paragraphe dans le présent
document
Exposé de la situation de la Société durant l'exercice écoulé (article L. 232-1 II)
Annexe A, 1.2
Annexe A, 1.3
Événements importants survenus entre la date de clôture de l’exercice et la date
d’établissement du rapport de gestion (article L. 232-1 II)
Évolution prévisible de la situation de la Société (article L. 232-1 II)
Mention des succursales existantes (article L. 232-1 II)
Annexe A, 1.3
6.2
Activités en matière de recherche et de développement (article L. 232-1 II)
Analyse objective et exhaustive de l'évolution des affaires
5.1.
Annexe A
7.2
Indicateurs clés de performance de nature financière et le cas échéant non
financière
Description des principaux risques et incertitudes
3
Indication sur l'utilisation des instruments financiers (article L. 225-100-1 1° à 3° et
6°)
18.1.6 (3., note 13)
Principales caractéristiques des procédures de contrôle interne et de gestion des
risques relatives à l’élaboration et au traitement de l’information comptable et
financière (article L.225-100-1 5°)
Annexe A, 8
Ajustements en cas d’émission de valeurs mobilières donnant accès au capital N/A
(article L. 228-99)
Mention des obligations de conservation d’actions imposées aux dirigeants Annexe C, 4.3
mandataires sociaux jusqu’à la cessation de leurs fonctions par le Conseil
d’Administration lors de la décision d’attribution gratuite d’actions (article L. 225-
197-1 II al. 4)
Charges fiscalement non déductibles et charges réintégrées suite à un redressement N/A
fiscal (articles 223 quater et 223 quinquies du code général des impôts)
Identité des détenteurs direct ou indirect de plus du vingtième, dixième, trois 16.1.1
vingtième, cinquième, quart, tiers, moitié, deux-tiers, dix-huit vingtième, dix-neuf-
vingtième du capital ou des droits de vote (article L. 233-13)
Opérations de rachat d’actions (article L. 225-211 al.2)
N/A
Opérations sur titres réalisées par les dirigeants (article 223-26 du Règlement général .Annexe A, annexe au rapport
de l’Autorité des marchés financiers)
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Participation des salariés au capital de la Société (article L. 225-102)
Tableau récapitulatif des délégations en cours de validité
15.2
19.1.4
Délais de paiement clients et fournisseurs (article L. 441-6-1 al. 1)
5Annexe A
TABLE DE CONCORDANCE DU RAPPORT FINANCIER ANNUEL
La table de concordance ci-après permet d’identifier, dans le présent document d’enregistrement universel, les informations
qui constituent le rapport financier annuel devant être publié conformément aux articles L.451-1-2 du Code monétaire et
financier et 222-3 du Règlement général de l’Autorité des marchés financiers.
Numéro
Rubrique
Paragraphe dans le
présent
document
1
2
3
4
Comptes annuels
18.1.5
Comptes consolidés
18.1.6
Rapport de gestion (voir ci-dessus)
Annexe A
Déclaration des personnes physiques qui assument la responsabilité du rapport 1.1
financier annuel
5
6
Rapport des commissaires aux comptes sur les comptes annuels
Rapport des commissaires aux comptes sur les comptes consolidés
18.1.1.2
18.1.1.1
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