inph-2023-12-31-fr

Société anonyme à Directoire et Conseil de surveillance au capital social de 4 043 732,65€ euros

Siège social : 117, avenue de Luminy, 13009 Marseille

RCS Marseille 424 365 336

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL

Ce document d’enregistrement universel a été déposé le 4 avril 2024 auprès de l’AMF, en sa qualité

d’autorité compétente au titre du règlement (UE) 2017/1129, sans approbation préalable conformément

à l’article 9 dudit règlement.

Le document d’enregistrement universel peut être utilisé aux fins d'une offre au public de titres financiers

ou de l’admission de titres financiers à la négociation sur un marché réglementé s'il est complété par une

note d’opération et le cas échéant, un résumé et tous les amendements apportés au document

d’enregistrement universel. L’ensemble alors formé est approuvé par l’AMF conformément au règlement

(UE) 2017/1129.

Le document est disponible sans frais au siège social de la société, ainsi qu’en version électronique sur le

site de l’AMF (www.amf-france.org) et sur celui de la société (www.innate-pharma.com).


REMARQUES GENERALES .............................................................................................................	4
Section 1. PERSONNES RESPONSABLES, INFORMATIONS PROVENANT DE TIERS, RAPPORTS D’EXPERTS ET APPROBATION DE L’AUTORITE COMPETENTE ...................	5
Section 2. CONTRÔLEURS LÉGAUX DES COMPTES ............................................................	6
Section 3. RISQUES ET CONTROLE INTERNE ........................................................................	7
Section 4. INFORMATION DE L’EMETTEUR .............................................................................	41
Section 5. APERÇU DES ACTIVITES ...........................................................................................	42
Section 6. DESCRIPTION DU GROUPE .....................................................................................	97
Section 7. EXAMEN DE LA SITUATION FINANCIERE ET DU RESULTAT ...........................	98
Section 8. TRESORERIE ET CAPITAUX .....................................................................................	115
Section 9. ENVIRONNEMENT REGLEMENTAIRE ...................................................................	121
Section 10. INFORMATIONS SUR LES TENDANCES .............................................................	138
Section 11. PREVISIONS OU ESTIMATIONS DU BENEFICE ................................................	138
Section 12. ORGANES D’ADMINISTRATION, DE DIRECTION ET DE SURVEILLANCE ET DIRECTION GENERALE .............................................................................................................	138
Section 13. REMUNERATIONS ET AVANTAGES ......................................................................	138
Section 14. FONCTIONNEMENT DES ORGANES D’ADMINISTRATION ET DE DIRECTION ..........................................................................................................................................	138
Section 15. SALARIES ....................................................................................................................	139
Section 16. PRINCIPAUX ACTIONNAIRES .................................................................................	142
Section 17. TRANSACTIONS AVEC DES PARTIES LIEES .....................................................	145
Section 18. INFORMATIONS FINANCIERES CONCERNANT L’ACTIF ET LE PASSIF, LA SITUATION FINANCIERE ET LES RESULTATS DE L’EMETTEUR .....................................	158
Section 19. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES .................................................................	280
Section 20. CONTRATS IMPORTANTS .......................................................................................	310
Section 21. DOCUMENTS DISPONIBLES ..................................................................................	310
Section 22. TABLE DE CONCORDANCE ....................................................................................	310
Annexe 1 – Rapport sur le Gouvernement d’Entreprise ..............................................................	320
Annexe 2 – Récapitulatif des rémunérations selon la position-recommandation de l’AMF n °2021-02 : rémunération, avantages en nature, options et actions gratuites attribuées aux mandataires sociaux ...............................................................................................................	404

INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023 |3

REMARQUES GENERALES

Définitions

• Dans le présent document d’enregistrement universel, les expressions, la « Société », le « Groupe »,

« Innate » ou « Innate Pharma » désignent la société Innate Pharma S.A. dont le siège social est situé

117, avenue de Luminy, 13009 Marseille, immatriculé au Registre du Commerce et des Sociétés de

Marseille sous le numéro 424 365 336, avec ou sans ses filiales.

• Un lexique définissant certains termes techniques auxquels il est fait référence ainsi que des tableaux de

concordance figurent à la fin du présent document.

Avertissements

Le présent document d’enregistrement universel contient des informations relatives à l’activité de la Société

ainsi qu’au marché et à l’industrie dans lesquels elle opère. Certaines de ces informations proviennent de

sources externes reconnues dans le secteur mais qui n’ont pas été vérifiées de manière indépendante par la

Société.

Les objectifs, déclarations et informations prospectives résumés dans le présent document d’enregistrement

universel sont notamment fondés sur des données, hypothèses et estimations considérées comme

raisonnables par la Société. Le lecteur est mis en garde sur le fait que ces déclarations prospectives dépendent

de circonstances ou de faits qui devraient se produire dans le futur. Ces déclarations ne sont pas des données

historiques et ne doivent pas être interprétées comme des garanties que les faits et données énoncés se

produiront ou que les objectifs seront atteints. Par nature, ces données, hypothèses et estimations, ainsi que

l’ensemble des éléments pris en compte pour la détermination desdits objectifs, déclarations et informations

prospectives, pourraient s’avérer erronés ou ne pas se réaliser, et sont susceptibles d’évoluer ou d’être

modifiés en raison des incertitudes liées notamment à l’environnement économique, financier, concurrentiel

et réglementaire. En outre, certaines de ces données, hypothèses et estimations émanent ou reposent, en tout

ou partie, sur des appréciations ou des décisions des organes dirigeants, des administrateurs ou des

actionnaires de la Société, qui pourraient évoluer ou être modifiées dans le futur. De plus, la réalisation de

certains risques décrits à la Section 3 « Facteurs de Risque » du présent document pourrait avoir un impact sur

les activités de la Société et sur la réalisation des objectifs, déclarations et informations prospectives énoncés

ci-dessus. La Société et les actionnaires de la Société ne prennent donc aucun engagement, ni ne donnent

aucune garantie, sur la réalisation des objectifs, déclarations et informations prospectives figurant dans ce

document d’enregistrement universel.

4 | INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023

SECTION 1. PERSONNES RESPONSABLES, INFORMATIONS PROVENANT DE TIERS, RAPPORTS

D’EXPERTS ET APPROBATION DE L’AUTORITE COMPETENTE

1.1. IDENTIFICATION DE LA PERSONNE RESPONSABLE

Monsieur Hervé Brailly

Président du Directoire de la Société

1.2. ATTESTATION DE LA PERSONNE RESPONSABLE

« J'atteste que les informations contenues dans le présent document d’enregistrement universel sont, à ma

connaissance, conformes à la réalité et ne comportent pas d'omission de nature à en altérer la portée.

J’atteste, à ma connaissance, que les comptes sont établis conformément aux normes comptables applicables

et donnent une image fidèle du patrimoine, de la situation financière et du résultat de la société et de

l’ensemble des entreprises comprises dans la consolidation, et que le rapport de gestion, dont la table de

concordance figure en section 22, présente un tableau fidèle de l’évolution des affaires, des résultats et de la

situation financière de la société et de l’ensemble des entreprises comprises dans la consolidation et qu’il décrit

les principaux risques et incertitudes auxquels elles sont confrontées ».

Le Président du Directoire

M. Hervé BRAILLY

Paris, le 4 avril 2024

1.3. ATTESTATION DU TIERS RESPONSABLE

N/A

1.4. ATTESTATIONS DE TIERS

N/A

Section 1 - PERSONNES RESPONSABLES, INFORMATIONS PROVENANT DE TIERS, RAPPORTS

D’EXPERTS ET APPROBATION DE L’AUTORITE COMPETENTE

INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023 |5

SECTION 2. CONTRÔLEURS LÉGAUX DES COMPTES

• Odycé Nexia

Membre de la compagnie régionale des Commissaires aux comptes d’Aix en Provence

Guy Castinel, Associé signataire

17, boulevard Augustin Cieussa

13007 Marseille

Nommé lors de l’Assemblée Générale ordinaire du 29 juin 2000. L’Assemblée Générale ordinaire du 29 mai

2018 a renouvelé le mandat d’Odycé Nexia (ex Audit Conseil Expertise SAS) pour une durée de six exercices,

jusqu’à l’Assemblée Générale ordinaire en 2024 appelée à statuer sur les comptes de l’exercice clos le

31 décembre 2023.

Le mandat d'Odycé Nexia expirera à l'issue de l'assemblée générale du 23 mai 2024.

• Deloitte & Associés

Membre de la compagnie régionale des Commissaires aux comptes de Versailles

Stéphane Ménard, Associé signataire

6 place de la Pyramide

92908 Paris La Défense Cedex

Nommé lors de l’Assemblée Générale ordinaire du 27 mars 2014, en remplacement de

PricewaterhouseCoopers Audit dont le mandat a expiré. L'Assemblée Générale ordinaire du 19 mai 2020 a

renouvelé le mandat de Deloitte SA pour une durée de six exercices expirant en 2026 à l’issue de l’Assemblée

Générale appelée à statuer sur les comptes de l’exercice clos le 31 décembre 2025.

Section 2 - CONTRÔLEURS LÉGAUX DES COMPTES

6 | INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023

SECTION 3. RISQUES ET CONTROLE INTERNE

Afin d’identifier et d’évaluer les risques susceptibles d’avoir un impact défavorable sur son activité, ses

perspectives, sa situation financière, ses résultats (ou sa capacité à atteindre ses objectifs) et son

développement, la Société a cartographié, depuis 2007, les risques associés à son activité. Cela lui a tout

d’abord permis d’identifier les risques potentiels et d’évaluer leur probabilité d’incidence et, lorsque cela est

possible, d’évaluer leur impact potentiel d’un point de vue financier, juridique et de réputation, ainsi que sur la

réalisation des objectifs de la Société. Cela a ensuite permis d’identifier et d’évaluer des moyens de contrôler

ces risques. La cartographie des risques est un outil de gestion. Elle est examinée périodiquement par le

Comité exécutif et le Comité d’audit de la Société. Au moment de l’examen périodique des risques, l’ensemble

des risques et des mesures d’atténuation est examiné et réévalué. Cet outil est également complété par une

analyse détaillée des causes et impacts en cas de survenance de tout risque significatif et tient compte des

actions et mesures de maîtrise mises en place par la Société. Cette méthodologie doit donner un aperçu de

l’environnement de risque qui affecte la Société et doit lui permettre de définir, si nécessaire, le plan d’action

pour la gestion des risques et les domaines de contrôle et d’audits internes pour l’année à venir.

L’exercice de cartographie des risques a permis à la Société de résumer les principaux risques et de les

regrouper en catégories, indiquées ci-après. La Société a regroupé ces risques en sept catégories, sans aucune

hiérarchie entre elles.

Le tableau ci-après donne la liste des principaux facteurs de risques identifiés par la Société qui font l'objet

d'un développement spécifique ci-dessous. Conformément aux Orientations de l'European Securities and

Markets Authority (ESMA) sur les facteurs de risque dans le cadre du règlement

"Prospectus" (ESMA31-62-1293 FR), il ne s'agit que des risques spécifiques et importants pour la Société, étant

entendu que la Société est également exposée à des risques génériques propres à toute société. Pour chacun

de ces risques, il indique la probabilité de leur survenance ainsi que leur impact négatif sur la Société à la date

de dépôt du présent document d’enregistrement universel, en tenant compte des actions et mesures de

maîtrise mises en place par la Société à la date de dépôt du présent document d’enregistrement universel. La

probabilité de survenance est évaluée sur trois niveaux (« faible », « modérée » et « élevée ») et l’ampleur de

leur impact négatif est évaluée sur quatre niveaux (« faible », « modéré », « élevé » et « critique »). Dans

chacune des sept catégories susmentionnées, les risques ont été classés en fonction de cette classification, les

risques avec la probabilité de survenance la plus élevée et l’impact négatif le plus élevé étant placés en

premier.


Réf.	Facteur de Risques	Probabilité	Impact Négatif
3.1.1	RISQUES LIES AU DEVELOPPEMENT DES CANDIDATS- MEDICAMENTS DE LA SOCIETE
3.1.1.1	Les efforts mis en œuvre par la Société pour identifier, découvrir ou développer de nouveaux candidats- médicaments afin d’élargir son portefeuille pourraient ne pas aboutir.	Elevée	Critique
3.1.1.2	Les preuves scientifiques pour étayer la faisabilité du développement de candidats-médicaments sont à la fois préliminaires et limitées compte tenu du caractère innovant de l'approche de la Société.	Elevée	Critique
3.1.1.3	La Société développe actuellement et a l’intention de développer à l’avenir certains de ses candidats- médicaments en association avec d’autres traitements, ce qui l'expose à des risques supplémentaires.	Elevée	Critique

Section 3 - RISQUES ET CONTROLE INTERNE

INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023 |7


3.1.1.4	Il est possible que les efforts poursuivis par la Société pour développer des produits actuellement dans son portefeuille ne puissent pas aboutir à une approbation réglementaire et à une commercialisation.	Elevée	Critique
3.1.1.5	La Société est confrontée à une concurrence importante de la part de sociétés qui disposent de ressources et d’une expérience considérablement plus importantes.	Elevée	Elevé
3.1.2.	RISQUES LIES A L'APPROBATION REGLEMENTAIRE ET A LA COMMERCIALISATION DES CANDIDATS-MEDICAMENTS DE LA SOCIETE
3.1.2.1	Même si la Société achève les études précliniques et cliniques, le processus d’approbation de commercialisation est coûteux, il prend du temps et est incertain. Il peut l'empêcher d’obtenir des approbations de commercialisation pour certains ou l’ensemble de ses candidats-médicaments.	Elevée	Critique
3.1.2.2	Même si l’un des candidats-médicaments de la Société porte la désignation de médicament orphelin, il se peut que la Société ne puisse pas obtenir ou conserver un quelconque avantage de cette désignation.	Elevée	Critique
3.1.2.3	La désignation « Fast Track » ou « Breakthrough Therapy » de la part de la FDA américaine ou la désignation « PRIME » de la part de l'EMA ou toute autre désignation octroyée par ces agences réglementaires pourrait ne pas conduire à un développement ou un enregistrement plus rapide.	Elevée	Critique
3.1.2.4	Même si l’autorisation de commercialisation est obtenue pour les candidats-médicaments de la Société, leur succès commercial pourrait ne pas être assuré.	Elevée	Critique
3.1.3.	RISQUES LIES A LA DEPENDANCE DE LA SOCIETE A DES TIERCES PARTIES
3.1.3.1	La Société dépend de ses partenaires de collaboration existants, AstraZeneca, Sanofi et d’autres tierces parties, et pourrait également compter sur de futurs partenaires de collaboration pour s’engager en matière de recherche, développement, fabrication et commercialisation de ses médicaments.	Elevée	Critique
3.1.3.2	La Société n’a pas et n’aura pas accès à toutes les informations concernant ses candidats-médicaments qui font l’objet d’accords de collaboration et de licence. Par conséquent, sa capacité à informer ses actionnaires du statut des candidats-médicaments faisant l’objet de ces accords et à prendre des décisions commerciales et opérationnelles peut être limitée.	Elevée	Critique
3.1.3.3	La Société ne dispose d’aucune capacité de fabrication et dépend de fabricants tiers pour ses candidats- médicaments.	Modérée	Elevé
3.1.3.4	La Société compte sur des tierces parties pour participer aux essais cliniques, fournir les matières-clés utilisées dans le cadre de ses activités de recherche et développement et l'aider de toute autre manière.	Modérée	Elevé
3.1.4.	RISQUES LIES A LA SITUATION FINANCIERE DE LA SOCIETE ET AUX EXIGENCES DE CAPITAL

Section 3 - RISQUES ET CONTROLE INTERNE

8 | INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023


3.1.4.1	La Société a subi et pourrait subir à l’avenir des pertes opérationnelles significatives liées à ses activités de recherche et développement.	Elevée	Critique
3.1.4.2	La Société pourrait devoir lever des fonds supplémentaires pour achever le développement et toute commercialisation de ses candidats-médicaments, fonds qui pourraient ne pas être disponibles à des conditions acceptables, ou ne pas être disponibles du tout, et le fait de ne pas obtenir ce financement nécessaire en cas de besoin pourrait l'obliger à retarder, limiter ou mettre fin à ses efforts de développement de candidats-médicaments ou à d’autres opérations.	Elevée	Critique
3.1.4.3	L'activité de la Société va être davantage exposée aux risques de change.	Elevée	Modéré
3.1.4.4	La Société pourrait ne pas être en mesure de reporter les pertes fiscales existantes.	Modérée	Elevé
3.1.5.	RISQUES LIES A L'ORGANISATION, AUX OPERATIONS ET AUX INSTALLATIONS DE LA SOCIETE
3.1.5.1	Le système d'information de la Société et celui de ses partenaires et prestataires peuvent tomber en panne, présenter des failles de sécurité et faire l'objet de malveillance ou de cyberattaque, ce qui pourrait impacter significativement ses opérations.	Elevée	Critique
3.1.5.2	Le dispositif de contrôle interne de la Société relatif à l’information financière présente une déficience majeure. Si nous ne sommes pas en mesure de mettre en place et maintenir des procédures de contrôle interne efficaces en matière d’information financière, l’exactitude et la précision de notre information financière pourraient en être affectées de manière défavorable, ce qui pourrait nuire à notre activité et diminuer la confiance des investisseurs.	Elevée	Modéré
3.1.5.3	La Société pourrait rencontrer des difficultés pour gérer son développement et accompagner les changements de stratégie, ce qui pourrait perturber ses activités.	Modérée	Modéré
3.1.5.4	Les locaux de la Société localisés à Luminy sont exposés à des incendies de forêt. Ces incendies ou d'autres catastrophes naturelles liées au changement climatique pourraient affecter de manière significative les opérations de la Société.	Modérée	Modéré
3.1.5.5	Des poursuites liées à la responsabilité de la Société du fait des produits et d’autres poursuites pourraient détourner ses ressources, engendrer des pertes substantielles, réduire le potentiel commercial de ses candidats-médicaments et nuire à sa réputation.	Faible	Elevé
3.1.6.	RISQUES LIES A DES QUESTIONS DE CONFORMITE
3.1.6.1	La collecte de données en Europe est régie par des réglementations restrictives régissant la collecte, l’utilisation, le traitement et le transfert transfrontalier d’informations à caractère personnel.	Elevée	Critique

Section 3 - RISQUES ET CONTROLE INTERNE

INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023 |9


3.1.6.2	La Société est soumise à des lois et réglementations en matière de transparence, d’éthique et de santé qui peuvent nécessiter des efforts significatifs en matière de conformité et exposer la Société, entre autres, à des sanctions pénales et civiles, des dommages et intérêts contractuels, une atteinte à sa réputation et une diminution des bénéfices et de ses revenus futurs.	Elevée	Critique
3.1.7.	RISQUES LIES AUX DROITS DE PROPRIETE INTELLECTUELLE
3.1.7.1	La capacité de la Société à faire face à la concurrence peut être compromise si elle n’obtient pas, ne conserve pas, ne protège pas et ne fait pas respecter correctement ses droits exclusifs ou de propriété intellectuelle, ou si l’étendue de la protection de la propriété intellectuelle qu'elle obtient n’est pas suffisamment large.	Modérée	Critique
3.1.7.2	Des tierces parties peuvent prétendre que les partenaires de la Société ou la Société elle-même enfreignent/ enfreint, détournent/détourne ou autrement violent/ viole les droits de propriété intellectuelle de ces tierces parties, ce qui pourrait entraver ou retarder ses efforts de développement, l'empêcher de commercialiser ses candidats-médicaments, ou augmenter les coûts de commercialisation de ses candidats-médicaments.	Modérée	Critique
3.1.7.3	Les évolutions du droit des brevets pourraient avoir un impact négatif sur l'activité de la Société.	Modérée	Modéré
3.1.7.4	Si la Société ne respecte pas ses obligations en vertu des accords de licence ou de technologie avec des tierces parties, elle risque de perdre les droits de licence qui sont essentiels à son activité, et de ne pas réussir à obtenir les droits de propriété intellectuelle nécessaires.	Modérée	Modéré
3.1.7.5	Si la Société ne parvient pas à protéger la confidentialité de ses secrets commerciaux, son activité et sa position concurrentielle pourraient en être sérieusement affectées.	Modérée	Modéré

3.1. FACTEURS DE RISQUES

3.1.1 Risques liés au développement des candidats-médicaments de la Société

3.1.1.1 Les efforts mis en œuvre par la Société pour identifier, découvrir ou développer de nouveaux

candidats-médicaments afin d’élargir son portefeuille pourraient ne pas aboutir.

La Société cherche à développer un portefeuille de candidats-médicaments large et innovant, en plus de

monalizumab, de lacutamab, d’IPH5201, d'IPH5301, d'IPH6101/SAR'579 et d'IPH6501, ses candidats-

médicaments actuellement en Phase clinique. Elle pourrait ne pas réussir à identifier de nouveaux candidats-

médicaments pour un développement clinique, et ce pour plusieurs raisons.

Les programmes de recherche visant à poursuivre le développement de ses candidats-médicaments pour des

indications supplémentaires et à identifier de nouveaux candidats-médicaments et des maladies cibles

nécessitent d’importants moyens techniques, financiers et humains. Ses programmes de recherche peuvent au

départ se révéler prometteurs pour identifier des indications potentielles ou des candidats-médicaments, sans

toutefois aboutir à des résultats de développement clinique pour un certain nombre de raisons, y compris ce

qui suit :

Section 3 - RISQUES ET CONTROLE INTERNE

10 | INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023

• la méthodologie de recherche utilisée peut ne pas réussir à identifier des indications potentielles ou des

candidats-médicaments ;

• des candidats-médicaments potentiels peuvent, après une étude approfondie, avoir des effets

indésirables néfastes ou d’autres caractéristiques qui indiquent qu’il est peu probable que ces

médicaments soient efficaces ; ou

• cela peut nécessiter plus de moyens humains et financiers pour identifier des opportunités

thérapeutiques supplémentaires pour ses candidats-médicaments ou pour développer des candidats-

médicaments potentiels appropriés par le biais des programmes de recherche internes dont la Société

disposera, ce qui limitera ainsi sa capacité à diversifier et élargir son portefeuille de produits.

Par conséquent, la Société pourrait ne pas être en mesure d’identifier des indications supplémentaires pour

ses candidats-médicaments ou d’identifier et de développer de nouveaux candidats-médicaments par le biais

de ses programmes de recherche internes. La Société pourrait également concentrer ses efforts et ressources

sur des candidats-médicaments potentiels ou d’autres programmes potentiels qui s’avéreront finalement

infructueux.

3.1.1.2 Les preuves scientifiques pour étayer la faisabilité du développement de candidats-

médicaments sont à la fois préliminaires et limitées compte tenu du caractère innovant de

l'approche de la Société.

L'approche innovante en immuno-oncologie de la Société vise à activer à la fois les systèmes immunitaires

innés et adaptatifs contre les cellules anormales ou cancéreuses et à restaurer la capacité de l’organisme à

perturber leur prolifération, ce qui pourrait conduire à des réponses durables chez les patients. Cette approche

est centrée sur le développement d’inhibiteurs de points de contrôle, d’anticorps ciblant les tumeurs et

d’anticorps qui affectent le microenvironnement tumoral. Les candidats-médicaments de la Société reposent

sur ces nouveaux mécanismes d’action pour lesquels la Société dispose de preuves scientifiques et de données

précliniques et cliniques limitées.

Par conséquent, elle est plus exposée aux risques associés au développement clinique de ses candidats-

médicaments que des sociétés opérant dans des domaines scientifiques mieux explorés, tout en étant, comme

elles, toujours exposée au risque de ne pas pouvoir démontrer que ses candidats-médicaments apportent des

avantages thérapeutiques suffisants.

3.1.1.3 La Société développe actuellement et a l’intention de développer à l’avenir certains de ses

candidats-médicaments en association avec d’autres traitements, ce qui l'expose à des

risques supplémentaires.

La plupart des candidats-médicaments de la Société sont actuellement testés au moins pour une partie de leur

plan de développement en association avec un ou plusieurs traitement(s) anticancéreux actuellement

approuvé(s). En particulier, AstraZeneca est en train d’évaluer monalizumab dans le cadre d’essais de Phases 2

et 3 en association avec durvalumab, un inhibiteur du point de contrôle immunitaire anti-PD-L1. Lacutamab est

également, pour la stratégie de développement chez les patients atteints de lymphomes T périphériques (LTP),

testé en combinaison avec une chimiothérapie GEMOX (gemcitabine en combinaison avec oxaliplatin),

IPH5201 en combinaison avec durvalumab et enfin, IPH5301 en combinaison avec une chimiothérapie,

paclitaxel, et trastuzumab.

Il se peut que les patients ne soient pas en mesure de tolérer ces candidats-médicaments en association avec

d’autres traitements. Même si tout candidat-médicament en développement venait à recevoir une

approbation de commercialisation ou à être commercialisé pour être utilisé en association avec d’autres

traitements existants, la Société serait toujours exposée aux risques que la FDA (Food and Drug

Administration), l’EMA (European Medicines Agency) ou d’autres autorités règlementaires étrangères

Section 3 - RISQUES ET CONTROLE INTERNE

INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023 |11

similaires puisse retirer l’approbation du traitement utilisé en association avec son candidat-médicament ou

que des problèmes liés à l’innocuité, l’efficacité, la fabrication ou l’approvisionnement surviennent avec ces

traitements existants. Les traitements combinés sont couramment utilisés pour le traitement du cancer et la

Société serait exposée à des risques similaires si elle développe l’un quelconque de ses candidats-médicaments

pour une utilisation en association avec d’autres traitements ou pour des indications autres que le cancer. Cela

pourrait avoir pour conséquence que ses propres produits, s’ils étaient approuvés, soient retirés du marché ou

aient moins de succès sur le plan commercial.

La Société peut également évaluer ses candidats-médicaments présents et futurs en association avec un ou

plusieurs autre(s) traitement(s) anticancéreux dont la commercialisation n’a pas encore été approuvée par la

FDA, l’EMA ou d’autres autorités règlementaires similaires. Elle ne serait pas en mesure de commercialiser et

de vendre monalizumab ou tout autre candidat-médicament qu'elle développe en association avec ces

traitements anticancéreux non approuvés qui, finalement, n’obtiendront pas l’approbation de

commercialisation.

3.1.1.4 Il est possible que les efforts poursuivis par la Société pour développer des produits

actuellement dans son portefeuille ne puissent pas aboutir à une approbation

réglementaire et à une commercialisation.

Le portefeuille de la Société comporte plusieurs candidats-médicaments à différentes Phases de

développements préclinique et clinique. Elle a l’intention de continuer à développer ses candidats-

médicaments actuellement en cours d’essais cliniques, y compris monalizumab, lacutamab, IPH5201, IPH5301,

IPH6101/SAR'579 et IPH6501. Monalizumab fait actuellement l’objet de plusieurs essais cliniques de Phases 2

et 3 dans le cadre d’un accord de co-développement avec AstraZeneca. Lacutamab fait actuellement l’objet

d’essais cliniques ouverts de Phase 2 portant sur plusieurs cohortes et indications. IPH5201, IPH5301, IPH6101/

SAR'579 et IPH6501 font actuellement l’objet d’essais cliniques de Phases 1 ou 2.

Le développement d’un candidat-médicament est un processus long, coûteux et incertain, visant à démontrer

le bénéfice thérapeutique d’un candidat-médicament qui est en concurrence avec les produits existants ou

avec ceux en cours de développement.

Les événements susceptibles d’empêcher la réussite ou l’achèvement en temps voulu du développement

clinique incluent :

• l’incapacité à générer des données précliniques, toxicologiques, in vivo ou in vitro, pour étayer le

lancement d’essais cliniques ;

• les retards ou échecs pour parvenir à un consensus avec les autorités règlementaires sur le protocole des

essais cliniques ;

• les retards dans la conclusion d’un accord selon des conditions acceptables avec un CRO (Contract

Reseach Organization) potentiel et des sites de recherche potentiels, dont les conditions peuvent faire

l’objet de négociations approfondies et peuvent varier de manière significative selon les différents CRO et

sites de recherche ;

• l’imposition d’une suspension clinique temporaire ou permanente par les autorités règlementaires, y

compris à la suite d’une nouvelle constatation en matière de sécurité présentant un risque déraisonnable

pour les participants aux essais cliniques, une constatation négative découlant d’une inspection des

opérations d’essais cliniques ou des sites investigateurs, les développements des essais menés par des

concurrents pour des technologies connexes qui suscitent des inquiétudes chez les autorités

réglementaires au sujet des risques pour les patients de cette technologie au sens large ou si une autorité

règlementaire estime que le protocole ou le plan de recherche est clairement défaillant par rapport aux

objectifs fixés. Par exemple, en novembre 2019, l’essai TELLOMAK a été suspendu partiellement ou

Section 3 - RISQUES ET CONTROLE INTERNE

12 | INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023

totalement dans un certain nombre de pays. Voir le paragraphe 3.1.3.3 « La Société ne dispose d’aucune

capacité de fabrication et dépend de fabricants tiers pour ses candidats-médicaments. » ci-dessous ;

• des retards dans le recrutement de patients appropriés pour participer aux essais cliniques, en particulier

dans le cas de maladies orphelines, pour lesquelles la population de patients potentiels est limitée et

donc le recrutement plus difficile, telles que le lymphome cutané à cellules T (LCT), pour lequel le

candidat-médicament lacutamab est actuellement évalué ;

• des difficultés à collaborer avec les groupes de patients et les chercheurs ;

• des retards pour obtenir la participation complète des patients à un essai clinique ou leur retour pour un

suivi postérieur au traitement ;

• des patients se retirant d’un essai clinique ;

• la survenue d’événements indésirables associés à un candidat-médicament, qui sont estimés être

supérieurs à ses avantages potentiels ;

• des effets secondaires indésirables qui pourraient amener les autorités règlementaires ou la Société elle-

même à interrompre, retarder ou arrêter les essais cliniques, ralentir le recrutement des patients ou

provoquer le retrait du patient de l'essai, entraîner un retard ou un refus dans le cadre de l’approbation

des candidats-médicaments ou pourraient engendrer une étiquette portant plus de restrictions pour tout

médicament approuvé ou entraîner des réclamations éventuelles au titre de la responsabilité du fait des

produits ;

• des changements de la règlementation et des directives réglementaires nécessitant la modification ou la

soumission de nouveaux protocoles d’essais cliniques ;

• un retour des autorités règlementaires obligeant à modifier les protocoles des essais cliniques en cours

pour tenir compte des considérations de sécurité, comme il a déjà été demandé à la Société de faire ;

• des désaccords avec le régulateur compétent sur la manière dont la Société interprète les données des

essais cliniques ou parce que le régulateur compétent n’accepte pas ces effets thérapeutiques comme

des paramètres valides dans les essais cliniques pivots qui sont suffisants pour accorder une autorisation

de commercialisation ;

• des modifications du standard de soins sur lequel est basé un plan de développement clinique, pouvant

nécessiter des essais cliniques nouveaux ou supplémentaires ;

• le fait que le coût des essais cliniques des candidats-médicaments soit supérieur à ce que la Société

prévoit ;

• le fait que les essais cliniques des candidats-médicaments développés par la Société produisent des

résultats négatifs ou peu concluants, ce qui peut amener les régulateurs à demander, ou la Société à

décider, de mener d’autres essais cliniques ou d’abandonner les programmes de développement du

produit ;

• l'absence d'un éventuel test diagnostic avec un niveau de validation suffisant lors de la soumission pour

enregistrement.

Malgré des résultats prometteurs au cours des phases initiales, et même après des essais cliniques avancés, un

candidat-médicament pourrait ne pas être commercialisé et mis sur le marché avec succès. Par exemple, après

de premiers résultats prometteurs évaluant l’innocuité et l’efficacité du candidat-médicament lirilumab, pour

le traitement de diverses indications du cancer, le partenaire a décidé de ne pas poursuivre son

développement après avoir reçu les données des essais cliniques de Phase 2. En 2022, AstraZeneca a aussi

informé Innate Pharma de l'interruption de l'essai clinique de Phase 3, Interlink-1, évaluant monalizumab en

combinaison avec cetuximab chez des patients présentant un carcinome épidermoïde de la tête et du cou.

Cette combinaison n'a pas atteint le seuil prédéfini d'efficacité dans l'analyse intermédiaire de futilité.

Section 3 - RISQUES ET CONTROLE INTERNE

INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023 |13

Les retards des études cliniques pourraient également raccourcir les périodes pendant lesquelles les produits

de la Société sont protégés par un brevet et permettre à ses concurrents de commercialiser leurs produits

avant, ce qui pourrait nuire à la capacité de commercialiser avec succès ses candidats-médicaments.

Les risques liés à l’échec du développement d’un candidat-médicament sont étroitement liés à son stade de

maturité. Compte tenu du stade relativement précoce des candidats-médicaments du portefeuille de la

Société, il existe un risque important que tout ou partie de ses candidats-médicaments n’obtiennent pas

l’approbation réglementaire ou ne soient pas commercialisés.

3.1.1.5 La Société est confrontée à une concurrence importante de la part de sociétés qui disposent

de ressources et d’une expérience considérablement plus importantes.

Le marché des biotechnologies et des produits pharmaceutiques, et notamment celui de l’immuno-oncologie,

se caractérise par l’évolution rapide des technologies, de produits protégés par des droits de propriété

intellectuelle et par une concurrence intense, et est soumis à des changements importants et rapides à mesure

que les chercheurs en apprennent davantage sur les maladies et développent de nouvelles technologies et de

nouveaux traitements. La Société est confrontée à une concurrence potentielle émanant de nombreuses

sources différentes, notamment de grandes sociétés pharmaceutiques, des sociétés pharmaceutiques et

spécialisées dans les biotechnologies, des institutions universitaires et des agences gouvernementales ainsi

que des instituts de recherche publics et privés. Tous les candidats-médicaments que la Société ou ses

partenaires développe / développent avec succès rivaliseront avec les traitements existants et les nouveaux

traitements susceptibles d’être disponibles à l’avenir. Si des produits concurrents sont commercialisés avant

ceux de la Société, ou à des prix inférieurs, ou couvrent un spectre thérapeutique plus large, ou s’ils se révèlent

plus efficaces ou mieux tolérés, les ventes de ses produits en subiraient les conséquences négatives. Certains

des candidats-médicaments de son portefeuille ne sont pas « first-in-class ». Par exemple, de nombreuses

entreprises utilisent le microenvironnement tumoral, ciblant les mêmes voies que la Société, telles que la voie

de l’adénosine. Par exemple, Bristol-Myers Squibb et AstraZeneca ont chacun des candidats-médicaments anti-

CD73 en cours de développement clinique.

Plusieurs des concurrents de la Société qui développent des traitements d’immuno-oncologie et anticancéreux

ont des ressources et une expérience considérablement plus importantes qu'elle en matière de recherche,

d’accès aux patients pour les essais cliniques, de développement de médicaments, de financement, de

fabrication, de commercialisation, de technologie et de personnel. En particulier, les grandes entreprises

pharmaceutiques ont beaucoup plus d’expérience dans la conduite d’essais cliniques et dans l’obtention

d’autorisations réglementaires. Les fusions et acquisitions dans les industries pharmaceutiques,

biotechnologiques et de diagnostic peuvent entraîner une concentration encore plus importante des

ressources sur un nombre réduit de concurrents. Les petites entreprises ou les entreprises en démarrage

peuvent également s’avérer être des concurrents importants, notamment grâce à des accords de collaboration

avec de grandes entreprises bien établies. Ces concurrents sont également susceptibles de faire concurrence à

la Société pour recruter et conserver du personnel scientifique et de direction, acquérir des droits sur des

candidats-médicaments prometteurs et d’autres technologies complémentaires, établir des sites d’essais

cliniques et l’inclusion de patients dans des essais cliniques et acquérir des technologies complémentaires ou

nécessaires aux programmes de la Société, ainsi que de nouer des collaborations avec des partenaires ayant

accès à des technologies innovantes. Si la Société ne peut pas concurrencer avec succès des produits nouveaux

ou existants, la commercialisation et les ventes de ses produits en souffriront et elles risquent de ne jamais

être rentables.

Enfin, elle pourrait ne pas être en mesure d’identifier de manière précise et exhaustive les populations de

patients concernées par les médicaments qu'elle développe, compte tenu de son expérience limitée dans le

développement avancé de candidats-médicaments. Ceci aurait des conséquences négatives sur

l'enregistrement de ses produits.

Section 3 - RISQUES ET CONTROLE INTERNE

14 | INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023

3.1.2 Risques liés à l'approbation réglementaire et à la commercialisation des candidats-

médicaments de la société

3.1.2.1 Même si la Société achève les études précliniques et cliniques, le processus d’approbation

de commercialisation est coûteux, il prend du temps et est incertain. Il peut l'empêcher

d’obtenir des approbations de commercialisation pour certains ou l’ensemble de ses

candidats-médicaments.

Les essais cliniques, la fabrication et la commercialisation des candidats-médicaments sont soumis à la

réglementation de nombreuses autorités gouvernementales aux États-Unis, au sein de l’Union européenne et

d’autres pays où elle a l’intention de tester et, s’ils sont approuvés, de commercialiser tout candidat-

médicament. Les exigences réglementaires applicables varient d’une juridiction à l’autre et sont sujettes à

d’importantes modifications. Les modifications apportées à la réglementation au cours du développement

clinique et de l’examen réglementaire peuvent entraîner des retards ou le refus de l’autorisation. Avant

d’obtenir les approbations réglementaires pour la commercialisation de tout candidat-médicament, la Société

doit apporter une justification basée sur des preuves substantielles recueillies lors d’essais cliniques, ceux-ci

devant être bien maîtrisés. Dans de nombreux pays, des procédures distinctes doivent également être suivies

pour obtenir un remboursement et un produit peut ne pas être approuvé pour la commercialisation dans le

pays tant qu’il n’est pas également approuvé pour le remboursement. Pour plus d’informations sur la

réglementation relative au processus d’approbation, se référer au paragraphe 9.4 « Réglementation des

autorisations de mise sur le marché » de la Section 9 « Environnement réglementaire » du présent document

d'enregistrement universel.

Au moment de l'acquisition de Lumoxiti, AstraZeneca avait déjà obtenu l'approbation aux Etats-Unis et la

demande d'approbation a été déposée en Europe et en Suisse en collaboration avec AstraZeneca. Par

conséquent, à la date du présent document d’enregistrement universel, la Société n’a jamais soumis en propre

de demande d’approbation d’un produit en vue de sa commercialisation ou de son remboursement aux États-

Unis, au sein de l’Union européenne ou dans tout autre pays.

L’approbation par la FDA ou les autorités règlementaires de l’Union européenne et l’approbation des prix aux

États-Unis ou au sein de l’UE ne garantissent pas l’approbation par les autorités règlementaires d’autres pays

ou juridictions, et l’approbation en matière de commercialisation et de prix par une autorité de

réglementation en dehors des États-Unis et de l’Europe ne garantit pas l’approbation des autorités

règlementaires d’autres pays ou juridictions, de la FDA ou des autorités règlementaires de l’Union

européenne.

Ce processus peut prendre plusieurs années et peut inclure des études et une surveillance postérieures à la

commercialisation, ce qui nécessitera la dépense de ressources substantielles allant au-delà de l'encaisse

disponible au sein de la Société. Parmi le grand nombre de médicaments en développement dans le monde,

seul un faible pourcentage achève avec succès le processus d’approbation réglementaire et tous les

médicaments approuvés ne sont pas commercialisés avec succès.

3.1.2.2 Même si l’un des candidats-médicaments de la Société porte la désignation de médicament

orphelin, il se peut que la Société ne puisse pas obtenir ou conserver un quelconque avantage

de cette désignation.

Les autorités règlementaires de certaines juridictions, y compris les États-Unis et l’Europe, peuvent désigner

des médicaments destinés à des populations de patients relativement petites comme des médicaments

orphelins. En règle générale, si un candidat-médicament portant une désignation de médicament orphelin

reçoit la première autorisation de commercialisation pour l’indication pour laquelle il porte cette désignation,

le produit bénéficie d’une période d’exclusivité de commercialisation qui, sous réserve de certaines

exceptions, interdit à la FDA ou à l’EMA et aux autres régulateurs nationaux de l’Union européenne

Section 3 - RISQUES ET CONTROLE INTERNE

INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023 |15

compétents en la matière d’approuver la demande de commercialisation d’un autre médicament pour la

même indication pour cette période. La désignation de médicament orphelin pour le LTC a été attribuée à

lacutamab en Europe et aux États-Unis et la Société pourrait demander la désignation de médicament orphelin

pour un autre candidat-médicament qu'elle pourrait développer à l’avenir aux États-Unis et/ou en Europe.

Cependant, elle pourrait ne pas recevoir la désignation de médicament orphelin pour d’autres candidats-

médicaments qu'elle souhaiterait développer aux États-Unis et/ou en Europe ou pour tout autre candidat-

médicament dans quelque juridiction que ce soit. Même si la Société réussit à obtenir la désignation de

médicament orphelin, le statut de médicament orphelin ne s'accompagne pas nécessairement de l’exclusivité

sur un marché donné. Même si la Société obtient l’exclusivité de médicament orphelin pour l’un quelconque

de ses candidats-médicaments, cette exclusivité pourrait ne pas protéger efficacement le produit de la

concurrence, car l’exclusivité peut être suspendue dans certaines circonstances. Aux États-Unis, même après

l’approbation d’un médicament orphelin, la FDA peut ensuite approuver un autre médicament pour la même

maladie si elle conclut que le dernier médicament est cliniquement supérieur, en ce qu’il est prouvé qu’il est

plus sûr, plus efficace ou qu’il apporte une contribution majeure aux soins des patients. Dans l’Union

européenne, l’exclusivité liée à l’obtention du statut de médicament orphelin n’empêchera pas l’octroi d’une

autorisation de commercialisation pour un médicament similaire ayant la même indication si le nouveau

produit est plus sûr, plus efficace ou autrement cliniquement supérieur au premier produit ou si le titulaire de

l’autorisation de commercialisation du premier produit n’est pas en mesure de fournir des quantités

suffisantes du produit. En outre, si un autre produit bénéficie de l’approbation de commercialisation et de

l’exclusivité de médicament orphelin dans la même indication pour laquelle la Société développe un candidat-

médicament portant la désignation de médicament orphelin, il se peut qu'elle ne puisse pas faire approuver

son candidat-médicament par une autorité règlementaire compétente pendant une période significative.

3.1.2.3 La désignation « Fast Track » ou « Breakthrough Therapy » de la part de la FDA ou la

désignation « PRIME » de la part de l'EMA ou toute autre désignation octroyée par ces

agences réglementaires pourrait ne pas conduire à un développement ou un enregistrement

plus rapide.

Il est possible que la Société cherche à obtenir une désignation « Fast Track », « Breakthrough Therapy »,

« PRIME » (Médicament Prioritaire) ou une désignation similaire pour ses candidats-médicaments. Si un

produit est destiné au traitement d’une affection grave ou menaçant le pronostic vital et que le produit

démontre le potentiel de réponse à un besoin médical non satisfait pour cette affection, le sponsor peut

demander la désignation « Fast Track » par la FDA et la désignation « PRIME » auprès de l'EMA. En janvier

2019, la Société a reçu la désignation « Fast Track » de la part de la FDA et en novembre 2020, la désignation

« PRIME » de la part de l'EMA pour lacutamab pour le traitement des patients adultes atteints du syndrome de

Sézary (SS) en rechute ou réfractaire, ayant reçu au moins deux traitements systémiques antérieurs. La FDA

peut également désigner le candidat-médicament pour la « revue prioritaire », mais la Société n'a pas encore

obtenu cette désignation pour aucun de ses candidats-médicaments. A noter que Sanofi a obtenu la

désignation "Fast Track" pour le candidat-médicament SAR'579 / IPH6101.

De plus, il est possible que la Société cherche à l’avenir à obtenir une désignation « Breakthrough Therapy »

délivrée par la FDA ou un équivalent dans l'Union européenne pour certains de ses candidats-médicaments qui

se rapprochent du processus d’examen réglementaire. Une « Breakthrough Therapy » est un médicament

candidat destiné, seul ou en association avec un ou plusieurs autre(s) médicament(s), à traiter une maladie ou

un trouble grave ou potentiellement mortel et qui, comme indiqué par des preuves cliniques préliminaires,

peut démontrer une amélioration substantielle par rapport aux traitements existants sur un ou plusieurs

critère(s) d’effet cliniquement significatif(s), tels que des effets thérapeutiques importants observés au début

du développement clinique. Les médicaments désignés comme « Breakthrough Therapy » par la FDA ou un

équivalent dans l'Union européenne sont éligibles pour une approbation accélérée et pour une interaction et

Section 3 - RISQUES ET CONTROLE INTERNE

16 | INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023

une communication accrues avec la FDA et l'EMA, conçues pour accélérer le processus de développement et

d’examen.

Cependant, ces désignations ne garantissent pas que le processus de développement, l’examen ou

l’approbation sera plus rapide que les procédures classiques de la FDA ou de l'EMA. En outre, la FDA ou l'EMA

peut retirer une désignation si elle estime que celle-ci n’est plus étayée par les données du programme de

développement clinique de la Société. Une simple désignation ne garantit pas la qualification de procédures

d’examen prioritaire de la FDA ou de l'EMA.

3.1.2.4 Même si l’autorisation de commercialisation est obtenue pour les candidats-médicaments

de la Société, leur succès commercial pourrait ne pas être assuré.

Si la Société réussit à obtenir une autorisation de mise sur le marché pour un de ses candidats-médicaments,

cela n’impliquerait pas automatiquement qu'elle puisse l’exploiter de manière rentable dans un délai

raisonnable, voire à terme.

En effet, une couverture et un remboursement adéquats des programmes de santé publics, tels que Medicare

et Medicaid aux États-Unis ou la Sécurité Sociale en France, et des payeurs commerciaux sont essentiels à

l’acceptation d’un nouveau produit. Comme il n’existe pas de politique uniforme en matière de couverture et

de remboursement des produits parmi les tiers payeurs, obtenir l’approbation de couverture et de

remboursement d’un produit auprès d’un gouvernement ou d’un tiers payeur est un processus fastidieux et

coûteux qui pourrait nécessiter que la Société ou ses partenaires, fournisse / fournissent à chaque payeur des

données scientifiques, cliniques et relatives au ratio coût-efficacité pour l’utilisation de ses produits, payeur

par payeur, sans aucune assurance qu’une couverture et un remboursement adéquats seront obtenus. De

plus, étant donné que ses candidats-médicaments représentent de nouvelles approches pour le traitement du

cancer et que, par conséquent, ils peuvent avoir un coût plus élevé que les traitements classiques et peuvent

nécessiter des évaluations de suivi à long terme, le risque que les taux de couverture et de remboursement

soient insuffisants pour permettre à la Société d’atteindre une certaine rentabilité peut être élevé. Enfin, la

Société estime que la pression sur les niveaux de prix et de remboursement imposée par les gouvernements et

les régulateurs, en particulier aux États-Unis et en Europe, se poursuivra et pourrait augmenter, ce qui pourrait

compliquer la vente de l’un quelconque de ses candidats-médicaments qui pourrait être approuvé à l’avenir, à

un prix acceptable pour la Société ou pour l’un quelconque de ses partenaires actuels ou futurs. Pour plus

d’informations sur la réglementation liée au remboursement, se référer aux paragraphes 9.7.3 « Couverture,

tarification et remboursement des médicaments » et 9.8.4 « Couverture pharmaceutique, prix et

remboursement » de la Section 9 « Environnement réglementaire » du présent document d'enregistrement

universel.

Par ailleurs, l’acceptation par la communauté médicale, les médecins ou les patients est une condition

primordiale au succès commercial des candidats-médicaments de la Société si un d’entre eux venait à être

approuvé. L’acceptation par le marché peut dépendre d’un certain nombre d’éléments, y compris mais sans s’y

limiter :

• la démonstration de l’efficacité clinique et l’innocuité du médicament ;

• l’étiquetage approuvé du médicament et tous les avertissements requis ;

• la prévalence et la gravité des effets secondaires indésirables ;

• les avantages et inconvénients du médicament par rapport aux traitements alternatifs ;

• la facilité d’utilisation du médicament ;

• la capacité de la Société à éduquer la communauté médicale concernant l’innocuité et l’efficacité du

médicament ;

Section 3 - RISQUES ET CONTROLE INTERNE

INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023 |17

• l’étendue de toute approbation fournie par une autorité règlementaire ;

• la publicité faite autour de son produit ou des produits concurrentiels ;

• le soutien d’experts reconnus et des associations de patients ;

• les politiques de couverture et de remboursement du gouvernement et des tiers payeurs

commerciaux concernant le médicament ;

• le prix de marché de ses médicaments par rapport aux traitements concurrents ; et

• la difficulté à identifier et atteindre des patients nécessitant d’être traités.

Si les facteurs de risques présentés ci-avant venaient à se matérialiser sur un des futurs produits de la Société,

les résultats des ventes pourraient être significativement affectés, pouvant ainsi avoir des impacts financiers

évidents sur son revenu mais aussi les niveaux d’investissements que la Société pourrait engager au niveau

opérationnel.

L'expérience commerciale de la Société se limite à ce jour à Lumoxiti. Même si Lumoxiti a obtenu une

autorisation de mise sur le marché en 2018, la Société a constaté un niveau de ventes en 2020 plus faible que

celui escompté, l'amenant à prendre la décision en décembre 2020 de retourner les droits commerciaux de

Lumoxiti à AstraZeneca. Au-delà des impacts financiers, la conséquence directe de cette décision a été la

réduction immédiate des opérations commerciales aux Etats-Unis. La Société a réalisé une analyse

rétrospective de cet échec ayant mis en évidence deux causes majeures : (i) un accès aux patients plus

complexe que prévu car plus diffus géographiquement et (ii) la pandémie de COVID-19 que la planète a

traversée. En effet, cette pandémie a entraîné une limitation significative des interactions avec les médecins

prescripteurs. De plus, la nature indolente et non mortelle à court terme de la leucémie à tricoleucocytes a

encouragé des médecins à reporter ou annuler le traitement de certains patients pendant cette crise. Cette

analyse de l'expérience commerciale de la Société devrait permettre de capitaliser sur cette expérience pour

les futurs projets d’enregistrement et de commercialisation de ses candidats-médicaments.

3.1.3 Risques liés à la dépendance de la Société à des tierces parties

3.1.3.1 La Société dépend de ses partenaires de collaboration existants, AstraZeneca, Sanofi et

d’autres tierces parties, et pourrait également compter sur de futurs partenaires de

collaboration pour s’engager en matière de recherche, développement, fabrication et

commercialisation de ses médicaments.

La Société a des collaborations significatives avec AstraZeneca pour le développement de monalizumab,

d’IPH5201 et d’autres candidats-médicaments. Elle collabore également avec Sanofi pour le développement de

plusieurs anticorps multi-spécifiques: IPH6101/SAR'579, IPH6401/SAR’514, IPH62 et IPH67, un quatrième

candidat-médicament ciblant les tumeurs solides. Elle pourrait également établir d’autres collaborations pour

d’autres candidats-médicaments ou technologies en cours de développement. En outre, la Société, ou ses

partenaires, soutient / soutiennent plusieurs essais cliniques sponsorisés par des établissements universitaires

ou de recherche, appelés essais sponsorisés par des chercheurs, pour lesquels ils disposent d’un financement

exclusif et ont à leur charge exclusive la conception du protocole.

La Société ne peut pas contrôler le temps ou la quantité de ressources que ses partenaires actuels ou futurs

consacreront à la recherche, au développement préclinique et clinique, à la fabrication ou à la

commercialisation de ses produits. Ces partenaires peuvent ne pas exécuter leurs obligations conformément

aux attentes de la Société ou à ses standards de qualité. Il en va de même pour les essais cliniques sponsorisés

par des chercheurs. Ces partenaires peuvent résilier ou renégocier les accords existants pour un certain

nombre de raisons, notamment le fait qu’ils peuvent avoir d’autres produits plus prioritaires en cours de

développement ou parce que les programmes de partenariat peuvent ne plus être une priorité pour eux. Si

Section 3 - RISQUES ET CONTROLE INTERNE

18 | INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023

l’un quelconque des accords de collaboration devait être résilié ou renégocié, la Société pourrait rencontrer

des retards importants dans le développement de ses candidats-médicaments, perdre la possibilité de générer

les revenus escomptés dans le cadre de tels accords, encourir des coûts imprévus et la réputation de ses

candidats-médicaments et de la Société en général pourrait en souffrir.

Afin d’optimiser le lancement et la pénétration sur le marché de certains de ses futurs candidats-médicaments,

la Société peut conclure des accords de distribution et de commercialisation avec les leaders de l’industrie

pharmaceutique. Dans ce cas, la Société ne commercialiserait pas ses produits elle-même une fois obtenue

l’autorisation de mise sur le marché. Les risques inhérents à la conclusion de tels accords sont les suivants :

• la négociation et la signature de ces accords constituent un processus long qui peut ne pas aboutir à la

signature d’un accord ou retarder le développement ou la commercialisation du candidat-médicament

concerné ;

• ces accords sont sujets à annulation ou non-renouvellement par ses partenaires, ou peuvent ne pas être

pleinement respectés par ses partenaires ;

• dans le cas d’une licence que la Société a accordée, elle perd le contrôle du développement du candidat-

médicament sous licence ; dans ce cas, elle n’aurait qu’un contrôle limité sur les moyens et ressources

alloués par son partenaire pour la commercialisation du produit ; et

• les partenaires peuvent ne pas obtenir, conserver, appliquer ou défendre correctement les droits

exclusifs ou de propriété intellectuelle, ou ils peuvent utiliser les informations exclusives de la Société

d’une manière pouvant susciter des poursuites qui pourraient compromettre ou invalider ses

informations exclusives ou exposer la Société à des litiges potentiels.

Pour plus d’informations sur les collaborations stratégiques et accord de licence existants, se référer au

paragraphe 5.4 « Degré de dépendance à l'égard des brevets, licences ou contrats » de la Section 5 « Aperçu

des activités » du présent document d'enregistrement universel.

3.1.3.2 La Société n’a pas et n’aura pas accès à toutes les informations concernant ses candidats-

médicaments qui font l’objet d’accords de collaboration et de licence. Par conséquent, sa

capacité à informer ses actionnaires du statut des candidats-médicaments faisant l’objet de

ces accords et à prendre des décisions commerciales et opérationnelles peut être limitée.

La Société n’a pas et n’aura pas accès à toutes les informations concernant ses candidats-médicaments qui

font l’objet de ses accords de licence et de collaboration avec AstraZeneca, Sanofi et d’autres tierces parties, y

compris des informations potentiellement importantes sur le protocole, l’exécution et le calendrier des essais

cliniques, leur innocuité et efficacité, les résultats des essais cliniques, les affaires réglementaires, la

fabrication, la commercialisation et d’autres domaines connus de ses partenaires. De plus, la Société a des

obligations de confidentialité en vertu de ses accords de collaboration et de licence. Par conséquent, sa

capacité à informer ses actionnaires du statut des candidats-médicaments faisant l’objet de tels accords sera

limitée par la mesure dans laquelle ses partenaires tiennent informée la Société et lui permettent de divulguer

des informations au public ou les fournissent eux-mêmes au public. Si ses partenaires ne lui donnent pas

d’informations sur ses candidats-médicaments soumis à des accords avec eux, le Société peut prendre des

décisions opérationnelles et d’investissement qu'elle n’aurait pas prises si elle avait été pleinement informée.

3.1.3.3 La Société ne dispose d’aucune capacité de fabrication et dépend de fabricants tiers pour ses

candidats-médicaments.

La Société n’exerce actuellement aucune activité de fabrication indépendante pour ses candidats-

médicaments en cours de développement, et dépend ainsi de plusieurs organisations de fabrication en sous-

traitance (CMO, Contract Manufacturing Organization) tierces pour la fabrication et la fourniture de

composants et de substances pour tous les candidats-médicaments qu'elle développe. En outre, certains

Section 3 - RISQUES ET CONTROLE INTERNE

INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023 |19

composants sont actuellement disponibles auprès d’un fournisseur unique ou d’un petit nombre de

fournisseurs.

La dépendance de la Société envers des fabricants tiers crée des risques qui pourraient ne pas exister si elle

avait ses propres capacités de fabrication. Ces risques incluent ce qui suit :

• l’incapacité des fabricants tiers à se conformer aux normes réglementaires et de contrôle qualité ;

• la production de quantités insuffisantes ;

• l’augmentation des coûts de production ;

• les dommages causés pendant le transport et/ou le stockage de ses candidats-médicaments ;

• la violation d’accords par des fabricants tiers ; et

• la résiliation ou le non-renouvellement des accords pour des raisons indépendantes de sa volonté.

Les procédés de fabrication des produits biologiques sont complexes, sensibles et coûteux. Ainsi, un seul et

unique CMO se voit généralement confier ces opérations pour un candidat-médicament donné. Par

conséquent, le recours à cette tierce partie est très important et tout problème rencontré au cours d’une

campagne de fabrication pourrait avoir des conséquences significatives, car ses installations sont

généralement entièrement réservées à l’avance et, comme lors du développement précoce, les processus de

fabrication ne sont pas totalement caractérisés.

Par exemple, des problèmes de fabrication pouvant conduire à une non-conformité par rapport aux

spécifications du produit peuvent survenir lors d’une campagne de fabrication au sein d’un CMO chargé de la

production d'un candidat-médicament. La reproduction d’un lot est longue et coûteuse et peut parfois

conduire à une pénurie de médicaments, ce qui peut à son tour retarder le développement du candidat-

médicament, voire arrêter un essai clinique de manière précoce.

En novembre 2019, la Société a été confrontée à la décision unilatérale de Impletio Wirkstoffabfüllung GmbH

(anciennement Rentschler Fill Solutions GmbH), CMO en charge des opérations de remplissage aseptique de

lacutamab, du retrait du certificat de conformité aux Bonnes Pratiques de Fabrication des lots produits sur son

site, dont le lot de lacutamab utilisé dans l’essai clinique TELLOMAK. Cette décision est survenue malgré deux

inspections de l’agence de santé autrichienne ayant déclaré la conformité du site au Bonnes Pratiques de

Fabrication, avant et après que la Société ait commencé à travailler avec ce CMO. Face à cette situation, la

Société a dû assurer le transfert du procédé de fabrication chez un CMO alternatif, ce qui est consommateur

de temps. Pendant ce temps et à la suite d’échanges avec les agences réglementaires des pays dans lesquels se

déroule l'essai TELLOMAK, cet essai a été suspendu partiellement ou totalement dans un certain nombre de

pays. Un nouveau lot conforme a été obtenu en milieu d'année 2020, ce qui a permis de reprendre le cours du

recrutement des patients dans cet essai.

Si les fabricants tiers ne respectent pas leurs obligations ou si la Société ne renouvelle pas ses accords avec

eux, elle pourrait ne pas être en mesure de trouver de nouveaux fournisseurs dans un délai et selon des

conditions qui ne seraient pas préjudiciables. La Société pourrait également être confrontée à des retards ou à

des interruptions dans ses approvisionnements, ce qui pourrait retarder les essais cliniques et, en fin de

compte, retarder la commercialisation des candidats-médicaments en cours de développement ou entraîner

une perte des ventes de produits. La Société pourrait également subir des pertes, en supportant des coûts

supplémentaires pour fabriquer à nouveau les mêmes produits ou pourrait faire l’objet d’amendes ou d’autres

conséquences financières.

3.1.3.4 La Société compte sur des tierces parties pour participer aux essais cliniques, fournir les

matières-clés utilisées dans le cadre de ses activités de recherche et développement et l'aider de

toute autre manière.

Section 3 - RISQUES ET CONTROLE INTERNE

20 | INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023

Les partenaires de la Société, et la Société elle-même, dépendent également de chercheurs cliniques

indépendants et d’Organisations de Recherche sous Contrat (CRO, Contract Research Organization) pour

mener des essais cliniques. Ces chercheurs et ces CRO ne sont pas les employés de la Société et elle n'est pas

en mesure de contrôler, autrement que par contrat, la quantité de ressources, y compris le temps, qu’ils

consacrent à ses candidats-médicaments et à ses essais cliniques.

Si ces partenaires, chercheurs ou CRO ne s’acquittent pas correctement de leurs obligations contractuelles ou

ne respectent pas les délais prévus, s’ils doivent être remplacés ou si la qualité ou l’exactitude des données

obtenues est compromise en raison du non-respect du protocole ou des exigences réglementaires, ou pour

d’autres raisons, les essais cliniques de la Société ou ceux de ses partenaires peuvent être prolongés, retardés

ou arrêtés, et la Société ou ses partenaires pourrait / pourraient ne pas être en mesure d’obtenir l’approbation

réglementaire pour ses candidats-médicaments ou de les commercialiser avec succès.

La Société fait également largement appel à des fournisseurs tiers pour les matières-clés utilisées dans le cadre

de son activité. Le non-respect par les fournisseurs tiers des normes réglementaires pourrait entraîner

l’imposition de sanctions à son encontre. De plus, la présence de non-conformités, telles que détectées dans

les études de toxicologie réglementaires, pourrait retarder le développement d’un ou de plusieurs de ses

candidats-médicaments et nécessiterait le financement d’autres tests. Bien que la Société participe à

l’établissement des protocoles pour la production de ces substances, elle ne contrôle pas toutes les étapes de

la production et les tiers pourraient ne pas respecter leurs obligations contractuelles et réglementaires. En

particulier, le non-respect des protocoles ou des contraintes réglementaires par un partenaire, ou les retards

répétés d’un partenaire, pourraient compromettre le développement des produits de la Société ou en limiter

la responsabilité. De tels événements pourraient également gonfler les coûts de développement de produits

engagés.

La Société fait également appel à des tiers pour fournir certains services tels que des services de conseil

scientifique, médical ou stratégique. Ces prestataires de services sont généralement sélectionnés pour leur

expertise spécifique, à l’instar des partenaires académiques avec lesquels la Société collabore. Pour construire

et maintenir un tel réseau selon des conditions acceptables, elle doit faire face à une concurrence intense. Ces

partenaires externes peuvent mettre fin à tout moment à leur implication. La Société ne peut exercer qu’un

contrôle limité sur leurs activités. Elle pourrait ne pas être en mesure d’obtenir les droits de propriété

intellectuelle sur les candidats-médicaments ou les technologies développé(e)s dans le cadre d’accords de

collaboration, de recherche et de licence selon des conditions acceptables ou ne pas les obtenir du tout. De

plus, les partenaires scientifiques peuvent faire valoir des droits de propriété intellectuelle ou d’autres droits

au-delà des conditions de leur engagement.

3.1.4. Risques liés à la situation financière de la Société et aux exigences de capital

3.1.4.1 La Société a subi et pourrait subir à l’avenir des pertes opérationnelles significatives liées à

ses activités de recherche et développement.

La Société a subi des pertes nettes chaque année depuis sa création, à l’exception des exercices clos les

31 décembre 2016 et 2018. Sa perte nette s’est établie à 7,6 millions d’euros et à 58,1 millions d’euros pour les

exercices clos les 31 décembre 2023 et 2022, respectivement. La quasi-totalité de ses pertes nettes résultait de

coûts engagés dans le cadre de ses programmes de développement et de frais généraux, administratifs et de

vente liés à ses activités courantes. La Société prévoit d’engager des dépenses et subir des pertes

d’exploitation importantes dans un avenir prévisible.

À l’heure actuelle, La Société n’a eu qu’un seul produit, Lumoxiti, à avoir reçu l’autorisation de mise sur le

marché par les autorités réglementaires ou à avoir généré des revenus tirés des ventes commerciales, et

aucun de ses autres candidats-médicaments n’a reçu l’approbation réglementaire. À moins que cela ne se

Section 3 - RISQUES ET CONTROLE INTERNE

INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023 |21

produise, la probabilité et le montant de ses pertes opérationnelles futures dépendront, en partie, du rythme

et du montant de ses dépenses futures et de sa capacité à obtenir des paiements d’étapes ou de redevances

au titre de ses accords de licence et de collaboration, un financement par actions ou par emprunt, des

collaborations stratégiques, des subventions gouvernementales et des crédits d’impôt. Elle prévoit que sa

principale source de revenus à court et à moyen terme viendra des éléments suivants :

• les paiements reçus dans le cadre de ses accords de licence et de collaboration avec des tiers : Innate

Pharma a conclu des accords de collaboration et de licence avec des sociétés pharmaceutiques, telles que

Bristol-Myers Squibb, AstraZeneca et Sanofi. Les paiements initiaux et paiements d'étape reçus de ses

partenaires se sont élevés à 31,6 millions d'euros, 56,9 millions d'euros et à 10,0 millions d’euros pour les

exercices clos les 31 décembre 2023, 31 décembre 2022 et 2021, respectivement. La Société renforce

également ses efforts de recherche en établissant des collaborations avec des instituts de recherche

universitaires ou à but non lucratif et d’autres sociétés biopharmaceutiques. La participation à ces

collaborations génère des revenus et des financements sous la forme de paiements initiaux, de

paiements d’étapes, de paiements perçus au titre de levée d’options, de redevances sur les ventes, de

subventions de fonctionnement ou de remboursement des frais de recherche et développement. Les

paiements initiaux et les subventions de fonctionnement dépendent de la capacité de la Société à

conclure de tels accords. Les paiements d’étapes, le remboursement des dépenses de recherche et

développement et les paiements perçus au titre de levée d’options dépendent généralement de la

réalisation de divers objectifs scientifiques, cliniques, réglementaires, de vente et de développement de

produits, et la réalisation réussie ou rapide de plusieurs de ces événements est indépendante de la

volonté de la Société, en partie parce que certaines de ces activités sont menées par ses partenaires. Si

ses partenaires ou la Société elle-même n’atteignent/n’atteint pas les étapes pertinentes, il est possible

qu'elle ne reçoive pas de tels paiements d’étapes. Elle pourrait ne pas être en mesure de renouveler ou

de maintenir ses accords de licence ou ses accords de recherche collaborative ou de signer de nouveaux

accords avec de nouveaux partenaires selon des conditions raisonnables, voire pas du tout ; et

• les subventions gouvernementales et les crédits d’impôt recherche : en tant que société

biopharmaceutique française, la Société bénéficie de certains avantages fiscaux, dont le crédit d’impôt

recherche, qui est un crédit d’impôt français visant à stimuler la recherche et le développement. Le crédit

d’impôt recherche est calculé sur la base du montant des dépenses de recherche et développement

éligibles en France et représente 9,8 millions d’euros, 9,2 millions d’euros et 10,3 millions d’euros pour

les exercices clos les 31 décembre 2023, 2022 et 2021, respectivement. Le crédit d’impôt recherche peut,

en principe être déduit de l’impôt sur les sociétés français dû par la Société au titre des trois années

suivantes. La partie restante du crédit d’impôt qui n’est pas compensée à l’expiration de cette période

peut ensuite être remboursée à la Société. Suite à la perte du statut de PME communautaire en 2019, le

CIR pour l'année 2020 représente une créance non courante sur le Trésor français qui sera en principe

imputée sur l'impôt sur les sociétés français dû par la Société au titre des trois années suivantes. Le CIR

pour l'année 2019 est présentée en créance courante au 31 décembre 2022. La portion restante du crédit

d'impôt non compensée à l'expiration d'une telle période pourra alors être remboursée à la Société. Au

31 décembre 2022, la Société s'est assurée qu'elle répondait à nouveau aux critères PME communautaire

depuis le 31 décembre 2020. La Société bénéficiera ainsi du remboursement du CIR en 2023 au titre des

années d'imposition 2019 et 2022.

En outre, les autorités fiscales françaises, avec l’aide du Ministère de l’Enseignement Supérieur et de la

Recherche, peuvent contester l'éligibilité de la Société ou son calcul concernant certaines réductions ou

déductions fiscales au titre de ses activités de recherche et développement (et donc concernant le montant du

crédit d’impôt recherche demandé), ou concernant le remboursement accéléré accordé aux petites et

moyennes entreprises et ses crédits peuvent être réduits. Le crédit d’impôt recherche pourrait également être

réduit ou supprimé par les autorités fiscales françaises ou en cas de modifications de la législation ou de la

réglementation fiscale française.

Section 3 - RISQUES ET CONTROLE INTERNE

22 | INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023

En 2022 et 2023, la Société a fait l'objet d'une vérification de comptabilité par l'administration fiscale française

portant sur les exercices 2018 à 2021. Un redressement non contesté de 1,4 million d'euros a été réclamé à la

Société. Le détail des informations relatives à cette vérification est disponible au paragraphe 18.3.1.12 «

Provision » de la Section 18 « Informations financières concernant l'actif et le passif, la situation financière et

les résultats de l'émetteur » du présent document d'enregistrement universel.

3.1.4.2 La Société pourrait devoir lever des fonds supplémentaires pour achever le développement

et toute commercialisation de ses candidats-médicaments, fonds qui pourraient ne pas être

disponibles à des conditions acceptables, ou ne pas être disponibles du tout, et le fait de ne

pas obtenir ce financement nécessaire en cas de besoin pourrait l'obliger à retarder, limiter

ou mettre fin à ses efforts de développement de candidats-médicaments ou à d’autres

opérations.

La Société fait actuellement progresser ses candidats-médicaments grâce à des développements précliniques

et cliniques et prévoit de continuer à faire appel à des partenaires à mesure qu'elle avance dans le

développement de ses candidats-médicaments. Elle conserve actuellement l’intégralité des droits de

développement et de commercialisation de lacutamab, d'IPH5301 et d'IPH6501, et pourrait également

conserver, à l’avenir, des droits pour des candidats-médicaments exclusifs supplémentaires au stade clinique.

Le développement de candidats-médicaments d’immunothérapie est coûteux et la Société prévoit que ses

dépenses en matière de recherche et développement augmenteront à mesure qu'elle avancera sur les essais

cliniques et les approbations réglementaires de ses candidats-médicaments. Si les essais cliniques aboutissent

et permettent d’obtenir l’approbation réglementaire des candidats-médicaments qu'elle développe, la Société

s'attend à engager des frais de commercialisation avant que ces candidats-médicaments ne soient

commercialisés et vendus.

Au 31 décembre 2023, la trésorerie, les équivalents de trésorerie, les placements à court terme et les actifs

financiers non courants s’élevaient à 102,3 millions d’euros. La Société estime que sa trésorerie, ses

équivalents de trésorerie, ses placements à court terme et ses actifs financiers non courants ainsi que ses flux

de trésorerie provenant de ses activités opérationnelles seront suffisants pour financer ses opérations lors des

deux prochaines années.

Toutefois, afin de terminer le processus de développement, d’obtenir l’approbation réglementaire et, s’ils sont

approuvés, de commercialiser les candidats-médicaments que la Société développe en interne, y compris

lacutamab, IPH5301 et IPH6501, de développer sa technologie exclusive et de développer un portefeuille de

candidats-médicaments supplémentaires, elle va avoir besoin de financement supplémentaire. Ses ressources

existantes pourraient ne pas suffire à couvrir tout besoin de financement supplémentaire, auquel cas un

nouveau financement serait nécessaire. Les conditions et les modalités de ce nouveau financement

dépendraient, entre autres facteurs, de conditions économiques et de marché indépendantes de sa volonté.

En mai 2022, la Société a mis en place un programme "At-The-Market" sur le Nasdaq lui permettant d'émettre

auprès d'investisseurs éligibles un montant brut total allant jusqu'à 75 millions de dollars d'American

Depositary Shares (ADS), afin d'utiliser le produit net éventuel de ces émissions d'ADS pour financer ses efforts

de recherche et développement. Ce programme est toujours en vigueur. Tout effort de levée de fonds

supplémentaire pourrait détourner sa direction de ses activités quotidiennes, ce qui pourrait avoir une

incidence défavorable sur sa capacité à développer et à commercialiser ses candidats-médicaments. De plus,

les financements futurs pourraient ne pas être disponibles en quantités suffisantes ou selon des conditions

acceptables pour elle, le cas échéant. En outre, les conditions de tout financement peuvent avoir une

incidence défavorable sur les avoirs ou les droits de ses actionnaires et l’émission de titres supplémentaires,

qu’il s’agisse de titres de capital ou de créance, ou la possibilité d’une telle émission, pourraient entraîner une

baisse du cours de ses actions ordinaires. La vente d’actions nouvelles ou de titres convertibles diluerait ses

actionnaires. Elle peut rechercher des fonds par le biais d’arrangements avec des partenaires de collaboration

Section 3 - RISQUES ET CONTROLE INTERNE

INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023 |23

ou autrement à un stade plus précoce du développement de produits que ce qui serait souhaitable de faire, et

elle pourrait être tenue de renoncer aux droits sur certain(e)s de ses technologies ou candidats-médicaments

ou d’accepter des conditions défavorables pour elle.

Si la Société a besoin et est incapable d’obtenir un financement dans les délais, elle pourrait être amenée à

réduire considérablement, à retarder ou à interrompre l’un ou plusieurs de ses programmes de recherche ou

de développement ou la commercialisation de tout produit ou candidat-médicament, ou elle pourrait être

incapable de développer ses opérations ou de capitaliser sur ses opportunités commerciales comme souhaité.

3.1.4.3 L'activité de la Société reste exposée aux risques de change.

La Société engage une partie de ses dépenses et réalise une partie de ses revenus dans des devises autres que

l’euro. En particulier, dans la mesure où elle prévoit d’étendre ses activités et de mener d’autres essais

cliniques aux États-Unis, elle engagera des dépenses supplémentaires en dollars américains. Par conséquent,

elle est exposée au risque de change puisque ses résultats d’exploitation et ses flux de trésorerie sont soumis

aux fluctuations des taux de change.

Ses revenus libellés en dollars américains ont représenté respectivement environ 29%, 92% et 75% des

revenus pour les exercices clos les 31 décembre 2023, 2022 et 2021. Ses paiements en dollars américains ont

représenté environ 43%, 50% et 50% de ses paiements pour les exercices clos les 31 décembre 2023, 2022 et

2021 respectivement. Afin de limiter ce risque de change, elle a conservé en dollars américains une partie des

paiements reçus d’AstraZeneca en juin 2015, janvier 2019, décembre 2020 et juin 2022 ainsi que

l'encaissement net généré suite à la réalisation de son offre globale incluant son offre au public sur le Nasdaq

Global Select Market en 2019.

La Société ne fait actuellement aucune transaction de couverture pour se protéger des incertitudes quant aux

taux de change futurs entre certaines devises et l’euro. En vertu de ses accords de licence et de collaboration

avec AstraZeneca, les paiements qu'elle reçoit sont en dollars américains. L'avancement des opérations de

collaboration est calculé sur la base de coûts convertis au taux historique. Les effets de réévaluation n'ont ainsi

pas d'incidence sur l'avancement technique utilisé pour la reconnaissance du revenu. Il peut, par conséquent,

exister un écart entre un avancement qui tiendrait compte du dernier cours connu et de l'avancement tel que

calculé. Cet écart pourrait se dénouer en gain ou perte de change futur.

Par ailleurs, la Société pourrait également signer des accords libellés dans d’autres devises, ce qui

augmenterait son exposition au risque de change. En fonction de ses décisions commerciales, l'exposition de la

Société à ce type de risque pourrait varier selon :

• les devises dans lesquelles elle reçoit ses revenus ;

• les devises choisies lors de la signature des accords, tels que les accords de licence, les accords de co-

marketing ou de co-développement ;

• la localisation des essais cliniques sur les candidats-médicaments ; et

• la politique de la Société en matière d’assurance.

Se référer au paragraphe 18.1.1.3 « Gestion des risques financiers et juste valeur » de la Section 18 «

Informations financières concernant l'actif et le passif, la situation financière et les résultats de l'émetteur » du

présent document d'enregistrement universel.

3.1.4.4 La Société pourrait ne pas être en mesure de reporter les pertes fiscales existantes.

La Société a accumulé des pertes fiscales reportables de 483,6 millions d’euros au 31 décembre 2023. La loi

française applicable prévoit que, pour les exercices clos après le 31 décembre 2012, l’utilisation de ces pertes

fiscales est limitée à 1,0 million d’euros, plus 50 % de la portion du résultat net supérieure à ce montant. Le

Section 3 - RISQUES ET CONTROLE INTERNE

24 | INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023

solde inutilisé des pertes fiscales en application de cette règle peut être reporté sur des exercices fiscaux

ultérieurs, selon les mêmes conditions et sans limitation de temps. Des modifications futures de la législation

et des réglementations fiscales applicables pourraient supprimer ou modifier ces dispositions ou d’autres

dispositions d’une manière qui sera défavorable à la Société.

3.1.5. Risques liés à l'organisation, aux opérations et aux installations de la Société

3.1.5.1. Le système d'information de la Société et celui de ses partenaires et prestataires peuvent

tomber en panne, présenter des failles de sécurité et faire l'objet de malveillance ou de

cyberattaque, ce qui pourrait impacter significativement ses opérations.

L'activité de la Société dépend de nombreux systèmes informatisés interdépendants, y compris des systèmes

hébergés dans le « cloud », pour stocker et transférer des informations clés, confidentielles, sensibles ou

personnelles, que ce soit pour ses opérations de recherche et développement, de commercialisation ou pour

ses activités de gestion. La Société met en œuvre un ensemble de mesure de contrôle de ces systèmes visant à

assurer la protection des données et détecter les éventuelles attaques vis-à-vis de ses infrastructures internes

et externes. Pour piloter ces sujets, la Société a mis en place un comité de suivi dédié réunissant les fonctions

Conformité, Informatique, Finance et Business. Malgré ces processus et ces mesures, elle pourrait faire l'objet

de pannes ou d'attaques pouvant engendrer des interruptions de service, la perte, la falsification ou la

corruption de données, des faits d'espionnage industriel.

De tels événements pourraient avoir un impact négatif sévère sur ses activités de recherche et

développement, sur le déroulement de ses essais cliniques, sur la capacité à transmettre des informations aux

agences réglementaires ou à des partenaires et sur d'autres activités clés en lien avec ses obligations légales.

En effet, la Société serait amenée à mobiliser des ressources humaines et financières importantes pour rétablir

un fonctionnement normal de ses systèmes d'information et restaurer ses données. Ceci pourrait nuire à sa

réputation et à sa crédibilité.

La Société a souscrit une assurance relative aux risques "cyber" et fraude. Cette assurance pourrait s'avérer

insuffisante pour couvrir les pertes financières, juridiques, opérationnelles et réputationnelles qui pourraient

découler de l'interruption de systèmes de la Société ou pouvant affecter leur fonctionnement.

3.1.5.2. Le dispositif de contrôle interne de la Société relatif à l’information financière a présenté par

le passé des déficiences majeures. Si la Société n'est pas en mesure de maintenir des

procédures de contrôle interne efficaces en matière d’information financière, l’exactitude et

la précision de son information financière pourraient en être affectées de manière

défavorable, ce qui pourrait nuire à son activité et diminuer la confiance des investisseurs.

La Société doit maintenir un dispositif de contrôle interne efficace relatif à l’information financière afin de

rendre compte de manière précise et en temps utile de ses résultats d’exploitation et de sa situation

financière. En outre, à la suite de sa cotation au Nasdaq et en tant que société cotée aux États-Unis, la loi

Sarbanes-Oxley exige, entre autres, que la Société évalue l’efficacité de son contrôle interne relative à

l’information financière à la fin de chaque exercice fiscal, et ce à compter de la fin du premier exercice complet

suivant la réalisation de l’offre globale, soit depuis la fin de l’exercice fiscal 2020. Jusqu'à présent, la Société a

bénéficié du statut de Société Emergente en Croissance ("EGC", Emerging Growth Company) au sens de la Loi

"Jumpstart Our Business Startups Act" de 2012, ou JOBS Act. La loi prévoit le maintien de ce statut pendant

une période allant jusqu’à cinq exercices fiscaux à compter de la date de sa première cotation au Nasdaq. Par

conséquent, à compter du 31 décembre 2024, la Société ne bénéficiera plus de ce statut et l'auditeur agréé

Section 3 - RISQUES ET CONTROLE INTERNE

INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023 |25

indépendant de la Société devra attester de l’efficacité de son contrôle interne relatif à l’information

financière.

Dans ce contexte, au cours des cinq dernières années, la Société a renforcé son système de contrôle interne et

s'est équipée d'un système d'information standard et plus robuste sur lequel s'appuie la gestion et la

production de l'information financière. Certains processus ont fait l'objet de déficiences matérielles en fin

d'exercices 2020 et 2022. Ces déficiences ont porté, respectivement, sur les processus et contrôles relatifs au

traitement des écritures manuelles et des transactions complexes et inhabituelles, et sur les contrôles visant la

prévention ou la détection d'erreurs significatives dans la classification et la présentation des états financiers

consolidés, ainsi que dans les publications correspondantes et l'enregistrement de toutes les charges de sous-

traitance sur la correcte période. La Société est parvenue à corriger chacune de ces déficiences matérielles au

cours de l'exercice suivant, sur la base de plans de remédiation présentés et régulièrement suivis avec le

Comité d'Audit.

Bien que l'environnement et le système de contrôle interne de la Société ne fassent plus l'objet de déficiences

matérielles au 31 décembre 2023, la Société pourrait ne pas parvenir à maintenir un niveau de contrôle

interne approprié. Cela pourrait entraîner des anomalies significatives dans ses états financiers et la perte de

confiance des investisseurs dans la fiabilité de ses états financiers. Cela pourrait également la soumettre à un

contrôle réglementaire et à des sanctions.

3.1.5.3. La Société pourrait rencontrer des difficultés pour gérer son développement et accompagner

les changements de stratégie, ce qui pourrait perturber ses activités.

Les opportunités saisies, les décisions prises, les succès et les échecs des programmes de recherche et

développement de la Société et de ses opérations en général peuvent avoir des impacts importants sur ses

effectifs et sur le périmètre de ses opérations.

Ainsi, la forte croissance des effectifs au cours des cinq dernières années ainsi que les récentes

transformations de la Société, notamment en lien avec l'acquisition en 2018 de Lumoxiti, son premier produit

commercial, se sont accompagnées de changements structurels au sein de l'organisation et de ses modes de

fonctionnement. De tels changements rapides peuvent engendrer une dégradation des conditions de travail

ainsi que le départ de salariés qui pourrait s'accompagner d'une perte de connaissance et d'expertise, d'une

baisse de la performance de ses opérations et donc d'une atteinte réduite de ses objectifs.

Par ailleurs, en décembre 2020, l'annonce du retour des droits de Lumoxiti à AstraZeneca s'est suivie d'une

réduction significative des opérations commerciales de la Société et des effectifs associés aux Etats-Unis. Cette

première expérience commerciale a permis à la Société de se doter de compétences de développement

avancé et de commercialisation nouvelles. Cependant, celle-ci ayant été de courte durée, cet apport de

compétences pourrait ne pas être suffisant pour anticiper les futures problématiques de commercialisation de

ses candidats-médicaments.

En outre, pour soutenir le développement de la Société et accompagner les changements de stratégie, la

Société doit continuer à mettre en œuvre et améliorer ses systèmes de gestion, opérationnels et financiers,

adapter ses installations et recruter et former du personnel qualifié. En raison de ses ressources financières

limitées, la Société pourrait ne pas être en mesure de gérer efficacement le développement de ses activités, ce

qui pourrait entraîner des faiblesses dans son infrastructure, donner lieu à des erreurs opérationnelles, des

pertes d’opportunités commerciales, des pertes d’employés et une baisse de productivité des employés

restants. La Société pourrait également rencontrer des difficultés pour recruter, former et retenir du personnel

qualifié supplémentaire, notamment à des postes clés. À cela s’ajoute le fait qu'elle est située à Marseille et

qu'elle est en concurrence avec d’autres localisations que les recrues potentielles pourraient trouver plus

intéressantes.

Section 3 - RISQUES ET CONTROLE INTERNE

26 | INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023

3.1.5.4. Les locaux de la Société localisés à Luminy sont exposés à des incendies de forêt. Ces

incendies ou d'autres catastrophes naturelles liées au changement climatique pourraient

affecter de manière significative les opérations de la Société.

Le centre de R&D et le siège de la Société, à Luminy, sont exposés aux incendies de forêt. Luminy est un

quartier situé en périphérie de Marseille, composé en partie de collines non urbanisées couvertes d’arbustes

et de pins. Il se situe également à côté d’un parc naturel entièrement recouvert du même type de végétation

méditerranéenne. Les étés sont chauds et secs et ce type de végétation est sujet aux incendies de forêt. En

effet, en septembre 2016, un tel incendie de forêt s’est relativement rapproché de zones habitées, y compris

des installations de la Société, dans lesquelles les employés ont dû rester confinés pendant plusieurs heures.

De plus, le changement climatique pourrait renforcer la fréquence de ces incendies ou d'autres événements

météorologiques ou catastrophes naturelles pouvant toucher les locaux de la Société ou de ses prestataires et

partenaires et perturber ainsi les opérations de la Société et le fonctionnement de sa chaîne

d'approvisionnement.

Afin de prévenir les risques d’incendie, des mesures de prévention des incendies sont mises en œuvre, telles

que l’élagage des arbres et arbustes des espaces verts environnants et la mise en œuvre d’un plan d’entretien

du matériel de lutte contre les incendies. De plus, des mesures de sauvegarde et d’archivage des données

informatiques sont mises en œuvre permettant de stocker les données régulièrement sauvegardées dans les

locaux d’un prestataire de services spécialisé. En outre, le matériel biologique rare utilisé par la Société a été

identifié, dupliqué et conservé sur d’autres sites, dans les locaux de prestataires de services spécialisés.

Un autre feu de forêt ou un événement météorologique significatif pourrait nuire aux locaux de la Société à

Luminy, ce qui entraînerait des pertes financières, des retards de développement de différentes durées, voire

la suspension des activités de la Société.

Par ailleurs, les préoccupations relatives au changement climatique peuvent également entraîner des

exigences légales ou réglementaires nouvelles ou supplémentaires visant à réduire les émissions de gaz à effet

de serre et/ou à atténuer les effets du changement climatique sur l'environnement. Si ces lois ou

réglementations sont plus strictes que les obligations légales ou réglementaires actuelles, la Société pourrait

subir des perturbations ou une augmentation des coûts associés à l'approvisionnement, à la fabrication et à la

distribution des produits de la Société, ce qui pourrait avoir un effet négatif également sur les activités, les

résultats d'exploitation ou la situation financière d'Innate Pharma.

3.1.5.5. Des poursuites liées à la responsabilité de la Société du fait des produits et d’autres

poursuites pourraient détourner ses ressources, engendrer des pertes substantielles, réduire

le potentiel commercial de ses candidats-médicaments et nuire à sa réputation.

Étant donné que la Société développe des produits thérapeutiques destinés à être testés sur des humains et

utilisés à des fins de traitement pour des humains, le risque de se voir poursuivi en justice au titre de la

responsabilité du fait des produits est inhérent à son activité. Les effets secondaires ou les défauts de

fabrication des produits que la Société développe pourraient entraîner une détérioration de l’état du patient,

des lésions voire son décès. Par exemple, la responsabilité de la Société pourrait être recherchée par les

patients participant aux essais cliniques dans le cadre du développement des produits thérapeutiques testés et

des effets secondaires inattendus résultant de l’administration de ces produits. Une fois qu’un produit est

approuvé pour la vente et commercialisé, la probabilité de poursuites au titre de la responsabilité du fait des

produits augmente. Des poursuites pénales ou civiles peuvent être intentées à l'encontre de la Société par des

patients, des autorités règlementaires, des sociétés biopharmaceutiques et toute autre tierce partie utilisant

ou commercialisant ses produits. Ces actions pourraient inclure des réclamations résultant d’actes des

partenaires, bénéficiaires de licence et sous-traitants de la Société, sur lesquels elle n’exerce que peu ou pas

de contrôle. Ces poursuites peuvent détourner la direction de la Société de la poursuite de sa stratégie

Section 3 - RISQUES ET CONTROLE INTERNE

INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023 |27

commerciale et peuvent être coûteuses à défendre. En outre, si la responsabilité de la Société est engagée

dans l’une quelconque de ces poursuites, elle pourrait subir des pertes substantielles, elle pourrait être

contrainte de limiter ou de ne plus commercialiser les produits concernés et cela pourrait porter atteinte à sa

réputation.

Bien que le processus d’essais cliniques soit conçu pour identifier et évaluer les effets secondaires potentiels, il

est toujours possible qu’un médicament, même après approbation réglementaire, présente des effets

secondaires imprévus. Si l’un quelconque de ses candidats-médicaments devait provoquer des effets

secondaires indésirables au cours des essais cliniques ou après approbation du candidat-médicament, la

Société pourrait être exposée à des pertes substantielles. Les médecins et les patients peuvent ne pas

respecter les avertissements qui identifient des effets indésirables potentiels connus, ainsi que les patients qui

ne devraient pas utiliser ses candidats-médicaments.

La Société a souscrit une assurance responsabilité civile pour chaque essai clinique qu'elle conduit en qualité

de promoteur, conformément à la législation et aux règles en vigueur au niveau local. Aux États-Unis, sa

couverture d’assurance globale pour ses essais cliniques en cours est de 10 millions d’euros au total. Sa

couverture d’assurance peut ne pas être suffisante pour couvrir toutes dépenses ou pertes qu'elle pourrait

subir. De plus, la couverture d’assurance coûte de plus en plus cher et, à l’avenir, la Société pourrait ne pas

être en mesure de conserver la couverture d’assurance à un coût raisonnable ou pour des montants suffisants

pour la protéger contre les pertes liées à la responsabilité. D’importants jugements ont été rendus

occasionnellement dans le cadre de recours collectifs fondés sur des médicaments ayant des effets

secondaires imprévus. Le coût de tout litige au titre de la responsabilité du fait des produits ou d’autres

procédures, même s’il était réglé en sa faveur, pourrait être considérable pour la Société. Une réclamation

fructueuse au titre de la responsabilité du fait des produits ou une série de réclamations fructueuses pourrait

faire baisser le cours de ses actions et, si les jugements donnent lieu à des dommages-intérêts supérieurs à sa

couverture d’assurance, pourrait diminuer ses liquidités et avoir une incidence défavorable sur ses activités.

La police responsabilité civile inclut une assurance « responsabilité civile produits et professionnelle » pour un

montant global de couverture tous dommages confondus de 10 millions d’euros par an comportant des sous-

limites. Si la Société fait l’objet d’une réclamation fructueuse au titre de la responsabilité du fait des produits

qui dépasse les limites des montants couverts par l’assurance obtenue, elle engagerait des frais importants qui

auraient une incidence défavorable sur ses résultats et nécessiteraient l’engagement de ressources en capital

qui pourraient autrement être utilisées pour le développement et le lancement commercial de ses

programmes de produits.

3.1.6. Risques liés à des questions de conformité

3.1.6.1. La collecte de données en Europe est régie par des réglementations restrictives régissant la

collecte, l’utilisation, le traitement et le transfert transfrontalier d’informations à caractère

personnel.

La Société peut être amenée à collecter, traiter, utiliser ou transférer des données à caractère personnel de

personnes situées au sein de l’Union européenne dans le cadre de ses activités, y compris dans le cadre

d’essais cliniques menés au sein de l’Union européenne. Une partie importante des données à caractère

personnel qu'elle peut être amenée à utiliser sont gérées par des tierces parties (principalement les CRO dans

le cadre des essais cliniques). La collecte et l’utilisation de données à caractère personnel relatives à la santé

au sein de l’Union européenne sont régies par les dispositions du règlement (UE) 2016/679 du Parlement

européen et du Conseil du 27 avril 2016 relatif à la protection des personnes physiques à l’égard du traitement

des données à caractère personnel et à la libre circulation de ces données, tel que rectifié (RGPD).

Cette législation impose des exigences relatives au fait de disposer de bases juridiques pour le traitement

d’informations à caractère personnel de personnes identifiables et au transfert de telles informations en

Section 3 - RISQUES ET CONTROLE INTERNE

28 | INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023

dehors de l’Espace Economique Européen (EEE), y compris aux États-Unis, en fournissant des informations à

ces personnes concernant le traitement de leurs données à caractère personnel, en sécurisant les données à

caractère personnel, en concluant des accords de traitement de données avec des tierces parties qui traitent

des données à caractère personnel, en répondant aux demandes des individus d’exercer leurs droits en ce qui

concerne leurs données à caractère personnel, en signalant les violations de la sécurité impliquant des

données à caractère personnel à l’autorité nationale de protection des données compétente et aux personnes

concernées affectées, en nommant des délégués à la protection des données, en réalisant une analyse

d’impact sur la protection des données et la tenue de registres. Le RGPD impose des responsabilités

supplémentaires concernant les données à caractère personnel que la Société traite et elle pourrait être

amenée à mettre en place des mécanismes supplémentaires garantissant le respect des nouvelles règles de

protection des données. Le non-respect des exigences du RGPD et des lois nationales des États membres de

l’Union européenne relatives à la protection des données, y compris les données gérées par des tierces parties,

pour lesquelles la Société n’est pas en mesure de s’assurer de leur respect du RGPD, peut entraîner des

amendes substantielles, d’autres sanctions administratives et des actions civiles à son encontre, ce qui pourrait

avoir une incidence défavorable importante sur ses activités, ses perspectives, sa situation financière et ses

résultats d’exploitation.

3.1.6.2. La Société est soumise à des lois et réglementations en matière de transparence, d’éthique

et de santé qui peuvent nécessiter des efforts significatifs en matière de conformité et

exposer la Société, entre autres, à des sanctions pénales et civiles, des dommages et intérêts

contractuels, une atteinte à sa réputation et une diminution des bénéfices et de ses revenus

futurs.

Les fournisseurs de soins de santé, les médecins et autres intervenants jouent un rôle primordial dans le

développement clinique, l’approbation et, une fois obtenue, la recommandation et la prescription des

candidats-médicaments de la Société. Ses accords avec ces personnes et les tiers payeurs, ainsi que ses

activités pourraient l'exposer à des lois et réglementations ayant un champ d’application très large en matière

de fraude et d’abus, ainsi qu’à d’autres lois et réglementations en matière de soins de santé, qui seraient

susceptibles de limiter les accords commerciaux ou financiers ainsi que les relations grâce auxquelles elle

recherche, développe et, si elle obtient des autorisations de commercialisation, commercialise, vend et

distribue ses produits.

Par exemple, l’U.S. Physician Payments Sunshine Act, les lois et réglementations étatiques ou étrangères

analogues, telles que les lois étatiques anti-kickback et les lois relatives aux fausses réclamations, la « loi

Bertrand » en France (loi n° 2011-2012 du 29 décembre 2011), exigent des fabricants concernés de

médicaments couverts, de suivre et déclarer périodiquement les contrats, paiements et autres transferts de

valeur en faveur des médecins et de certains droits de propriété et investissements détenus par les médecins

ou les membres de leur famille immédiate ou les professionnels de santé. Pour plus d’informations sur la

réglementation en matière de transparence, d’éthique et de santé, se référer aux paragraphes 9.6

« Transparence des liens d’intérêt ou Sunshine Act à la française » et 9.8.2 « Législation et réglementation des

soins de santé aux États-Unis » de la Section 9 « Environnement réglementaire » du présent document

d'enregistrement universel.

Les lois anti-corruption françaises, la loi française n° 2016-1691 du 9 décembre 2016, l’US Foreign Corrupt

Practices Act (FCPA) et le UK’s Bribery Act 2010 peuvent également être invoqués dans des circonstances

similaires. La FCPA présente des défis particuliers pour l’industrie pharmaceutique, car dans de nombreux

pays, les hôpitaux sont gérés par le gouvernement, et les médecins et autres employés de l’hôpital sont

considérés comme des fonctionnaires étrangers. Certains paiements aux hôpitaux liés à des essais cliniques et

à d’autres travaux ont été considérés comme des paiements incorrects à des fonctionnaires et ont conduit à

des mesures d’application de la FCPA.

Section 3 - RISQUES ET CONTROLE INTERNE

INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023 |29

Parmi les autres textes législatifs américains figurent l’US Anti-Kickback Statute qui peut être invoqué dans le

cadre de paiements versés au titre de programmes de soins de santé fédéraux tels que Medicare et Medicaid,

et l’US Health Insurance Portability and Accountability Act de 1996 (HIPAA), en ce qui concerne les fraudes aux

programmes de prestations de soins de santé.

Veiller à ce que les accords commerciaux de la Société avec des tierces parties soient conformes aux lois et

réglementations applicables en matière de soins de santé sera probablement coûteux. Il est possible que les

autorités gouvernementales concluent que ses pratiques commerciales ne sont pas conformes aux lois,

réglementations ou jurisprudences actuelles ou futures en matière de fraude et d’abus ou à d’autres lois et

réglementations en matière de soins de santé. Si ses activités enfreignaient l’une quelconque de ces lois ou

autres réglementations gouvernementales qui pourraient s’appliquer à elle, elle pourrait faire l’objet de

lourdes sanctions civiles, pénales et administratives, de dommages et intérêts, d’amendes, de dépréciations,

d’emprisonnement, d’exclusions éventuelles des programmes de soins de santé financés par le gouvernement,

tels que Medicare et Medicaid, d’exigences supplémentaires en matière de rapports et de surveillance si elle

est soumise à un accord d’intégrité d’entreprise ou à un accord similaire afin de résoudre les allégations de

non-respect de ces lois, de dommages et intérêts contractuels, d’atteinte à la réputation, de diminution des

bénéfices et de revenus futurs, et de réduction de ses activités, chacun de ces éléments pouvant perturber

considérablement ses activités. Si les médecins ou les autres prestataires ou entités avec lesquel(le)s la Société

prévoit de travailler ne sont pas en conformité avec les lois applicables, ils peuvent être passibles de sanctions

pénales, civiles ou administratives, y compris d’exclusions des programmes de soins de santé financés par le

gouvernement.

3.1.7. Risques liés aux droits de propriété intellectuelle

3.1.7.1. La capacité de la Société à faire face à la concurrence peut être compromise si elle n’obtient

pas, ne conserve pas, ne protège pas et ne fait pas respecter correctement ses droits

exclusifs ou de propriété intellectuelle, ou si l’étendue de la protection de la propriété

intellectuelle qu'elle obtient n’est pas suffisamment large.

Le succès de la Société dépend en grande partie de sa capacité à obtenir et à conserver une protection par

brevet ou une autre protection de la propriété intellectuelle concernant ses candidats-médicaments. Par

exemple :

• elle pourrait ne pas déposer toutes les demandes de brevet nécessaires ou souhaitables ou ne pas

obtenir les brevets qu'elle a demandé et qui sont en cours d’examen ;

• elle pourrait ne pas développer de nouveaux candidats-médicaments ou technologies brevetables ou ne

pas obtenir des brevets pour protéger ces nouveaux candidats-médicaments ou technologies ;

• ses partenaires de licence ou de collaboration ou elle-même pourrai(en)t ne pas avoir été les premiers à

proposer les candidats-médicaments ou les technologies couvert(e)s par les brevets délivrés ou les

demandes de brevet en cours qu'elle concède sous licence ou qu'elle détient ;

• elle pourrait ne pas obtenir des droits suffisants sur tous les brevets nécessaires ou recherchés ou sur

d’autres droits de propriété intellectuelle, à des conditions raisonnables ou ne pas les obtenir du tout ;

• la portée et la durée de tous brevets délivrés qu'elle possède ou qu'elle concède sous licence pourraient

ne pas être suffisamment larges pour protéger ses candidats-médicaments ou empêcher efficacement les

autres de commercialiser des technologies et des candidats-médicaments concurrentiels ;

• elle pourrait ne pas se conformer aux diverses procédures, soumissions de documents, paiements de

taxes et autres conditions requises pour conserver sa protection par brevet ;

Section 3 - RISQUES ET CONTROLE INTERNE

30 | INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023

• elle pourrait ne pas obtenir une prolongation limitée de la durée de brevet en vertu du Drug Price

Competition and Patent Term Restoration Act de 1984, ou des amendements Hatch-Waxman, et d’une

législation similaire au sein de l’Union européenne ;

• ses brevets détenus ou concédés sous licence pourraient être contestés, invalidés ou contournés par une

tierce partie ;

• d’autres sociétés du secteur pharmaceutique pourraient utiliser ou tenter d’utiliser des marques

commerciales similaires ou des composants de ses marques commerciales, et créer ainsi de la confusion

dans l’esprit des tierces parties ; et

• ses marques déposées pourraient être contestées, contrefaites, contournées ou déclarées génériques ou

considérées comme portant atteinte à d’autres marques.

La Société n’a pas l’intention de déposer, conserver, poursuivre et défendre systématiquement les brevets de

ses candidats-médicaments dans tous les pays et toutes les juridictions du monde, car cela coûterait trop cher.

Même dans les pays ou les zones où elle le fera, à l’exception des États-Unis et de l’Union européenne, sa

protection pourrait ne pas être aussi efficace que celle des États-Unis ou de l’Union européenne. Dans les pays

dans lesquels elle ne cherchera pas à protéger sa propriété intellectuelle, elle est exposée à l’utilisation de

cette propriété par des tierces parties dans des produits de type copycat, qu’elles peuvent ensuite chercher à

commercialiser dans des pays dans lesquels elle est protégée.

Il est également possible que la Société ne parvienne pas à identifier les aspects brevetables de ses résultats

de recherche et développement à temps pour obtenir la protection par brevet. Bien qu'elle conclut des

accords de confidentialité avec des parties ayant accès à des aspects confidentiels ou brevetables de ses

résultats de recherche et développement, telles que ses employés, ses consultants, ses CRO, ses partenaires

scientifiques externes, ses chercheurs parrainés et d’autres conseillers, ces parties peuvent enfreindre les

accords et divulguer ces résultats avant le dépôt d’une demande de brevet, mettant ainsi en péril la capacité

de la Société à demander la protection par brevet. En outre, dans certaines circonstances, la Société peut ne

pas avoir le droit de contrôler la préparation, le dépôt, la poursuite, la conservation, le respect et la défense

des brevets et des demandes de brevet couvrant des technologies qu'elle concède sous licence à des tierces

parties ou concédés sous licence par des tiers ou elle peut avoir recours à des tierces parties pour le faire. Par

exemple, conformément à son accord de licence avec AstraZeneca relatif à monalizumab, AstraZeneca

conserve le contrôle de ces activités pour certains brevets que la Société lui concède sous licence en vertu de

l’accord et des brevets issus de la collaboration.

En outre, certains de ses brevets et demandes de brevets sont, et pourraient à l’avenir être, détenus en

copropriété avec des tierces parties. Si la Société n'est pas en mesure d’obtenir une licence exclusive sur la

part que ces copropriétaires tiers détiennent dans ces brevets ou demandes de brevet, ces copropriétaires

peuvent être en mesure de céder leurs droits de licence à d’autres tiers, y compris des concurrents de la

Société, et ses concurrents pourraient commercialiser des produits et des technologies concurrents. Elle peut

également avoir besoin de la coopération de tels copropriétaires de ses brevets afin de faire respecter ces

brevets par les tiers, et cette coopération peut ne pas lui être fournie. La couverture revendiquée dans une

demande de brevet peut être considérablement réduite avant la délivrance du brevet et sa portée peut être

réinterprétée après la délivrance. Les contestations de concurrents ou d’autres tiers pourraient réduire la

portée de ses brevets ou les rendre invalides ou inapplicables, ce qui pourrait limiter sa capacité à empêcher

des tiers d’utiliser ou de commercialiser des technologies et candidats-médicaments similaires ou identiques,

ou limiter la durée de la protection conférée par le brevet pour ses candidats-médicaments. Les procédures

judiciaires que la Société devra éventuellement engager afin de faire respecter et de défendre sa propriété

intellectuelle pourraient être très coûteuses. En outre, en raison du nombre important de preuves requises

dans le cadre de litiges en matière de propriété intellectuelle, il est possible que certaines des informations

confidentielles de la Société soient compromises par une divulgation au cours de ce type de litige. La

Section 3 - RISQUES ET CONTROLE INTERNE

INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023 |31

probabilité de différends sur sa propriété intellectuelle augmentera progressivement à mesure que les brevets

sont accordés et que la valeur et l’attrait des inventions protégées par ces brevets sont confirmés.

La position des sociétés biotechnologiques et pharmaceutiques en matière de brevets est généralement très

incertaine, elle soulève des questions juridiques et factuelles complexes et a fait l’objet de nombreux litiges au

cours des dernières années. En conséquence, l’émission, la portée, la validité, la force exécutoire et la valeur

commerciale des droits de brevet de la Société sont très incertaines. Par exemple, deux de ses brevets

européens portant des revendications couvrant une classe d’anticorps anti-NKG2A définis par des

caractéristiques communes à monalizumab ont été contestés dans des oppositions auprès de l’Office

Européen des Brevets (OEB). Bien que la Division d’Opposition de l’OEB ait considéré certaines revendications

portant sur cette classe d’anticorps anti-NKG2A comme valables, la Chambre de recours de l'OEB a révoqué

l’un de ces brevets et a confirmé la validité de l'autre. Des oppositions ont également été déposées contestant

un brevet européen dont elle est propriétaire couvrant un anticorps neutralisant l'activité inhibitrice du NKG2A

humain pour une utilisation dans le traitement d'un cancer chez l'homme atteint d'une maladie progressive

suite à un traitement avec un anticorps qui neutralise l'activité inhibitrice de PD-1. La Société a été informée

du dépôt d’autres oppositions contestant les brevets européens dont elle a acquis les droits couvrant certaines

de ses technologies CD39. Deux de ces oppositions sont en cours. La Division d’Opposition de l’OEB a révoqué

un des brevets couvrant certaines de ses technologies CD39 et a maintenu le brevet ouvrant un anticorps

neutralisant l'activité inhibitrice du NKG2A humain pour une utilisation dans le traitement d'un cancer chez

l'homme atteint d'une maladie progressive suite à un traitement avec un anticorps qui neutralise l'activité

inhibitrice de PD-1, la décision de maintien ayant fait l’objet d’un appel toujours en cours. Ses demandes de

brevet en cours et à venir pourraient ne pas aboutir à la délivrance de brevets protégeant sa technologie ou

ses candidats-médicaments ou empêchant effectivement des tiers de commercialiser des technologies et des

candidats-médicaments concurrentiels. De plus, ses brevets, dont elle est propriétaire, ou obtenus sous

licence, peuvent être soumis à une réserve de droits par un ou plusieurs tiers. Par exemple, le gouvernement

des États-Unis a financé en partie la recherche qui a donné lieu à certains de ses droits de propriété

intellectuelle et technologies brevetés, qu’ils soient détenus ou obtenus sous licence. Par conséquent, le

gouvernement peut avoir certains droits, ou droits de retrait, sur ces droits de brevet et cette technologie.

Lorsque de nouvelles technologies sont développées avec un financement gouvernemental, le gouvernement

obtient généralement certains droits sur les brevets obtenus, notamment une licence non exclusive autorisant

le gouvernement à utiliser l’invention à des fins non commerciales. Ces droits peuvent permettre au

gouvernement de divulguer ses informations confidentielles à des tiers et d’exercer des droits de retrait pour

utiliser ou autoriser des tiers à utiliser sa technologie concédée sous licence. Le gouvernement peut exercer

ses droits de retrait s’il estime que des mesures s’imposent, car elle ne parvient pas à appliquer de manière

pratique la technologie financée par le gouvernement, car des mesures sont nécessaires pour atténuer les

besoins en matière de santé ou de sécurité, pour satisfaire aux exigences de la réglementation fédérale ou

pour donner la préférence à l’industrie américaine. En outre, les droits de la Société sur de telles inventions

peuvent être soumis à certaines exigences relatives à la fabrication de produits intégrant de telles inventions

aux États-Unis.

Ces risques sont encore plus élevés pour la Société, en raison de ses ressources financières et humaines

limitées.

3.1.7.2. Des tierces parties peuvent prétendre que les partenaires de la Société ou la Société elle-

même enfreignent/enfreint, détournent/détourne ou autrement violent/viole les droits de

propriété intellectuelle de ces tierces parties, ce qui pourrait entraver ou retarder ses efforts

de développement, l'empêcher de commercialiser ses candidats-médicaments, ou

augmenter les coûts de commercialisation de ses candidats-médicaments.

Le succès commercial de la Société dépend de sa capacité et de celle de ses partenaires à développer,

fabriquer, commercialiser et vendre ses candidats-médicaments, et à utiliser ses technologies exclusives, sans

Section 3 - RISQUES ET CONTROLE INTERNE

32 | INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023

enfreindre, détourner ou violer de toute autre manière les droits de propriété intellectuelle ou les droits

exclusifs de tiers. Le domaine des produits biopharmaceutiques implique des litiges importants en matière de

brevets et autres droits de propriété intellectuelle, qui peuvent être très incertains et impliquer des questions

juridiques et factuelles complexes. L’interprétation et l’étendue des revendications admises dans certains

brevets couvrant des compositions biopharmaceutiques peuvent également être incertaines et difficiles à

déterminer.

Il se peut que la Société ne soit pas au courant de tous les droits de propriété intellectuelle appartenant à des

tiers et potentiellement liés à ses candidats-médicaments. En règle générale, aux États-Unis, les demandes de

brevet ne sont publiées que 18 mois après le dépôt ou, dans certains cas, pas du tout. Par conséquent, elle ne

peut pas être sûre d’avoir été la première à être l'auteur des inventions revendiquées dans des brevets dont la

Société est propriétaire ou concédés sous licence ou dans des demandes de brevet en cours, ni qu'elle a été la

première à demander la protection par brevet pour ces inventions. Si elle n’était pas la première à inventer de

telles inventions ou la première à déposer un brevet ou une demande de brevet pour de telles inventions, elle

pourrait ne pas être en mesure d’utiliser ces inventions dans le cadre de ses produits. Il se peut qu'elle doive

obtenir des licences auprès de tiers (qui pourraient ne pas être disponibles selon des conditions

commercialement raisonnables, voire ne pas être disponibles du tout), retarder le lancement de candidats-

médicaments, cesser la production et la vente de certains candidats-médicaments ou développer des

technologies alternatives faisant l’objet de tel(le)s brevets ou demandes de brevet. Chacun des éléments ci-

avant pourrait avoir une incidence défavorable importante sur les activités de la Société, ses perspectives, sa

situation financière et ses résultats d’exploitation. Par exemple, des tiers peuvent également affirmer que

lacutamab et d’autres candidats-médicaments peuvent utiliser une technologie protégée par leurs brevets.

Bien que la Société estime que ses activités actuelles et le développement prévu de lacutamab n’enfreignent

pas et ne portent pas atteinte à de tels brevets, qui expirent à court terme, des tiers peuvent ne pas être

d’accord.

Des tiers peuvent alléguer que la Société ou ses partenaires enfreint/enfreignent, détourne/détournent ou

autrement viole/violent les brevets ou autres droits de propriété intellectuelle de ces tiers, et faire valoir des

réclamations pour violation à son encontre, quel que soit leur mérite. Un tribunal compétent pourrait juger

que ces brevets de tiers sont valides, opposables et violés, ce qui pourrait avoir une incidence défavorable

importante sur la capacité de la Société à commercialiser tout candidat-médicament qu'elle pourrait

développer, ainsi que tout(e) autre candidat-médicament ou technologie couvert(e) par les brevets

revendiqués par ledit tiers. Afin de contester avec succès la validité d’un tel brevet américain devant un

tribunal fédéral, la Société devra surmonter une présomption de validité. Comme il s’agit d’une lourde charge

qui l'obligerait à présenter des preuves claires et convaincantes de l’invalidité d’une telle revendication de

brevet américain, un tribunal compétent pourrait ne pas annuler les revendications de ce brevet américain. S’il

s’avère que la Société enfreint les droits de propriété intellectuelle d’un tiers et si elle ne parvient pas à

démontrer que ces droits sont invalides ou inapplicables, elle pourrait être tenue de :

• supporter les coûts potentiellement importants des poursuites intentées à son encontre ;

• verser des dommages et intérêts, qui peuvent inclure des dommages et intérêts triples et les honoraires

d’avocat s’il est prouvé qu'elle n'a délibérément porté atteinte aux droits de brevet d’une tierce partie ;

• cesser de développer, de fabriquer et de commercialiser la technologie ou les candidats-médicaments

contrefaits ; et

• acquérir auprès de ce tiers une licence pour ces droits de propriété intellectuelle, qui peut ne pas pouvoir

être conclue selon des conditions commercialement raisonnables, voire ne pas être conclue du tout, et

peut être non exclusive, donnant ainsi aux concurrents de la Société et à des tiers un accès aux mêmes

technologies qui lui ont été concédées sous licence.

Section 3 - RISQUES ET CONTROLE INTERNE

INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023 |33

Même en cas de résolution en faveur de la Société, un litige ou une autre procédure lié(e) à la propriété

intellectuelle peut l'amener à engager des dépenses importantes et peut détourner sa direction et les autres

membres du personnel de leurs responsabilités normales. En outre, il pourrait y avoir des annonces publiques

des résultats d’audiences, de requêtes ou d’autres procédures provisoires ou de faits nouveaux. Si les

analystes des valeurs mobilières ou les investisseurs perçoivent ces résultats comme étant négatifs, cela

pourrait avoir une incidence défavorable importante sur le cours de ses actions ordinaires. Il se peut que la

Société ne dispose pas de ressources financières ou autres suffisantes pour mener à bien de tel(le)s litiges ou

procédures. Certains de ses concurrents pourraient être en mesure de supporter les coûts de tel(le)s litiges ou

procédures de manière plus efficace qu'elle, en raison de leurs ressources financières plus importantes et de

leurs portefeuilles de propriété intellectuelle plus avancés et plus développés.

3.1.7.3. Les évolutions du droit des brevets pourraient avoir un impact négatif sur l'activité de la

Société.

Des modifications apportées aux lois sur les brevets ou à leur interprétation pourraient accroître les

incertitudes et les coûts liés à la poursuite des demandes de brevet et à l’exécution ou à la défense des brevets

délivrés. Par exemple, à tout moment, le Congrès américain, United States Patent and Trademark Office

(USPTO) ou des autorités étrangères similaires peuvent modifier les normes de brevetabilité et tout

changement de ce type pourrait avoir une incidence défavorable sur les activités de la Société. En outre, le

Leahy-Smith America Invents Act (AIA), qui a été promulgué en septembre 2011, comprend un certain nombre

de modifications importantes du droit des brevets américain. Ces modifications incluent la transition d’un

système « premier inventeur » à un système « premier déposant », des modifications dans la manière dont les

brevets délivrés sont contestés et des modifications dans la manière dont les demandes de brevet sont

contestées au cours du processus d’examen, telles que le fait d’autoriser une présentation de l’état de la

technique à l’USPTO par un tiers au cours de la procédure de brevet. Ces modifications pourraient favoriser

des entreprises plus grandes et mieux établies disposant de plus grandes ressources consacrées au dépôt des

demandes de brevet et aux poursuites. Dans un système « premier déposant », à supposer que d’autres

conditions de brevetabilité soient remplies, le premier inventeur à déposer une demande de brevet aura

généralement droit au brevet sur une invention, qu’un autre inventeur ait ou non procédé à l’invention plus

tôt. L’USPTO a élaboré de nouvelles réglementations et procédures pour régir l’application intégrale de

l’America Invents Act, et de nombreuses modifications de fond du droit des brevets associées à l’America

Invents Act, et en particulier aux dispositions relatives au « premier déposant », sont entrées en vigueur en

mars 2013. Des modifications de fond du droit des brevets associées à l’America Invents Act, ou à toute

législation américaine ultérieure relative aux brevets, peuvent affecter sa capacité à obtenir des brevets et,

s’ils sont obtenus, à les faire respecter ou à les défendre. Par conséquent, l’impact de l’America Invents Act sur

le coût des poursuites liées à ses demandes de brevet américain, sa capacité à obtenir des brevets américains

sur la base de ses découvertes et sa capacité à faire respecter ou à défendre tout brevet susceptible de

découler de ses demandes de brevets, le cas échéant, n’est pas clair.

En outre, des modifications ou des interprétations différentes des lois sur les brevets aux États-Unis et dans

d’autres pays peuvent permettre à d’autres personnes d’utiliser les découvertes de la Société ou celles de ses

partenaires, de développer et de commercialiser sa technologie et ses candidats-médicaments sans lui verser

d’indemnisation, ou limiter le nombre de brevets ou de revendications qu'elle peut obtenir. Les positions des

sociétés en matière de brevets sur le marché des biotechnologies et des produits pharmaceutiques sont

particulièrement incertaines. Les décisions récentes de la Cour Suprême des États-Unis ont restreint la portée

de la protection offerte par les brevets des États-Unis dans certaines circonstances et affaibli les droits des

titulaires de brevets dans certaines situations. Cette combinaison d’événements a créé une incertitude quant à

la validité et à la force exécutoire des brevets, une fois ceux-ci obtenus. En fonction des actions futures du

Congrès américain, des tribunaux fédéraux et de l’USPTO, ainsi que d’organes similaires dans d’autres pays, les

lois et réglementations régissant les brevets pourraient changer de manière imprévisible, ce qui pourrait avoir

Section 3 - RISQUES ET CONTROLE INTERNE

34 | INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023

un effet défavorable important sur le portefeuille de brevets de la Société existant et sur sa capacité à

protéger et à faire respecter sa propriété intellectuelle à l’avenir.

3.1.7.4. Si la Société ne respecte pas ses obligations en vertu des accords de licence ou de

technologie avec des tierces parties, elle risque de perdre les droits de licence qui sont

essentiels à son activité, et de ne pas réussir à obtenir les droits de propriété intellectuelle

nécessaires.

La Société obtient sous licence des droits de propriété intellectuelle de tiers, essentiels à son activité, au

moyen d’accords de licence, y compris mais sans s’y limiter de licences liées à la fabrication, à la composition, à

l’utilisation et à la vente de ses candidats-médicaments. À l’avenir, elle pourrait conclure des accords

supplémentaires lui fournissant des licences concernant de la propriété intellectuelle ou de la technologie

précieuse. Par exemple, elle dépend de son accord de licence avec Novo Nordisk A/S pour le développement

et la commercialisation de monalizumab. Ses accords de licence lui imposent diverses obligations, qui peuvent

inclure des paiements de développement, de redevances et d’étapes. Si elle ne respecte pas l’une quelconque

de ces obligations, ses concédants de licence peuvent avoir le droit de résilier les accords. En cas de résiliation

de ses accords de licence avec Novo Nordisk A/S ou de tout autre concédant de licence actuel ou futur, elle

perdrait des droits précieux et pourrait être tenue de cesser le développement, la fabrication ou la

commercialisation de ses candidats-médicaments, y compris monalizumab. En outre, ses activités en pâtiraient

si ses concédants de licence ne respectaient pas les termes des accords, s’ils ne faisaient pas obstacle à la

contrefaçon par des tiers, ou si les brevets sous licence ou d’autres droits étaient déclarés nuls ou non

exécutoires.

En outre, des litiges peuvent survenir concernant la propriété intellectuelle faisant l’objet d’un accord de

licence, notamment :

• l’étendue des droits accordés en vertu de l’accord de licence et d’autres questions liées à

l’interprétation ;

• la mesure dans laquelle la technologie de la Société et ses processus portent atteinte à la propriété

intellectuelle de la contrepartie qui ne fait pas l’objet de l’accord de licence ;

• ses obligations de diligence en vertu de l’accord de licence et quelles activités satisfont à ces obligations

de diligence ;

• la qualité d’inventeur ou la propriété des inventions et du savoir-faire résultant de la création ou de

l’utilisation en commun de la propriété intellectuelle par ses contreparties et par elle-même ; et

• la priorité de l’invention de la technologie brevetée.

Les accords en vertu desquels la Société obtient des licences de propriété intellectuelle de tiers sont

complexes et certaines dispositions de ces contrats sont susceptibles de faire l’objet d’interprétations

multiples. Par exemple, Orega Biotech SAS (« Orega Biotech »), a revendiqué la propriété commune de

certains brevets relatifs à IPH5201, et la Société a convenu avec Orega Biotech de résoudre ces revendications

dans le cadre d’une procédure d’arbitrage, suite à laquelle la Société a été contrainte de partager la propriété

de ces brevets. La Société bénéficiera désormais d'une licence exclusive sur la quote-part de propriété détenue

par Orega Biotech. La résolution de tout différend contractuel qui pourrait survenir pourrait restreindre ce que

la Société estime être la portée de ses droits sur la propriété intellectuelle concernée, ou modifier de manière

défavorable pour elle ce qu'elle considère être ses obligations, ou celles de sa contrepartie, financière ou

autres en vertu de l’accord pertinent. Si des différends relatifs à la propriété intellectuelle que la Société a

concédée sous licence empêchent ou entravent sa capacité à maintenir son accord de licence actuel selon des

conditions acceptables, il se peut qu'elle ne puisse pas développer et commercialiser avec succès les candidats-

médicaments concernés.

Section 3 - RISQUES ET CONTROLE INTERNE

INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023 |35

De plus, la croissance de ses activités peut dépendre, en partie, de sa capacité à acquérir, acquérir sous licence

ou utiliser des droits exclusifs détenus par des tiers. Il se peut qu'elle ne puisse pas acquérir ou obtenir sous

licence les droits de propriété intellectuelle de tiers qu'elle considère comme nécessaires pour ses candidats-

médicaments selon des conditions raisonnables voire pas du tout. L’octroi de licences ou l’acquisition de droits

de propriété intellectuelle de tiers est un domaine concurrentiel, et plusieurs sociétés plus établies peuvent

poursuivre des stratégies de licence ou d’acquisition de droits de propriété intellectuelle de tierces parties

qu'elle pourrait considérer comme attractifs. Ces sociétés établies peuvent avoir un avantage concurrentiel sur

la Société en raison de leur taille, de leurs ressources en capital et de leurs capacités de développement

clinique et de commercialisation plus étendues. En outre, les sociétés qui perçoivent la Société comme un

concurrent peuvent ne pas vouloir lui céder ou concéder sous licence certains droits. Il se peut également que

la Société ne puisse pas obtenir sous licence ou acquérir des droits de propriété intellectuelle appartenant à

des tiers selon des conditions lui permettant de rentabiliser correctement son investissement.

Dans le cadre de ses activités, la Société collabore avec des institutions académiques et à but non lucratif afin

d’accélérer ses activités de recherche ou de développement précliniques dans le cadre d’accords conclus avec

ces institutions. En règle générale, ces institutions offrent la possibilité de négocier une licence sur tous droits

de l’institution ou de ses employés en matière de technologie résultant de la collaboration. Quelle que soit

cette option, il se peut que la Société ne puisse pas négocier une licence dans les délais spécifiés ou selon des

conditions acceptables pour elle. Si elle ne peut pas le faire, l’institution peut proposer les droits de propriété

intellectuelle à d’autres parties, ce qui risque de l'empêcher de poursuivre son programme de développement

ou de commercialisation applicable. Si elle ne parvient pas à obtenir les droits sur les droits de propriété

intellectuelle requis par des tiers ou à conserver les droits de propriété intellectuelle dont la Société dispose,

elle pourrait être amenée à abandonner le développement et la commercialisation du programme concerné.

Pour plus d’informations sur les accords de licence de la Société, se référer au paragraphe 5.4.9 « Propriété

intellectuelle » de la Section 5 « Aperçu des activités » du présent document d'enregistrement universel.

3.1.7.5. Si la Société ne parvient pas à protéger la confidentialité de ses secrets commerciaux, son

activité et sa position concurrentielle pourraient en être sérieusement affectées.

Outre la protection par brevet, du fait que la Société intervient dans le domaine hautement technique du

développement de médicaments biopharmaceutiques, elle compte en partie sur la protection du secret

commercial pour protéger sa technologie et ses processus exclusifs. Cependant, les secrets commerciaux sont

difficiles à protéger. La Société cherche en partie à protéger ses secrets commerciaux en concluant des accords

de confidentialité avec ses employés, ses consultants, ses CRO, ses partenaires scientifiques extérieurs, ses

chercheurs parrainés et d’autres conseillers. Ces accords exigent généralement que l’autre partie préserve la

confidentialité et ne divulgue pas à des tiers toutes les informations confidentielles développées par cette

partie ou communiquées à cette partie par elle au cours de la relation que cette partie entretient avec la

Société. Cependant, elle ne peut pas garantir qu'elle a conclu de tels accords avec chaque partie susceptible

d’avoir ou d’avoir eu accès à ses secrets commerciaux et informations confidentielles. Ces accords peuvent

être enfreints et elle pourrait ne pas disposer de recours adéquats en cas d’infraction.

Outre les mesures contractuelles, la Société essaie de protéger la nature confidentielle de ses informations

propriétaires à l’aide de mesures de sécurité physiques et technologiques. De telles mesures peuvent ne pas,

par exemple, dans le cas de l’appropriation illicite d’un secret commercial par un employé ou un tiers avec un

accès autorisé, fournir une protection adéquate à ses informations confidentielles. Les mesures de sécurité

mises en œuvre par la Société n’empêcheront peut-être pas un employé ou un consultant de s’approprier ses

secrets commerciaux et de les communiquer à un concurrent. De plus, les recours que la Société intente

contre ce manquement pourraient ne pas constituer un recours adéquat pour protéger pleinement ses

intérêts. Faire valoir une allégation selon laquelle une partie a divulgué ou utilisé de manière illicite un secret

commercial peut être difficile, coûteux et prendre beaucoup de temps, et le résultat est imprévisible. En outre,

les tribunaux extérieurs aux États-Unis sont peut-être moins disposés à protéger les secrets commerciaux. De

Section 3 - RISQUES ET CONTROLE INTERNE

36 | INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023

plus, les secrets commerciaux peuvent être développés de manière indépendante par des tiers de manière à

empêcher tout recours légal de sa part. Si des informations confidentielles ou exclusives, telles que ses secrets

commerciaux, devaient être divulguées ou détournées par une tierce partie, ou si de telles informations

étaient développées de manière indépendante par une tierce partie, la position concurrentielle de la Société

pourrait en être sérieusement affectée.

Ses secrets commerciaux et techniques incluent ce qui suit :

• certaines compétences techniques non brevetées qui, selon elle, lui fournissent un avantage dans la

réalisation de travaux de recherche et développement dans son domaine ;

• certaines connaissances scientifiques générées par les travaux qu'elle effectue ;

• certaines informations relatives aux candidats-médicaments qu'elle développe actuellement ; et

• certaines informations relatives aux accords signés avec des tiers.

La divulgation non autorisée ou le détournement de certains de ces secrets pourrait permettre à des tiers de

proposer des produits ou services concurrents à ceux de la Société ou avoir généralement un effet défavorable

significatif sur ses activités.

Les structures mises en place pour protéger ses secrets commerciaux et techniques ne constituent pas une

garantie qu’un ou plusieurs de ses secrets commerciaux et techniques ne seront pas divulgués ou détournés.

Les accords ou autres arrangements visant à protéger ses secrets commerciaux peuvent ne pas fournir la

protection recherchée ou être enfreints, ou encore ses secrets commerciaux peuvent être divulgués à ses

concurrents ou développés indépendamment par ceux-ci.

3.2. GESTION DES RISQUES ET CONTROLE INTERNE

Le dispositif de contrôle interne de la Société s’appuie sur les recommandations formulées dans le « Cadre de

référence sur les dispositifs de gestion des risques et de contrôle interne pour les valeurs moyennes et petites

Guide de mise en œuvre pour les valeurs moyennes et petites» mis à jour et publié par l’AMF le 22 juillet 2010,

sur les principes édictés par le Committee Of Sponsoring Organizations of the Treadway Commission (COSO).

Ce même cadre de référence est utilisé dans le cadre de la conformité de la Société à la Loi Sarbanes-Oxley

depuis sa cotation aux Etats- Unis.

Ainsi, il est rappelé que le périmètre du contrôle interne et de la gestion des risques n’est pas limité aux

procédures permettant de fiabiliser les informations comptables et financières, mais couvre l'ensemble des

activités de la Société, ses processus et ses actifs. Le dispositif est applicable à la société mère Innate Pharma

et sa filiale détenue à 100% : Innate Pharma Inc.. Il est précisé que des procédures de contrôle interne propres

à cette filiale peuvent être mises en place, en fonction de son organisation, ses spécificités opérationnelles et

de ses facteurs de risques.

3.2.1. Définition et objectifs du contrôle interne

Dans la Société, le contrôle interne est un processus mis en place sous la responsabilité du Conseil de

surveillance et mis en œuvre par le Directoire, l'Équipe de management, le personnel d'encadrement et

l'ensemble du personnel.

Il comprend un ensemble de moyens, de comportements, de procédures et d’actions adaptés aux

caractéristiques propres de la Société et contribue à la maîtrise de ses activités, à l’efficacité de ses opérations

et à l’utilisation efficiente de ses ressources, et il doit permettre de prendre en compte de manière appropriée

les risques significatifs, qu’ils soient opérationnels, financiers, stratégiques ou de conformité.

Section 3 - RISQUES ET CONTROLE INTERNE

INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023 |37

Le dispositif de contrôle interne vise à donner une assurance raisonnable :

• de la conformité aux lois et règlements applicables ;

• de l’application des instructions et des orientations stratégiques fixées par la Direction ;

• du bon fonctionnement des processus internes de la Société, notamment ceux concourant à l'atteinte de

ses objectifs et à la sauvegarde des actifs ; et

• de la fiabilité du reporting notamment relatifs aux informations comptables et financières.

Le dispositif contribue à la prévention et à la maîtrise des risques de ne pas atteindre les objectifs que la

Société se fixe. La maîtrise des risques liés aux opérations et à l’information comptable et financière a

notamment pour objectif de (i) fournir des outils de gestion de la politique générale d’entreprise aux

dirigeants, (ii) fournir une information comptable et financière fiable aux tiers et (iii) se conformer aux lois et

règlements en vigueur.

Néanmoins, le processus de contrôle interne de la Société repose essentiellement sur des moyens humains et

les risques auxquels la Société est exposée ne dépendent pas uniquement des actions de maîtrise qui

pourraient être sous son contrôle mais aussi de facteurs externes qu'il n'est pas toujours possible de contrôler.

Ainsi, s’ils peuvent donner une assurance raisonnable, les dispositifs de contrôle interne et de gestion des

risques n’ont pas vocation à garantir de façon absolue la maîtrise des risques touchant la Société.

3.2.2. Politique de la Société en matière de contrôle interne

La politique de contrôle interne est déterminée en fonction des objectifs de la Société. L’une des

préoccupations majeures d’Innate Pharma est d’assurer la maîtrise de ses activités. La Direction a ainsi

soutenu la mise en place, le maintien et le développement d’un système qualité, d'un dispositif de contrôle

interne et d'un dispositif de gestion des risques tout au long de son développement.

De par son modèle économique, la Société fait appel à des investisseurs en capital, et de par la nature de son

activité en « recherche et développement de candidat-médicaments dans le domaine de l’immunothérapie »,

la Société est largement exposée à des risques de différentes natures, qu’ils soient financiers, juridiques,

stratégiques, de conformité ou opérationnels. Aussi, Innate Pharma accorde une importance particulière à

l’identification et à la maîtrise de ces risques et souhaite pouvoir donner à ses actionnaires une vision

pertinente de son environnement de risques. La mise en œuvre des actions visant à réduire les risques est

intégrée au système Qualité ou au dispositif de Contrôle Interne en fonction de la nature des risques.

La mise en œuvre du dispositif de contrôle interne s’inscrit dans une démarche d’amélioration continue et

progressive visant à répondre aux principes élaborés par l’AMF.

3.2.3. Responsabilités en matière de contrôle interne

Le Conseil de surveillance de la Société est, par sa mission, le premier acteur du contrôle interne. Le Comité

d’audit, le Comité des rémunérations et des nominations et le Comité des transactions sont les principaux

outils dont dispose le Conseil de surveillance dans sa mission de contrôle interne.

Les membres du Directoire, de l'Équipe de management, le personnel d’encadrement et l’ensemble du

personnel sont les acteurs du dispositif de contrôle interne.

Les dispositifs de gestion des risques, de contrôle interne et le système qualité sont placés sous la

responsabilité de la Vice-Présidente, Conformité & Opérations afin de rendre ce pilotage indépendant des

Section 3 - RISQUES ET CONTROLE INTERNE

38 | INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023

fonctions opérationnelles et financières. La fonction Finance participe activement à l’analyse de risques et à la

définition et la mise en œuvre des actions de contrôles afférentes à son activité.

A ce titre, la Vice-Présidente, Conformité & Opérations et le Chief Financial Officer rendent compte de leurs

missions au Directoire, au Président du Comité d’audit et au Président du Conseil de surveillance.

3.2.4. Recensement et analyse des risques

Les facteurs de risques identifiés à ce jour par la Société sur la base des procédures décrites ci-après sont

présentés à la section 3.1. « Facteurs de risques » du présent document d'enregistrement universel. La

démarche de cartographie des risques de l’entreprise est l’une des étapes premières et majeures de la mise en

place et de l’optimisation du dispositif de contrôle interne et de maîtrise des opérations. En effet,

l’identification et l’évaluation des risques permettent de définir des actions nécessaires à une meilleure

maîtrise des risques et des opérations.

La macro-cartographie des risques utilise les angles d'attaques suivants pour recenser les différents risques :

• stratégiques, liés au partenariat et aux activités commerciales ;

• opérationnels ;

• financiers ;

• liés à la fraude ;

• liés à la communication ;

• réglementaires, juridiques, de conformité et liés à la propriété intellectuelle ;

• liés aux ressources humaines ;

• liés à l’hygiène, à la sécurité, aux installations techniques et à l’environnement ; et

• liés au système d’information.

En termes d’information comptable et financière, la Société distingue deux types de risques :

• les risques liés à l’élaboration des comptes et à la production et la publication de données financières, qui

peuvent naître de différents types de dysfonctionnements issus des processus comptables et financiers

eux-mêmes ;

• les risques de marché liés aux risques de change sur les dépenses opérationnelles et aux variations de

taux d’intérêts concernant la trésorerie et les instruments financiers.

La macro-cartographie des risques est mise à jour annuellement suite à une revue détaillée prenant en compte

les piliers de la stratégie de la Société et les événements significatifs de l'année. Les risques résiduels, les

nouvelles actions de maîtrise envisagées ainsi qu'un plan d'actions visant à réduire le niveau de certains

risques sont présentés et discutés en Comité d’audit.

Dans le cadre d’une approche complémentaire de l’approche décrite ci-dessus car partant directement des

actions de contrôle en place, la Société tient compte des conclusions des travaux effectués par ses

Commissaires aux comptes et de leurs recommandations discutées annuellement en Comité d’audit et en

Conseil de surveillance. Les résultats de ces constats effectués par les Commissaires aux comptes sont

présentés et discutés en Comité d’audit ainsi qu’en Conseil de surveillance.

3.2.5. Environnement de contrôle

Section 3 - RISQUES ET CONTROLE INTERNE

INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023 |39

La Société est entrée dès sa création dans une démarche qualité basée sur les principes de la norme ISO 9001,

pour ses activités de recherche et développement de médicaments dans le domaine de l’immunothérapie. Le

système qualité est l’un des dispositifs majeurs de maîtrise des risques opérationnels. Aux dispositions du

système qualité se sont ajoutées celles liées à la maîtrise des risques et au contrôle interne, dans l'idée d'avoir

une vision intégrée de ces dispositifs dans une optique d'optimisation des processus. La mise en application de

ces dispositions sont vérifiées régulièrement via la conduite de contrôles et d’audits internes.

La Société considère que les risques en matière de gestion de l'information financière sont aujourd’hui limités

pour les raisons suivantes :

• d’une façon générale, la direction de la Société et plus particulièrement le personnel du service

comptabilité et finance sont, de par leurs formations et expériences, sensibilisés aux questions de

contrôle interne et répondent de façon positive aux recommandations faites par le Comité d’audit et par

les Commissaires aux comptes ;

• la Société a recours à des experts indépendants pour l’évaluation de postes comptables complexes ou

faisant appel à des estimations ou pour les traitements comptables IFRS complexes ;

• la Société a fait appel à un cabinet de conseil spécialisé pour l'accompagner dans sa mise en conformité à

Sarbanes-Oxley en 2020 et au cours des années suivantes ;

• un expert-comptable intervient pour vérifier les travaux semestriels et annuels d'une partie de la

production comptable, avant présentation aux Commissaires aux comptes ;

• des intervenants indépendants sont mandatés pour le calcul des provisions pour indemnités de départ à

la retraite et primes d’ancienneté et pour la valorisation des plans d'actions de préférence ;

• l'établissement de la paie est sous-traitée à une société spécialisée ; et

• La responsabilité de la communication financière externe est confiée uniquement aux membres de

l'équipe de management ainsi qu’à un département de communication financière et relations

investisseurs.

La Société dialogue de façon régulière avec ses Commissaires aux comptes, son Comité d’audit et avec des

tiers pour l’interprétation ou la mise en place des nouveaux principes comptables applicables français et IFRS,

ainsi que pour toute mesure touchant au contrôle interne.

Avec la mise à jour régulière de la macro-cartographie des risques permettant de revoir et de réévaluer les

risques et les actions de maîtrise mais également par le travail régulier avec les Commissaires aux comptes

dans le cadre de leur mission générale sur une approche partant des contrôles clés en place, la Société

considère qu’elle s’est dotée de moyens nécessaires à la mise en place d’outils de contrôle appropriés. Ce

dispositif complète le rôle actif joué par le Comité d’audit en la matière.

3.2.6. Bilan des actions menées au cours de l'exercice 2023 & perspectives d'évolution

Au cours de l'exercice 2023, la Société a poursuivi les travaux de renforcement de son dispositif de contrôle

interne. En effet, suite à son introduction au Nasdaq, la Société a initié dès la fin de l'année 2019, un

programme de mise en conformité à la loi Sarbanes-Oxley avec le support d'un cabinet de conseil spécialisé.

Ce travail a permis de cartographier, par une approche par les risques, de documenter les processus

hébergeant les flux financiers et de définir et mettre en œuvre les contrôles clés relatifs à ceux-ci. L'essentiel

des actions menées au cours de l'exercice 2023 a consisté à mettre en œuvre le plan de remédiation de la

défaillance majeure identifiée en fin d'exercice fiscal 2022, à continuer d'améliorer le dispositif de contrôle

interne et sa mise en œuvre, et à veiller à ne pas dégrader l'efficacité des processus existants. Ce plan d'actions

Section 3 - RISQUES ET CONTROLE INTERNE

40 | INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023

a permis de remédier la défaillance majeure identifiée en fin d'exercice fiscal 2022. En fin d'exercice fiscal

2023, la Société n'a pas identifiée de nouvelle défaillance majeure de son dispositif de contrôle interne.

Par ailleurs, au 31 décembre 2024, la Société perdra son statut d'entreprise émergente en croissance

("Emerging Growth Company") et devra se conformer à la section 404-b de la loi Sarbanes-Oxley. Ceci implique

qu'à compter de l'exercice 2024, les Commissaires aux Comptes émettront également un avis sur le dispositif

de Contrôle Interne de la Société.

L'évaluation et l'amélioration du dispositif de contrôle interne s'inscrit désormais dans le cadre de la démarche

globale d'amélioration continue de la Société. Le maintien d'un niveau satisfaisant de conformité aux

exigences réglementaires et notamment celles de la loi Sarbanes-Oxley reste une priorité pour la Société. Ceci

s'accompagne lors de la planification des activités de contrôle / audit interne, d'une évaluation des risques y

compris la détermination des comptes, informations financières et assertions pertinentes afin de mettre à jour

la matrice des risques et contrôles initialement définie.

SECTION 4. INFORMATIONS DE L’EMETTEUR

4.1. DENOMINATION SOCIALE

Dénomination sociale : Innate Pharma.

4.2. REGISTRE DU COMMERCE ET DES SOCIETES, NAF ET LEI

Innate Pharma est immatriculée au registre du commerce et des sociétés de Marseille sous le numéro SIREN

424 365 336 RCS Marseille.

Son code NAF est le 7211 Z. Il correspond à l’activité de Recherche-développement en biotechnologies.

Le code LEI (Legal Entity Identifier) de la Société est 9695002Y8420ZB8HJE29 .

4.3. DATE DE CONSTITUTION ET DUREE DE LA SOCIETE

La Société a été constituée le 15 septembre 1999 sous la forme d’une société par actions simplifiée puis

transformée en société anonyme le 13 juin 2005. Elle a été immatriculée le 23 septembre 1999 pour une durée

expirant le 23 septembre 2098.

4.4. INFORMATIONS SOCIALES ET SITE INTERNET

Société anonyme à Directoire et Conseil de surveillance constituée en France soumise aux dispositions du Code

de commerce et à toutes les autres lois et dispositions règlementaires en vigueur.

117, Avenue de Luminy – BP 30191

13276 Marseille Cedex 09, France

Tel : +33 (0)4 30 30 30

Le site internet de la Société est : www.innate-pharma.com

La Société attire l’attention du lecteur sur le fait que, sauf s’il en est disposé autrement au sein du présent

document d’enregistrement universel, les informations figurant sur ce site internet ne font pas partie du

présent document.

Section 3 - RISQUES ET CONTROLE INTERNE

INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023 |41

SECTION 5. APERÇU DES ACTIVITES

5.1. PRINCIPALES ACTIVITES

5.1.1. Fondements de la Société

5.1.1.1 Introduction

Innate Pharma S.A. est une société de biotechnologies au stade clinique qui développe des traitements

d’immunothérapies contre le cancer. Son approche innovante vise à tirer avantage du système immunitaire

inné par le biais d'anticorps thérapeutiques et de sa plateforme propriétaire ANKET® (Antibody-based NK cell

Engager Therapeutics). Le portefeuille d'Innate comprend le programme propriétaire lacutamab, développé

dans des formes avancées de lymphomes T cutanés et de lymphomes T périphériques, monalizumab

développé avec AstraZeneca dans le cancer du poumon non à petites cellules, ainsi que des anticorps multi-

spécifiques engageant les cellules NK issus de sa plateforme ANKET® et pouvant cibler différents types de

cancers. Innate Pharma a construit, en interne et à travers sa stratégie de business développement, un

portefeuille large et diversifié comprenant actuellement sept candidats-médicaments au stade clinique et un

solide portefeuille de candidats précliniques. La Société a su nouer des accords de collaboration avec des

leaders de l’industrie pharmaceutique tels qu’AstraZeneca et Sanofi. La Société estime que ses candidats-

médicaments et son approche du développement clinique se différencient des thérapies existantes en

immuno-oncologie et qu’ils ont le potentiel d’améliorer de façon significative les résultats cliniques des

patients atteints de cancer.

Le système immunitaire, défense naturelle du corps contre les organismes étrangers et les pathogènes, est

composé du système immunitaire inné et du système immunitaire adaptatif. Les approches récentes

d’immunothérapie ont essentiellement été concentrées sur l’activation des cellules T contre un antigène

tumoral spécifique et ont conduit à un changement sans précédent du paradigme de traitement de

nombreuses tumeurs solides. Malgré ces succès, la profondeur et la durabilité des effets cliniques restent

limitées à une sous-catégorie de patients et de types de tumeurs en raison de leur effet limité sur les tumeurs

solides et de leur toxicité. L’approche innovante de la Société en immuno-oncologie vise à élargir et à amplifier

les réponses immunitaires anti-tumorales en actionnant à la fois le système immunitaire inné et adaptatif.

Le système immunitaire comprend une variété de cellules, y compris les cellules NK. Ces cellules appartiennent

au système immunitaire inné et sont impliquées dans l’immunosurveillance anti-tumorale au travers de

différentes modalités. L’activation du système immunitaire inné permet de déclencher une réponse

immunitaire adaptative, ciblée contre des antigènes spécifiques et peut induire une mémoire immunitaire

durable. L’expertise scientifique de la Société, ses collaborations stratégiques et son moteur de découverte

sont destinés à exploiter le système immunitaire inné.

La Société développe un portefeuille d’immunothérapies innovantes qui, selon elle, ont le potentiel d’apporter

un bénéfice clinique significatif aux patients souffrant de cancer. Le tableau ci-dessous présente le portefeuille

clinique et préclinique de la Société :

En complément de ces actifs, la Société dispose d’un portefeuille de développement actif avec des

programmes en stade de découverte et en stade préclinique.

Section 5 - APERCU DES ACTIVITES

42 | INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023

Les collaborations de la Société avec des leaders de l'industrie biopharmaceutique, tels qu'AstraZeneca et

Sanofi, lui permettent d’exploiter l’expertise et les ressources de grandes sociétés pharmaceutiques et

d’instituts de recherche afin d’accélérer le développement, l'enregistrement et le lancement de plusieurs de

ses actifs tout en lui permettant de bénéficier de financements pour élargir son portefeuille de candidats-

médicaments propriétaires. Sur les dix dernières années, la Société a reçu un montant cumulé de

679,2 millions de dollars (602,8 millions d'euros) issus de paiements initiaux, de paiements d’étape et

d’investissements en capital issus de ses collaborations. Ce montant inclut un total de 62,6 millions d'euros

reçus d'AstraZeneca suite à son investissement au capital de la Société en octobre 2018. Dans le cadre des

accords de collaboration et de licence existants, pouvant devenir effectifs à l’issue de l’exercice des options de

licence sur des candidats-médicaments futurs, la Société pourrait être éligible à recevoir environ 3,6 milliards

de dollars de paiements éventuels futurs. Selon les programmes pour lesquels Innate Pharma a noué des

accords de partenariat, ou accord similaire, les paiements conditionnels futurs résulteront de la réalisation par

Innate d'étapes réglementaires et liées à certains niveaux de développement et de ventes. En ce qui concerne

les programmes pour lesquels les collaborateurs d'Innate Pharma ont reçu une option, les paiements

conditionnels futurs résulteront de l'exercice de ces options par les collaborateurs d'Innate, ce qui entraînerait

des frais d'exercice d'option initiaux, et de la réalisation d'étapes spécifiques liées à certains niveaux de

développement et de ventes dans ces programmes particuliers. Le montant total de 3,6 milliards de dollars de

paiements conditionnels futurs suppose que ses collaborateurs exercent toutes les options que la Société leur

a accordées et qu'elle franchisse toutes les étapes de développement, cliniques, réglementaires et

commerciales qui y sont liées.

Section 5 - APERCU DES ACTIVITES

INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023 |43

5.1.1.2 Dates clés

1999

Création de la Société par Hervé Brailly, Président

du Directoire de 1999 à 2016, puis depuis 2024,

François Romagné, anciennement membre du

Directoire et du Comité exécutif, chargé de la

direction scientifique, Éric Vivier (Centre

d’Immunologie Marseille Luminy – CIML,

Marseille, France, aujourd’hui Directeur

Scientifique d’Innate Pharma), Jean-Jacques

Fournié (CNRS, Toulouse, France), Marc Bonneville

(CNRS, Inserm, Nantes, France) et Alessandro

Moretta (Université de Gênes, Italie).

2003

Premier accord de collaboration et de licence avec

la société pharmaceutique danoise Novo Nordisk

A/S portant sur le développement d’un

programme d’anticorps anti-KIR potentialisant

l’activation des cellules NK (programme IPH21,

aujourd’hui lirilumab).

2004

Entrée de Novo Nordisk A/S au capital d’Innate

Pharma lors de son troisième tour de table en

mars 2004.

2006

Introduction en bourse sur Euronext Paris.

2007

Sélection par Novo Nordisk A/S d’un nouvel

anticorps, ciblant NKG2A, IPH2201 (aujourd’hui

monalizumab).

2008

Recentrage du partenariat avec Novo Nordisk A/S

sur l’inflammation et arrêt des développements en

oncologie. Sélection par Novo Nordisk A/S d’un

nouveau candidat-médicament anticorps, IPH2301

(NN8555). Transfert d’actifs entre Novo Nordisk A/

S et Innate Pharma, Innate Pharma reprenant des

droits de développement et de commercialisation

d’IPH2101 et Novo Nordisk A/S reprenant les

droits restants d’Innate Pharma sur NN8555.

2011

Initiation des essais cliniques de Phase 1 avec

lirilumab et licence du programme à Bristol-Myers

Squibb.

Initiation des essais cliniques de Phase 1 avec

monalizumab par Novo Nordisk A/S en

inflammation.

2014

Acquisition des droits de développement et de

commercialisation de monalizumab auprès de

Novo Nordisk A/S et initiation du premier essai

clinique de Phase 2.

2015

Accord global de co-développement et de

commercialisation avec AstraZeneca pour

monalizumab. Démarrage de trois essais cliniques

avec monalizumab dans des indications de cancer.

Initiation d’un essai clinique de Phase 1 avec

lacutamab.

2016

Premières publications de données cliniques pour

les trois anticorps au stade clinique : lirilumab,

monalizumab et lacutamab.

Elargissement du portefeuille préclinique avec

deux nouveaux candidats ciblant le

microenvironnement tumoral (IPH52 et IPH53).

Démarrage d’une nouvelle plateforme de formats

d’anticorps bi-spécifiques et signature d’un accord

de collaboration non exclusif avec Sanofi pour

appliquer cette technologie.

Nomination de Mondher Mahjoubi au poste de

Président du Directoire, succédant à Hervé Brailly

nommé Président du Conseil de surveillance.

2017

Acquisition d’un anticorps anti-C5aR (nommé

avdoralimab) auprès de Novo Nordisk A/S ciblant

les cellules myéloïdes suppressives (MDSC) dans le

microenvironnement tumoral et ayant été testé en

Phase 1 dans l’inflammation.

Présentation des résultats finaux de l’escalade de

dose de l’essai de Phase 1 évaluant lacutamab

confirmant une bonne tolérance et des signaux

d’activité clinique prometteurs.

Résultats de deux essais testant lirilumab ne

démontrant pas de bénéfice évident pour les

patients ni de perspective de développement

claire.

2018

Extension du partenariat avec AstraZeneca :

• Acquisition des droits de

commercialisation de Lumoxiti aux

États-Unis et en Europe

• Licence à AstraZeneca de l’intégralité

des droits de monalizumab en oncologie

Section 5 - APERCU DES ACTIVITES

44 | INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023

• Acquisition par AstraZeneca d’une

option sur IPH5201, ainsi que sur quatre

autres produits au stade préclinique

• Entrée d’AstraZeneca au capital d’Innate

Pharma à hauteur de 9,8%

Présentation de données prometteuses pour les

combinaisons de monalizumab, avec cetuximab

dans les cancers de la tête et du cou, et avec

durvalumab dans le cancer colorectal.

Présentation de données sur l’extension de

cohorte dans le syndrome de Sézary (SS) pour

lacutamab et annonce du démarrage d’une étude

de Phase 2 en 2019, TELLOMAK.

Initiation d’une collaboration clinique avec

AstraZeneca pour évaluer avdoralimab en

combinaison avec durvalumab (anti-PD-L1) chez

des patients présentant différentes tumeurs

solides et démarrage de l’essai de Phase 1.

2019

Obtention du statut de Fast Track, accordé par la

FDA, l’agence réglementaire des médicaments

américaine, pour lacutamab, pour le traitement de

patients adultes présentant un SS en rechute ou

réfractaire, ayant reçu au moins deux traitements

systémiques antérieurs.

Annonce de l’intention d’AstraZeneca de

démarrer, en 2020, un essai clinique de Phase 3

évaluant la combinaison de monalizumab avec

cetuximab.

Réalisation d’une offre globale incluant une offre

au public sur le Nasdaq Global Select Market

résultant en un montant brut cumulé d’environ

79,1 millions de dollars (71,5 millions d’euros).

2020

Acceptation par l’Agence Européenne du

Médicament du dossier de demande

d’enregistrement réglementaire de Lumoxiti dans

la leucémie à tricholeucocytes en rechute ou

réfractaire.

Suspension partielle de l’essai de Phase 2

TELLOMAK évaluant lacutamab dans les

lymphomes de type T (voir 0).

Premier patient traité dans l’essai de Phase 1

évaluant IPH5201 en monothérapie et en

combinaison avec durvalumab (anti-PD-L1) avec

ou sans oleclumab (anticorps monoclonal anti-

CD73).

Reprise du recrutement dans l’étude de Phase 2

TELLOMAK, évaluant l’efficacité et la tolérance de

lacutamab dans les lymphomes T cutanés.

Inclusion par AstraZeneca du premier patient dans

l'essai clinique randomisé de Phase 3,

INTERLINK-1, évaluant monalizumab en

combinaison avec cetuximab contre placebo en

combinaison avec cetuximab chez des patients

présentant un carcinome épidermoïde de la tête

et du cou en rechute ou métastatique et

préalablement traités par une chimiothérapie à

base de sels de platine ainsi qu’une

immunothérapie anti-PD-(L)1.

Octroi par l’Agence Européenne du Médicament

(EMA) du statut « PRIME » à lacutamab pour le

traitement des patients présentant un SS en

rechute ou réfractaire ayant reçu au moins deux

traitements systémiques antérieurs.

Décision de retour des droits commerciaux de

Lumoxiti (moxetumomab pasudotox-tdfk) aux

Etats-Unis et en Europe à AstraZeneca.

2021

Progression de IPH6101/SAR443579 par Sanofi

vers les études précliniques réglementaires visant

l’étude d’un nouveau médicament expérimental.

Progression de la cohorte de patients présentant

un mycosis fongoïde (MF) exprimant KIR3DL2

(cohorte 2) au stade 2 dans l’étude TELLOMAK et

annonce de l’initiation d’un programme clinique

dans les lymphomes T périphériques.

Présentation de nouvelles données au congrès du

FOCIS sur la molécule ANKET® tétra-spécifique, qui

est la première technologie NK cell engager à

cibler les récepteurs activateurs (NKp46 et CD16),

un antigène tumoral et le récepteur de

l'interleukin 2 (par un IL 2 variant, IL-2v) au sein

d’une même molécule.

Présentation de données préliminaires au congrès

de l’ICML portant sur l’évaluation de lacutamab

sur une cohorte de patients présentant un mycosis

fongoïde dans l’essai clinique de Phase 2

TELLOMAK.

AstraZeneca a présenté des données de l’essai

randomisé de Phase 2 COAST dans le cancer du

poumon non à petites cellules, non opérable, de

stade III, au congrès de l’ESMO. Suite à ces

résultats, AstraZeneca a fait part de son intention

de lancer une étude de Phase 3 pour les

combinaisons de monalizumab ou oleclumab avec

durvalumab chez des patients présentant un

Section 5 - APERCU DES ACTIVITES

INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023 |45

cancer du poumon non à petites cellules de stade

III non opérable qui n'ont pas progressé après une

chimio-radiothérapie simultanée. De plus,

AstraZeneca a annoncé le démarrage de

NeoCOAST-2, un essai de Phase 2 comprenant un

bras évaluant la combinaison de monalizumab

avec durvalumab plus une chimiothérapie dans le

cancer du poumon non à petites cellules opérable

à un stade précoce.

Présentation de nouvelles données sur IPH6101/

SAR443579, le premier NK cell engager tri-

spécifique issu de la plateforme ANKET®, qui cible

l’antigène CD123 sur les cellules de leucémie aiguë

myéloïde et qui co-engage NKp46 et CD16a sur les

cellules NK. Suite à ces données, Sanofi a annoncé

le démarrage d'un essai de Phase 1/2 évaluant

IPH6101/SAR443579 chez des patients atteints de

leucémie aiguë myéloïde récidivante ou

réfractaire, de leucémie aiguë lymphoblastique à

cellules B ou d’un syndrome myélodysplasique de

haut risque. Le traitement du premier patient de

l'essai a déclenché un paiement d'étape de Sanofi

à Innate.

Obtention d'un financement non dilutif de

28,7 millions d’euros sous la forme de deux Prêts

Garantis par l’Etat (« PGE ») auprès de la Société

Générale et de BNP Paribas.

2022

Ouverture d’une nouvelle cohorte mycosis

fongoïde ouverte à tout patient dans l’étude

TELLOMAK. Le recrutement dans la Cohorte 3 de

patients n’exprimant pas KIR3DL2 a été

interrompu.

L’Institut Paoli-Calmettes a annoncé que le

premier patient a été traité dans l’essai clinique

indépendant de Phase 1 CHANCES avec IPH5301

(anti-CD73).

Inclusion par AstraZeneca du premier patient dans

l'essai clinique de Phase 3, PACIFIC-9, évaluant

durvalumab (PD-L1) en combinaison avec

monalizumab (NKG2A) ou oleclumab (l’anti-CD73

d’AstraZeneca) chez des patients atteints d’un

cancer du poumon non à petites cellules, de stade

III, non opérable, qui n'ont pas progressé après

une chimio-radiothérapie à base de sels de platine

simultanée.

Mise en place un programme At-The-Market

(ATM) sur le Nasdaq.

Présentation des résultats de l'essai randomisé de

Phase 2 NeoCOAST, mené par AstraZeneca, dans le

cancer du poumon non à petites cellules opérable

au stade précoce. Ces résultats ont mis en

évidence un meilleur taux de réponse de

durvalumab en association avec monalizumab ou

oleclumab, par rapport à durvalumab seul. L'essai

clinique randomisé de suivi, NeoCOAST-2, recrute

des patients atteints d'un cancer du poumon non à

petites cellules opérable de stade IIA-IIIA pour

recevoir durvalumab en néoadjuvant associé à une

chimiothérapie et oleclumab ou monalizumab,

suivi d'une chirurgie et de durvalumab en adjuvant

plus oleclumab ou monalizumab.

Progression par Sanofi d'IPH6401/SAR’514 vers les

études précliniques réglementaires visant l’étude

d’un nouveau médicament expérimental.

Le Dr Sally Bennett rejoint le Conseil de

Surveillance et le Comité d'Audit. Monsieur Patrick

Langlois démissionne de son mandat de membre

du Conseil de Surveillance d'Innate Pharma.

La combinaison de monalizumab et cetuximab n’a

pas atteint le seuil prédéfini d’efficacité dans

l’analyse intermédiaire de futilité prévue au

protocole de l’étude clinique de Phase 3

INTERLINK 1 menée par AstraZeneca. AstraZeneca

a informé Innate que l’étude sera interrompue.

Données préliminaires issues de l’essai de Phase 2

TELLOMAK confirmant l’activité clinique de

lacutamab dans le mycosis fongoïde.

Lacutamab a démontré un niveau d’efficacité

encourageant et un profil de tolérance favorable

chez des patients lourdement pré-traités, post

mogamulizumab, atteints d’un SS au stade avancé.

Sanofi obtient une licence exclusive pour le

programme ANKET® B7H3 d’Innate et une option

sur deux cibles supplémentaires ; Suite à la

sélection de chaque candidat-médicament, Sanofi

sera responsable du développement, de la

fabrication et de la commercialisation des

produits.

2023

Takeda obtient les droits exclusifs mondiaux pour

la recherche et le développement d’anticorps

conjugués (Antibody Drug Conjugates – ADC),

générés à partir d’un panel d’anticorps contre une

cible non divulguée développés par Innate,

principalement dans la maladie cœliaque. Takeda

sera responsable du développement, de la

Section 5 - APERCU DES ACTIVITES

46 | INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023

fabrication et de la commercialisation des produits

potentiels développés utilisant les anticorps sous

licence.

Mise en place d'un nouveau programme at-the-

market ("ATM") sur le NASDAQ.

Premières données d'escalade de dose et

d'efficacité de la Phase 1 / 2 avec le NK cell

engager SAR443579/IPH6101 développé par

Sanofi dans la leucémie aigue myéloïde réfractaire

ou récidivante. L’étude progresse vers la phase

d’extension de dose

SAR443579/IPH6101 obtient le statut « Fast

Track » de la FDA aux Etats-Unis pour le

traitement de la leucémie aigue myéloïde.

Résultats d’efficacité intermédiaires de l’essai de

Phase 2 TELLOMAK actualisés selon la classification

actualisée des ganglions lymphatiques.

Premier patient traité dans l’essai de Phase 2

MATISSE évaluant IPH5201 dans les cancers du

poumon au stade précoce.

Premier patient traité dans l'essai clinique de

Phase 1/2 mené par Sanofi évaluant SAR’514 /

IPH6401 dans le myélome multiple en rechute ou

réfractaire.

Arrivée du Dr Sonia Quaratino, MD, PhD, en tant

que Vice-présidente exécutive et Chief Medical

Officer (CMO) d’Innate Pharma, à compter

d’octobre 2023. Le Dr Quaratino succède au Dr.

Karakunnel qui quitte la Société

Résultats finaux positifs de l’étude de Phase 2

TELLOMAK évaluant Lacutamab dans le syndrome

de Sézary.

Résultats d’efficacité et de tolérance de la Phase

1/2 avec le NK cell engager SAR443579 / IPH6101 :

SAR443579 a induit un bénéfice clinique chez des

patients présentant une leucémie aigüe myéloïde

en rechute / réfractaire et a été bien toléré

jusqu’aux doses de 6mg/kg.

Mondher Mahjoubi, Président du Directoire depuis

2017, démissionne de ses fonctions au 31

décembre 2023. Hervé Brailly, Président du

Conseil de Surveillance, ancien Président du

Directoire et co-fondateur de la Société, est

nommé Président du Directoire par intérim. Irina

Staatz-Granzer, actuelle Vice-Présidente du Conseil

de Surveillance, est nommée Présidente du Conseil

de Surveillance

Sanofi lève une option de licence pour un nouveau

programme issu de la plateforme ANKET®

d’Innate ; Suite à une période de collaboration de

recherche, Sanofi sera responsable du

développement, de la fabrication et de la

commercialisation du programme.

5.1.2 Activer l’immunité innée : exploiter le potentiel de l’immunothérapie pour traiter le cancer

5.1.2.1 Le système immunitaire inné, le catalyseur du système immunitaire adaptatif

Le système immunitaire se subdivise en deux volets : le système immunitaire inné et le système immunitaire

adaptatif, collaborant pour défendre l’organisme face aux agents pathogènes et aux organismes étrangers.

Section 5 - APERCU DES ACTIVITES

INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023 |47

Le système immunitaire inné constitue la première ligne de défense du système immunitaire car il réagit de

façon quasi instantanée contre la situation pathologique et sert de catalyseur pour mobiliser les autres

composantes du système immunitaire. Le système immunitaire inné a pour fonction d’identifier, d’attaquer et

d’éliminer les agents pathogènes ou les cellules cancéreuses, de produire des cytokines et activer la cascade

du complément. De plus, le système immunitaire inné active le système immunitaire adaptatif par le biais de la

présentation d’antigènes. Ces fonctions mobilisent une variété de cellules dont les cellules NK, les cellules

dendritiques, les monocytes, les macrophages et les neutrophiles. Ces cellules lancent la réponse immunitaire

adaptative tout en organisant leurs propres réponses effectrices. À travers le corps, les cellules du système

immunitaire inné jouent un rôle critique dans l’immunosurveillance et la détection de la formation de cellules

cancéreuses.

Une fois activé, le système immunitaire adaptatif répond avec un grand nombre de cellules effectrices dirigées

contre des antigènes spécifiques et peut fournir une mémoire immunitaire durable. La réponse immunitaire

adaptative est hautement spécifique à certains antigènes exprimés par des pathogènes ou des cellules

cancéreuses mais celle-ci à besoin de temps pour se développer dans le cadre d'un processus d’activation et

de polarisation. Les composantes clés du système immunitaire adaptatif incluent les anticorps, qui sont

produits par les lymphocytes B et qui se lient aux antigènes et les marquent pour que d’autres cellules

immunitaires les détruisent, et les lymphocytes T qui reconnaissent les antigènes sur les cellules malades puis

les attaquent et les éliminent. La réponse immunitaire adaptative est donc ciblée, efficace et peut fournir une

mémoire immunitaire durable.

5.1.2.2 Exploiter l’immunité innée contre le cancer : le rôle clé des cellules NK dans la réponse

immunitaire anti-tumorale

Les cellules NK sont des lymphocytes appartenant au système immunitaire inné et constituent une part

importante des cellules cytotoxiques de l’organisme. Les cellules NK sont actives dans de nombreuses formes

de tumeurs hématologiques et solides et contribuent au déclenchement de la réponse des cellules T.

Les points de contrôle exprimés à la surface des cellules NK comprennent entre autres des récepteurs

inhibiteurs, tel que NKG2A, et des récepteurs activateurs, tel que NKp46. NKp46 est, à ce jour, le marqueur le

plus spécifique des cellules NK, identifié à travers les organes et espèces. D’autres récepteurs, comme NKG2A,

sont plus fréquemment présents dans certains sous-ensembles de cellules NK, y compris les cellules NK

infiltrant la tumeur mais également dans les cellules T CD8+ infiltrant la tumeur.

Les cellules NK sont impliquées dans l’immunosurveillance anti-cancer au travers de leurs fonctions effectrices

directes et indirectes. La figure ci-dessous présente les fonctions anti-cancer des cellules NK.


1	Les cellules NK sont capables de détruire directement et sélectivement les cellules subissant un « stress » sous l’effet d’une infection ou d’une transformation cancéreuse par exemple ; il s’agit d’un procédé appelé cytotoxicité naturelle.
2	Elles peuvent également détruire des cellules cible via le mécanisme d’ADCC (cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps), lorsque celles-ci sont recouvertes d’anticorps.
3	Les cellules NK produisent des cytokines, des molécules solubles qui déclenchent une réponse immunitaire adaptative des cellules T par le biais des cellules dendritiques ou toute autre cellule présentatrice d’antigènes, pouvant permettre, en retour, la création d’une mémoire immunitaire contre la tumeur.

En fournissant le catalyseur initial d’une réponse immunitaire à plusieurs étages, l’activation du système

immunitaire inné par le ciblage des cellules NK peut résulter en une meilleure réponse anti-tumorale des

lymphocytes T.

Section 5 - APERCU DES ACTIVITES

48 | INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023

5.1.2.3 La réponse d'Innate Pharma face au cancer : exploiter l'immunité innée contre le cancer

Innate Pharma a développé un portefeuille produits autour des deux principales stratégies innovantes en

immuno-oncologie moderne :

• La première de ces stratégies consiste à cibler directement les cellules cancéreuses par le biais d'un

anticorps ciblant un antigène tumoral et provoquant sa destruction.

◦ Le programme propriétaire d'Innate le plus avancé, lacutamab, est un anticorps ciblant les tumeurs,

potentiellement « first-in-class », qui cible KIR3DL2 et provoque la mort des cellules exprimant

l'antigène tumoral. Innate développe lacutamab pour le traitement de diverses formes de lymphomes

T tels que les Lymphomes T cutanés, y compris son sous-type agressif, le syndrome de Sézary (SS), et

les Lymphomes T périphériques.

◦ La Société a également développé une plateforme technologique propriétaire, nommée ANKET®

(pour Antibody-based NK cell Engager Therapeutics), qui développe des formats d'anticorps multi-

spécifiques propriétaires qui exploite un récepteur activateur, NKp46. Ses anticorps multi-spécifiques

co-engagent à la fois NKp46, avec ou sans CD16, un antigène tumoral et, selon les besoins, un variant

de la molécule d'interleukine-2 (IL-2v). Cette approche a le potentiel de mobiliser plus efficacement

les cellules NK que les anticorps cytotoxiques anti-tumoraux car, dans le microenvironnement tumoral

(MET) de nombreuses tumeurs solides, CD16, le récepteur servant de médiateur dans la destruction

des cellules tumorales par les anticorps IgG1, peut être régulé à la baisse sur les cellules NK alors que

l'expression du NKp46 est fréquemment conservée sur les cellules NK qui infiltrent la tumeur.

◦ Au travers de ses projets de R&D, la Société continue d’explorer de nouvelles approches innovantes

pour le traitement du cancer en mettant à profit l’ingénierie des anticorps pour développer de

nouveaux produits en explorant des formats d’anticorps conjugués (antibody drug conjugates - ADC).

• Une autre stratégie consiste à débrider le système immunitaire. Innate Pharma a développé deux

approches :

◦ Les inhibiteurs de points de contrôle ; le développement d'anticorps qui ciblent les points de contrôle

immunitaires a été l'une des plus grandes avancées dans le traitement du cancer au cours des dix

dernières années. Notamment, les inhibiteurs de points de contrôle actuellement approuvés ciblent

les voies CTLA-4 et PD-1/PD-L1 sur les cellules T. Ces traitements ont montré une capacité à activer les

cellules T, à réduire les tumeurs et à améliorer la survie des patients dans un large éventail de

tumeurs. Innate Pharma développe des inhibiteurs de points de contrôle à large spectre ciblant les

points de contrôle inhibiteurs exprimés sur plusieurs types de cellules afin d'augmenter

potentiellement l'étendue et la qualité de la réponse anti-tumorale. Son candidat inhibant un point de

contrôle le plus avancé, monalizumab, est potentiellement « first-in-class », un double inhibiteur de

point de contrôle conçu pour activer à la fois les cellules NK qui infiltrent la tumeur et les cellules T

CD8+, ce qui pourraient entrainer une augmentation des fonctions effectrices et une destruction de la

tumeur plus efficace par le système immunitaire. La Société a établi un partenariat avec AstraZeneca

pour développer ce produit qui est actuellement testé dans un essai de Phase 3 chez les patients

atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules, de stade III, non opérable et dans des essais de

Phase 2 dans le cancer du poumon non à petites cellules opérable à un stade précoce.

◦ Le microenvironnement de la tumeur (MET) : le MET peut inhiber les réponses immunitaires innées et

adaptatives, soit en produisant ou en dégradant des métabolites clés, soit en recrutant des cellules

suppressives, soit les deux. Par exemple, l'adénosine est l'un des composants du MET qui affecte le

plus largement la réponse immunitaire. Elle est produite par la dégradation séquentielle de

l'adénosine triphosphate extracellulaire, ou ATP, par les deux enzymes suivantes : d'abord CD39, qui

Section 5 - APERCU DES ACTIVITES

INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023 |49

dégrade l'ATP en adénosine monophosphate, ou AMP, et ensuite CD73, qui dégrade l'AMP en

adénosine. C'est pourquoi cette voie a fait l'objet d'importants efforts de développement qui se sont

concentrés principalement sur la partie en aval de la cascade de dégradation de l'adénosine, à savoir

CD73 et les récepteurs de l'adénosine. Innate développe IPH5301, un anticorps anti-CD73

potentiellement « best-in-class », et la Société s'est également concentrée sur la partie en amont de la

cascade, avec IPH5201, un anticorps anti-CD39, afin de bloquer la production d'adénosine

immunosuppressive et d'augmenter le taux d'ATP extracellulaire immuno-stimulant. Innate pense que

cette approche est aussi potentiellement synergique avec de nombreuses thérapies, tel que les

inhibiteurs de points de contrôle, les produits ciblant directement les tumeurs, etc., comme l'ont

montré les résultats de l'étude randomisée de Phase 2 COAST, dans laquelle l'oleclumab, anti-CD73

d'AstraZeneca, associé à durvalumab, a amélioré la survie sans progression et le taux de réponses

objectives comparé à durvalumab seul chez des patients atteints d'un cancer du poumon non à

petites cellules de stade III non opérable. De même, les résultats de l'étude randomisée de Phase 2

NeoCoast ont montré qu'un cycle néoadjuvant d'oleclumab en association avec durvalumab

améliorait les taux de MPR (Major Pathological Response) et de pCR (Pathological Complete

Response) par rapport à durvalumab seul, chez des patients atteints d'un cancer du poumon non à

petites cellules opérable à un stade précoce de stade (I-IIIA).

5.1.3 Le portefeuille de produits de la Société

5.1.3.1. Lacutamab (IPH4102), un anticorps anti-KIR3DL2

a. Présentation et mécanisme d’action

La Société développe lacutamab, un candidat-médicament propriétaire, pour le traitement de certains sous-

types de lymphomes T, notamment les lymphomes T cutanés (LTC) et les lymphomes T périphériques (LTP).

Lacutamab est conçu pour se lier au récepteur KIR3DL2 et détruire les cellules cancéreuses par phagocytose et

cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCP et ADCC, respectivement), tel qu’illustré ci-dessous.

KIR3DL2 est un récepteur de la famille des Killer Immunoglobulin like Receptor (KIR). Lors d'essais précliniques,

la Société a observé que KIR3LD2 n’était pas exprimé sur des tissus sains, à l’exception d’un sous-ensemble de

cellules NK (36%) et lymphocytes T (12% of CD8+ et 4% of CD4 +) (Données internes IPH). KIR3DL2 est en

revanche exprimé par les lymphomes T : 65% des patients présentant un LTC expriment KIR3DL2 et KIR3DL2

est également exprimé par environ 50% des patients présentant un mycosis fongoïde (MF), le sous-type de LTC

le plus courant (Battistella, 2017). Cette fréquence passe à 90% pour les sous-types de LTC les plus agressifs,

Section 5 - APERCU DES ACTIVITES

50 | INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023

notamment le SS (Roelens, 2019). KIR3DL2 est également exprimé par environ 50 % des patients atteints de

LTP (Cheminant, ICML Meeting, 2019).

b. Indication

i. Lymphomes T cutanés

Les lymphomes T cutanés sont un groupe hétérogène de lymphomes non-Hodgkiniens caractérisés par

l’accumulation anormale de lymphocytes T malins, principalement dans la peau. Les LTC constituent environ

4% des lymphomes non-Hodgkiniens et sont diagnostiqués à un âge médian de 55-60 ans (Dobos, 2020; Fuji,

2020). Le nombre de nouveaux cas de LTC diagnostiqués aux États-Unis et en Europe (combinés) est estimé à

environ 2 200-4 000 par an (SEER Cancer Statistics Review 1975-2017; Dobos, 2020; Zhang, 2019; Gilson,

2019). Le mycosis fongoïde (MF) est le sous-type de LTC le plus commun et représente environ la moitié de

tous les LTC (Dobos, 2020; Bradford, 2009). Le SS, caractérisé par la présence de cellules lymphomateuses dans

le sang, est un sous-type de LTC à pronostic particulièrement défavorable. Le tableau suivant présente la

fréquence en pourcentage et le pronostic (WHO-EORTC classification 2018 : Willemze2019) des formes les plus

communes de LTC (Dobos, 2020).


Sous-type de LTC	Fréq. parmi les LTC (%) Monde	Survie à 5 ans spécifique à la maladie (%)
Mycosis fongoïde	62	88
Lymphome cutané primaire T CD30+	16	95-99
Lymphome cutané primaire CD4+ à petites/moyennes cellules T	2	100
Variantes de mycosis fongoïde	6	75-100
Syndrome de Sézary	3	36

Les patients atteints d'un LTC de stade clinique avancé ont un pronostic défavorable avec peu d'options

thérapeutiques et aucun standard de soin. Le traitement comprend généralement des traitements cutanés,

comme les corticostéroïdes topiques et, pour les patients atteints d'une maladie plus avancée ou pour lesquels

les traitements cutanés ont échoué, des traitements systémiques, tels que les stéroïdes et l'interféron. Il existe

plusieurs agents approuvés pour le traitement du LTC :

• Bexarotène, approuvé par la FDA en 1999, pour une utilisation chez les patients présentant un stade

avancé de MF et réfractaires à au moins un traitement systémique antérieur.

• Vorinostat, approuvé par la FDA en 2006 pour le traitement des manifestations cutanées du LTC chez les

patients présentant une maladie progressive, persistante ou récidivant au cours ou après deux thérapies

systémiques

• Dénileukine diftitox (DD), approuvé par la FDA en 2008 pour les patients atteints de LTC résistant et

récidivant

• Romidepsin, approuvé par la FDA en 2009 pour les patients atteints de LTC ayant reçu au moins un

traitement systémique antérieur

• Brentuximab vedotine (commercialisé sous le nom d’Adcetris) a été approuvé par la FDA en 2017, pour le

traitement des patients atteints d'un lymphome cutané anaplasique primaire à grandes cellules T ou d'un

MF exprimant le CD30, ayant déjà reçu un traitement systémique. En Europe, brentuximab vedotine est

indiqué dans le traitement des adultes présentant un LTC CD30+ en rechute nécessitant un traitement

systémique.

Section 5 - APERCU DES ACTIVITES

INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023 |51

• Mogamulizumab (commercialisé sous le nom de Poteligeo) a été approuvé par la FDA (2018) et l’AEM

pour le traitement d’adultes présentant un MF ou un SS, en rechute ou réfractaire et ayant reçu au moins

une ligne de traitement systémique.

En général, les directives de traitement distinguent les LTC en fonction de l'aspect clinique et de la localisation,

du sous-type histologique, de l'étendue et du type de la maladie extracutanée, de l'agressivité et de la réponse

aux traitements précédents. La plupart des patients ne sont pas aptes à recevoir une greffe de cellules

souches, en raison de leur âge et/ou de leur état de comorbidité. Bien que brentuximab vedotin et

mogamulizumab aient récemment démontré des effets bénéfiques dans le traitement des LTC, ils restent

toutefois associés à des limitations en matière de tolérance et d’efficacité, observées dans leurs essais

cliniques respectifs. De plus, même avec ces options, la plupart des patients traités finissent par rechuter et

leur survie globale reste faible, il existe donc un besoin médical non satisfait que lacutamab espère combler.

En janvier 2019, la Food and Drug Administration (FDA) a accordé le statut « Fast Track » à lacutamab pour le

traitement de patients adultes présentant un SS en rechute ou réfractaire ayant reçu préalablement au moins

deux lignes de traitements systémiques. En novembre 2020, Innate Pharma a également reçu de l'EMA le

statut « PRIME » pour le traitement des patients présentant un SS en rechute ou réfractaire ayant reçu au

moins deux traitements systémiques antérieurs. Lacutamab a également reçu la désignation de médicament

orphelin par la FDA et par l'EMA pour le traitement du LTC. Les désignations Fast-Track aux Etats-Unis et

PRIME dans l'UE confirment le potentiel de lacutamab pour les patients atteints du SS, en attente de nouvelles

options thérapeutiques. L'essai de Phase 2 en cours, TELLOMAK, initié en mai 2019, continue d'évaluer

lacutamab dans différents sous-types de LTC.

ii. Lymphomes T périphériques

Les LTP sont un groupe de divers lymphomes non-hodgkiniens qui ont généralement un comportement

clinique agressif et se développent à partir des cellules T et NK matures. Le LTP apparaît dans les tissus

lymphoïdes à l'extérieur de la moelle osseuse, tels que les ganglions lymphatiques, la rate, le tractus gastro-

intestinal et la peau (Hsi, 2017). Les différents types de LTP, leur fréquence en pourcentage de tous les cas de

lymphomes T (Hsi, 2017) et leur pronostic (Vose, 2018) sont indiqués dans le tableau suivant.


Type de LTP	Fréquence (%) (États-Unis)	Survie globale à 5 ans (%)
Lymphome T périphérique non spécifié autrement (NOS)	32	32
Lymphome T angioimmunoblastique	16	32
Lymphome anaplasique à grandes cellules ALK positif	6	70
Lymphome anaplasique à grandes cellules ALK négatif	11	49

Quel que soit le schéma thérapeutique utilisé (chimiothérapie monothérapie ou chimiothérapie d'association,

comprenant Gencitabine et Oxaliplatin, communément appelé GemOx), les patients atteints d'un LTP en

rechute ou réfractaire présentent généralement un mauvais pronostic, avec une médiane de survie sans

progression de 3,1 mois et une survie globale de 5,5 mois (Mak, 2013).

La chimiothérapie par association d’agents multiples est la première ligne de traitement recommandée pour la

majorité des patients présentant un LTP. Brentuximab vedotine a été approuvé par la FDA, en combinaison

avec une chimiothérapie de première ligne pour les patients atteints d’un LTP exprimant CD30. La greffe

ultérieure de cellules souches est une option thérapeutique potentielle mais limitée à une minorité de patients

éligibles. Malgré ces traitements, la grande majorité de ces patients ont besoin d’une deuxième ligne de

traitement. Belinostat (commercialisé sous le nom de Beleodaq), pralatrexate (commercialisé sous le nom de

Section 5 - APERCU DES ACTIVITES

52 | INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023

Folotyn) et romidepsin (commercialisé sous le nom d'Istodax) ont été approuvés par la FDA dans ce contexte,

mais leur efficacité est généralement limitée. Dans leurs essais cliniques non randomisés respectifs, le taux de

réponse à belinostat, à pralatrexate et à romidepsine était inférieur à 30% pour chacun d’eux, et la durée

médiane de réponse était d'environ 10 mois pour belinostat et pralatrexate (O'Connor, 2015; O'Connor, 2011;

Coiffier, 2012). Aucun de ces traitements n'a été approuvé par l'EMA.

Malgré ces approbations, l’option de traitement recommandée actuellement (NCCN 2021) reste la

participation à un essai clinique pour les patients présentant un LTP en rechute après la première ligne. Si

aucun essai clinique n'est disponible, une combinaison chimiothérapeutique de gemcitabine et d'oxaliplatine,

ou GemOx, figure sur la liste des combinaisons thérapeutiques privilégiées (ESMO Lymphoma Guidelines).

Plusieurs études ont été publiées sur le rôle de GemOx chez les patients atteints d'un lymphome en rechute. Il

s'agit d'un des traitements les plus utilisés pour cette population de patients aux États-Unis, en Europe et en

Asie (Mounier 2013; Yamaguchi, 2012).

c. Essais cliniques

Synthèse des essais cliniques de lacutamab.

i. Essai clinique de Phase 1 - LTC

En novembre 2015, la Phase 1 de l'essai de lacutamab comprenant une partie escalade de dose et une partie

extension de cohorte, évaluait lacutamab dans le traitement du LTC avancé. L'essai a recruté 44 patients, dont

35 présentant un SS, huit patients avec le mycosis fongoïde et un avec un LTC CD4+ Not Otherwise Specified

(classification NOS). L'objectif principal de l'essai était d'évaluer la tolérance de lacutamab et d'identifier la

dose maximale tolérée. Les données de cet essai ont été présentées au congrès annuel 2018 de l'ASH (Bagot et

al., 2019). Les données du sous-groupe des 35 patients atteints d’un SS ont révélé un taux de réponse de

42,9%, une durée médiane de réponse de 13,8 mois et une médiane de survie sans progression de 11,7 mois,

et environ 90% des patients ont connu une amélioration de leur qualité de vie. Le taux de réponse global était

plus élevé (53,6%) chez les 28 patients dont l’examen anatomopathologique ne met pas en évidence de

transformation histologique à grandes cellules (large cell transformation, LCT). L’activité clinique est associée à

une amélioration substantielle de la qualité de vie telle que mesurée par les scores « SkinDex29 » et « Pruritus

Visual Analog Scale » (VAS). Dans une analyse post-hoc de sept patients atteints du SS et ayant précédemment

reçu mogamulizumab, le taux de réponse globale était de 43% (trois patients). Trois autres patients ont eu une

stabilisation de la maladie comme meilleure réponse. Le dernier patient a présenté une maladie progressive.

La durée médiane de réponse chez ces patients était de 13,8 mois et la survie sans progression était de 16,8

mois.

Lacutamab a montré un profil de tolérance favorable. Les effets secondaires les plus courants ont été des

œdèmes périphériques (27%) et de la fatigue (20%). Tous ces effets secondaires étaient de grade 1 à 2. La

lymphopénie était l'événement indésirable le plus fréquent lié à IPH4102 et est survenue chez six (14%)

patients (trois (7%) de grade 3). Un patient a développé une hépatite fulminante probablement liée au

Section 5 - APERCU DES ACTIVITES

INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023 |53

traitement 6 semaines après l'arrêt de lacutamab et est décédé par la suite. Cependant, le patient présentait

des signes d'infection par le virus de l'herpès humain 6B. Des effets secondaires potentiellement liés au

traitement de grade 3 et plus ont été observés chez cinq patients (11%). Quatre patients (9%) seulement ont

dû arrêter le traitement suite à un effet secondaire. Un patient a arrêté le traitement des suites d’une

neuropathie périphérique. Un patient a arrêté le traitement à cause d’un malaise général. Un patient a arrêté

le traitement suite à plusieurs effets secondaires dont une atteinte rénale, une défaillance respiratoire, une

dysphagie et un sepsis.

ii. Essai clinique de Phase 2 (TELLOMAK) - LTC

1. Aperçu de l'étude

En mai 2019, la Société a lancé un essai clinique de Phase 2 ouvert, international et multi-cohortes -

TELLOMAK. Cet essai clinique est mené dans environ 50 sites aux États-Unis et en Europe (France, Italie,

Espagne, Allemagne, Belgique, Pologne, Autriche). L'essai a pour but d'évaluer l'efficacité et la sécurité de

lacutamab chez les patients ayant un Lymphome T avancé. 170 patients ont été recrutés pour l'essai,

60 patients atteints du SS qui ont déjà reçu au moins deux traitements antérieurs, et environ 100 patients

atteints de mycosis fongoïde qui ont déjà suivi au moins deux thérapies systémiques (Cohortes 2, 3 et all-

comers). Les cohortes initiales MF 2 et 3 ont recruté des patients exprimant et n'exprimant pas KIR3DL2,

respectivement, assignés via un test d'immunohistochimie effectué sur des échantillons de biopsie congelées.

Les deux cohortes ont été conçues conformément à un schéma en deux étapes, qui a prédéfini un seuil

d'efficacité à l'étape 1 pour passage à l'étape 2. Alors que la cohorte 2 a avancé, le seuil d'efficacité prédéfini

pour la cohorte 3 n'a pas été atteint, et a donc été arrêté en mars 2022.

En mars 2022, la Société annonce l'ouverture d'une nouvelle cohorte mycosis fongoïde (MF) ouverte à tout

patient dans l'étude TELLOMAK. Cette cohorte recrute à la fois des patients exprimant KIR3DL2 et des patients

ne l’exprimant pas afin d’explorer la corrélation entre le niveau d’expression de KIR3DL2 et les résultats du

traitement lacutamab, en utilisant un test FFPE (formalin-fixed paraffin embedded) comme test compagnon.

Le graphique suivant explique le dernier protocole de l'essai :

Le critère d'évaluation principal de l'essai est le taux de réponse objectif, mesuré à l'aide des critères d'Olsen

de 2011 pour le LTC. Les principales mesures secondaires comprennent l'incidence d’effets secondaires liés au

traitement, l'impact de la maladie de la peau sur la qualité de vie, tel que mesuré par le questionnaire

Skindex29, le prurit, tel que mesuré par l'échelle « Visual Analog Scale », la survie sans progression et la survie

globale. Les résultats de la cohorte dédiée au SS pourraient appuyer une future demande de mise sur le

marché à la FDA.

L'étude a débuté en 2019 et le recrutement s'est achevée en juin 2023 (n=170 patients).

L'étude TELLOMAK a rencontré des problèmes d'approvisionnement entre 2019 et 2020 qui ont conduit à une

suspension de l'essai clinique, maintenant résolus et résumés ici :

Section 5 - APERCU DES ACTIVITES

54 | INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023

•En novembre 2019, Impletio Wirkstoffabfüllung GmbH (anciennement Rentschler Fill Solutions GmbH), un

sous-traitant en charge des opérations de remplissage aseptique de lacutamab, a pris la décision unilatérale de

retirer les certificats de conformité aux Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF) des lots produits sur son site,

dont le lot de lacutamab. La société a également déposé le bilan.

•A la suite de cela, la Société a été en discussion avec les agences réglementaires américaines et de certains

pays européens au sujet de défaillances vis-à-vis des BPF sur le site de répartition aseptique (« fill and finish »)

du sous-traitant, résultant en une suspension du recrutement de nouveaux patients pour TELLOMAK à partir

de décembre 2019.

•En janvier 2020, la Société a réactivé TELLOMAK dans le SS et dans le MF en France et au Royaume-Uni, suite

aux autorisations des agences française et britannique. En juin 2020, l’agence américaine du médicament

(FDA, Food and Drug Administration) a levé la suspension partielle de l’essai clinique de Phase 2 TELLOMAK en

s'appuyant sur l’évaluation d’un nouveau lot de produit clinique certifié Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF)

fabriqué avec succès pour le programme clinique évaluant lacutamab, incluant l’essai TELLOMAK. Les agences

réglementaires d'Espagne, d'Allemagne et d'Italie ont également levé, au troisième trimestre 2020, la

suspension partielle de l'essai clinique de Phase 2 TELLOMAK, ce qui a permis à Innate de reprendre le

recrutement de l'essai dans ces pays.

Il est important de noter qu'aucun problème de sécurité n’a été détecté avec le médicament utilisé dans

l’essai, à l’instar de l’analyse menée par le comité indépendant de surveillance des données (IDMC -

Independent Data Monitoring Committee) qui a conclu qu’il n’y avait pas de problème de sécurité nouveau, ni

inattendu, lié à lacutamab et que le produit semblait bien toléré par les patients actuellement traités dans

l’essai. La fabrication du produit stérile lacutamab a été transféré à un autre sous-traitant

En octobre 2023, la Food and Drug Administration ("FDA") des États-Unis a décidé de la suspension clinique

partielle et la suspension du recrutement de nouveaux patients dans les essais cliniques de la Société,

IPH4102-201 (Phase 2 TELLOMAK) et 102 (Phase 1b dans les lymphomes T périphériques), en cours avec

lacutamab. La suspension clinique partielle fait suite à un cas mortel de lymphohistiocytose

hémophagocytaire, une maladie hématologique rare. Les patients déjà traités dans le cadre de l’étude et pour

lesquels un bénéfice clinique est observé peuvent continuer leur traitement après avoir renouvelé leur

consentement. En janvier 2024, Innate a annoncé que l’agence américaine du médicament, la Food and Drug

Administration (FDA), a levé la suspension partielle du programme clinique concernant lacutamab. La décision

de la FDA de lever la suspension clinique partielle se base sur la revue du cas mortel pour lequel Innate, en

collaboration avec un comité de pilotage composé d'experts indépendants, a conclu à la progression d’une

forme agressive de la maladie et à l’absence de lien avec lacutamab.

2. Résultats cliniques dans le syndrome de Sézary (SS) (Cohorte 1)

Les résultats finaux de l'étude de Phase 2 TELLOMAK dans le syndrome de Sézary ont été présentés au congrès

de l'ASH en décembre 2023.

• Au 1er mai 2023, les patients de la cohorte syndrome de Sézary (cohorte 1, n=56) ont reçu une

médiane de 5 traitements systémiques antérieurs, dont mogamulizumab, et ont une médiane de suivi

de 14,4 mois.

• Les données montrent que lacutamab a une activité clinique robuste et un profil de tolérance

favorable. Le taux de réponse objective globale confirmé était de 37,5% (21/56), dont 2 réponses

complètes et 19 réponses partielles. Le taux de réponse globale dans la peau était de 46,4% (26/56),

dont 5 réponses complètes et 21 réponses partielles, et le taux de réponse globale dans le sang était

de 48,2% (27/56), dont 15 réponses complètes et 12 réponses partielles. La médiane de survie sans

progression était de 8 mois (intervalle de confiance à 95% : 4,7 – 21,2). Chez les patients ayant obtenu

une réponse globale, la médiane de la durée de réponse est de 12,3 mois (IC 95% : 5,2 – non évalué).

Section 5 - APERCU DES ACTIVITES

INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023 |55

3. Résultats cliniques intermédiaires dans le mycosis fongoïde (MF)

• En février 2021, la Société a annoncé que lacutamab a démontré un signal préliminaire positif dans la

cohorte 2 de patients présentant un mycosis fongoïde exprimant KIR3DL2 dans l’essai TELLOMAK.

Cette cohorte a atteint le nombre pré-établi de réponses nécessaires pour avancer au stade 2,

permettant à la Société de recruter des patients supplémentaires.

• Les données préliminaires provenant des cohortes 2 et 3 ont été présentés aux congrès ICML et

EORTC respectivement en juillet et octobre 2021.

• Chez les patients atteints de MF, exprimer KIR3DL2 > 1% semble être plus souvent associé

avec des maladies de stade avancé, l'envahissement ganglionnaire et l'invasion tumorale du

compartiment sanguin par comparaison avec les patients exprimant KIR3DL2 < 1%

• Lacutamab a induit un niveau de réponse élevé chez les patients atteints de MF exprimant

KIR3DL2 > 1%, avec six réponses globales (quatre confirmés et deux non confirmés au

moment du DCO, mais confirmés après) chez 17 patients avec un suivi médian de 4,8 mois.

L'étape 2 est en cours.

• Chez les patients diagnostiqués MF exprimant KIR3DL2 < 1%, le passage à l'étape 2 ne sera

déclenché que si une réponse confirmée supplémentaire est observée pendant le suivi.

• Le profil de sécurité de lacutamab est favorable chez les patients MF, sans toxicité

significative observée.

• Un suivi sur le long-terme est nécessaire pour apporter des conclusions définitives sur la

durée de réponse et la survie sans progression.

• En septembre 2022, les données préliminaires provenant des cohortes 2 et 3 ont été présentées lors

du congrès annuel de l’EORTC. La date d'arrêté des données cliniques était fixée au 4 mars 2022.

◦ Les patients présentant un mycosis fongoïde exprimant KIR3DL2 (KIR3DL2 ≥1%) (cohorte 2)

ont reçu une médiane de quatre traitements systémiques antérieurs et ont eu un suivi

médian de 12,2 mois. Les résultats montrent un taux de réponses globales objectives de

28,6% (intervalle de confiance [CI], de 95% 13,8-50,0), dont 2 réponses complètes et quatre

réponses partielles. La médiane de survie sans progression était de 12,0 mois (4,6-15,4) et la

durée médiane de réponse était de 10,2 mois (4,6-NA).

Section 5 - APERCU DES ACTIVITES

56 | INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023

◦ Les patients n’exprimant pas KIR3DL2 (KIR3DL2 <1%) (cohorte 3), ont reçu une médiane de

4,5 traitements systémiques antérieurs avec un suivi de 13,8 mois. Le taux de réponse

globales objectives était de 11,1% (3,1-32,8) avec une médiane de survie sans progression de

huit mois et demi (4,1-NA)

◦ Lacutamab continue de démontrer une activité clinique et un profil de tolérance favorables

chez les patients à un stade avancé et lourdement prétraités recrutés dans l'essai TELLOMAK

◦ Le recrutement dans l'étude TELLOMAK se poursuit* et les données finales de 2023 issues

d'un suivi sur le long terme permettront d'apporter des conclusions définitives, notamment

sur la durée de réponse et la survie sans progression.

• En 2023, les résultats intermédiaires d'efficacité des cohortes MF 2 et 3 selon les recommandations

actualisées ont été présentés aux congrès de l'ICML et de l'EORTC, respectivement en juin et en

octobre.

◦ Au 4 mars 2022, date de clôture des données, les patients de la cohorte MF exprimant

KIR3DL2 (cohorte 2, n=21) avaient reçu une médiane de 4 traitements systémiques

antérieurs et avaient un suivi médian de 12,2 mois. Dans la cohorte n'exprimant pas KIR3DL2

(cohorte 3, n=18), les patients ont reçu une médiane de 4,5 thérapies systémiques

antérieures et ont eu un suivi médian de 13,8 mois.

◦ L'évaluation des ganglions lymphatiques est un élément important de l’évaluation du stade

et de la réponse dans les lymphomes T cutanés. Dans une récente mise à jour des lignes

directrices d’Olsen 2011, il a été précisé que l'évaluation pathologique des ganglions

lymphatiques devait être limitée à ceux qui présentent un lymphome ganglionnaire, c'est-à-

dire une désignation N3 (Olsen 2021).

◦ Sur la base de ces critères, les résultats montrent une augmentation du taux de réponse

objective globale à 42,9% (intervalle de confiance [IC] à 95%, 24,5-63,5) de lacutamab chez

les patients présentant un mycosis fongoïde dont l’expression de KIR3DL2 est supérieure ou

égale à 1% (cohorte 2, n=21), dont 2 réponses complètes et 7 réponses partielles. Le taux de

bénéfice clinique est resté inchangé à 85,7 % [IC à 95 % à confirmer]. Dans la cohorte 3,

comprenant 18 patients présentant un mycosis fongoïde dont l’expression de KIR3DL2 est

inférieure à 1%, les résultats restent inchangés.

• Les résultats finaux pour les cohortes 2 et 3 de MF sont attendus en 2024.

iii. Essais cliniques dans le LTP

• Bien que des réponses objectives aient été observées, le seuil pré-spécifié d'activité clinique

significative n'a pas été atteint et l’essai de Phase 1b sponsorisé par la Société, évaluant lacutamab en

monothérapie chez les patients présentant un lymphome T périphérique en rechute ou réfractaire ne sera pas

rouvert au recrutement.

• Au congrès annuel de l’ASH 2023, Innate a présenté un poster exposant des données précliniques

démontrant l’effet synergique entre lacutamab et la chimiothérapie dans des modèles précliniques de

lymphomes T périphérique, soutenant le rationnel de stratégie de combinaison dans cette indication.

• L’essai de Phase 2 KILT randomisé, mené par The Lymphoma Study Association (LYSA) afin d’évaluer

lacutamab en combinaison avec le régime de chimiothérapie GEMOX (gemcitabine en combinaison avec

oxaliplatin) contre GEMOX seul chez les patients en rechute ou réfractaires et exprimant KIR3DL2 est en cours.

Section 5 - APERCU DES ACTIVITES

INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023 |57

5.1.3.2. Monalizumab, un anticorps inhibiteur de point de contrôle immunitaire dual ciblant les

cellules T et NK

a. Présentation et mécanisme d’action

Monalizumab (IPH2201) est un anticorps inhibiteur de point de contrôle immunitaire potentiellement « first in

class », ciblant les récepteurs NKG2A exprimés sur les lymphocytes T CD8+ et les cellules NK. NKG2A est un

récepteur inhibiteur reconnaissant HLA-E. HLA-E est surexprimé à la surface de nombreuses tumeurs solides

ou hématologiques, ce qui les protège de la destruction par les cellules immunitaires NKG2A+. Monalizumab

pourrait rétablir une réponse anti-tumorale médiée à la fois par les cellules NK et les lymphocytes T et pourrait

également accroître le potentiel cytotoxique d’autres anticorps thérapeutiques (André et al, Cell 2018).

b. Rationnel pour les combinaisons avec monalizumab

La Société focalise le développement de monalizumab en premier lieu en combinaison avec durvalumab, un

anticorps dirigé contre PD-L1. PD-L1 et HLA-E sont tous deux surexprimées sur de nombreuses cellules

tumorales, et sont capables de supprimer la réponse immunitaire contre la tumeur et contribuer à la

progression de celle-ci. Les données précliniques de la Société soutiennent l’hypothèse selon laquelle une

combinaison de monalizumab et de durvalumab pourrait permettre une meilleure réponse immunitaire contre

la tumeur que durvalumab en monothérapie, en bloquant à la fois les voies inhibitrices PD-1/PD-L1 et NKG2A/

HLA-E.

L'illustration suivante montre comment monalizumab, en association avec durvalumab, est conçu pour induire

une plus grande activité antitumorale.

Le rationnel de cette combinaison est également soutenu par le profil de tolérance favorable de monalizumab,

démontré par la Société dans des études précliniques et essais cliniques préliminaires. En effet, ces résultats

suggèrent que monalizumab ne devrait normalement pas nuire au profil de tolérance de la combinaison avec

les médicaments d’un partenaire.

Section 5 - APERCU DES ACTIVITES

58 | INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023

c. Développement clinique de monalizumab

i. Aperçu général

Monalizumab a été évalué dans des essais cliniques sur le cancer de la tête et du cou, le cancer du poumon et

d'autres indications. Innate est chargée de la conduite de l'étude IPH2201-203 sur le carcinome épidermoïde

de la tête et du cou, tandis qu'AstraZeneca conduit tous les autres essais (à l'exception des études parrainées

par des tiers). Cette section résume les essais cliniques dans le cancer du poumon non à petites cellules

qu'AstraZeneca mène pour évaluer monalizumab.

ii. Plan de développement clinique dans le cancer du poumon

Le cancer du poumon est la principale cause de décès par cancer, représentant environ un tiers de tous les

décès par cancer. En 2020, on estime que 2,2 millions de personnes ont reçu un diagnostic de cancer du

poumon dans le monde. 80 à 85 % d'entre elles sont classées dans la catégorie des cancer du poumon non à

petites cellules (CPNPC). Le CPNPC de stade III représente environ un quart de l'incidence du CPNPC. En 2018,

la Food and Drug Administration a approuvé durvalumab pour les patients atteints d'un CPNPC de stade III non

opérable dont la maladie n'a pas progressé après une chimiothérapie à base de platine et une radiothérapie

simultanée. Cependant, de nouvelles options thérapeutiques restent nécessaires pour augmenter encore le

potentiel de guérison dans ce contexte.

AstraZeneca a conduit l'essai COAST, un essai randomisé testant durvalumab seul ou en combinaison avec soit

oleclumab (anticorps monoclonal anti-CD73) ou monalizumab (anticorps monoclonal anti-NKG2A), chez des

patients atteints du cancer du poumon non à petites cellules de stade III, non opérable, localement avancé, qui

n'a pas progressé après une chimio-radiothérapie.

Suite au signal observé dans cette étude de Phase 2, AstraZeneca a débuté une étude de Phase 3 randomisée

PACIFIC-9 de monalizumab ou oleclumab plus durvalumab dans le cadre d'un CPNPC de stade III non opérable

pour les patients qui n'ont pas progressé après une chimio-radiothérapie concomitante.

Indépendamment, AstraZeneca a évalué l'efficacité et la sécurité durvalumab en néoadjuvant seul ou en

combinaison avec monalizumab ou oleclumab chez des sujets atteints du cancer du poumon non à petites

cellules précoce (stade I [>2cm] à IIIA) dans le cadre de l'essai NeoCOAST, et a lancé en 2022 l'essai de Phase 2

NeoCOAST-2 avec un traitement adjuvant et neoadjuvant qui inclut un bras avec durvalumab en combinaison

avec une chimiothérapie et monalizumab.

Section 5 - APERCU DES ACTIVITES

INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023 |59

iii. Plan de développement clinique dans le cancer de la tête et du cou

Innate et AstraZeneca ont évalué monalizumab en combinaison avec cetuximab dans le R/M CETC IO naïf ou

prétraité par IO dans une étude de Phase 1b/2 (IPH2201-203). Sur la base des résultats et du besoin non

satisfait dans la population prétraitée par IO, AstraZeneca et Innate ont choisi d'avancer ce programme dans

une étude de Phase 3 (INTERLINK-1). Le dosage du premier patient dans cet essai a déclenché un paiement

d'étape de 50 millions de dollars d'AstraZeneca à Innate en octobre 2020. En 2022, Innate a partagé que la

combinaison de monalizumab et cetuximab n’a pas atteint le seuil prédéfini d’efficacité dans l’analyse

intermédiaire de futilité prévue au protocole de l’étude clinique de Phase 3 INTERLINK 1 menée par

AstraZeneca. Sur la base de ces résultats et de la recommandation d’un Comité indépendant de contrôle des

données (Independent Data Monitoring Committee - IDMC), AstraZeneca a informé Innate de l'interruption de

l’étude. Il n’y avait pas résultats additionnels concernant la tolérance.

• IPH2201-203

IPH2201-203 est un essai clinique ouvert, de Phase 1b/2, en association avec cetuximab et/ou durvalumab

chez des patients atteints de R/M cancer épidermoïde de la tête et du cou (CETC). Cette étude, sponsorisée

par Innate Pharma, a débuté en décembre 2015 et la dernière visite du patient a eu lieu en mars 2023. L'étude

incluait :

• Une Phase 1b d'escalade de dose

• Une Phase 2 comprenant trois cohortes d'expansion :

▪ L’extension de cohorte 1, qui a recruté 43 patients, a évalué la combinaison de

monalizumab et cetuximab chez des patients présentant un R/M CETC ayant été

précédemment traités par une chimiothérapie seule ou une chimiothérapie suivie

d’une immunothérapie anti-PD-(L)1.

▪ L’extension de cohorte 2, qui a recruté 41 patients, évalue la combinaison de

monalizumab et cetuximab chez des patients présentant un R/M CETC ayant déjà

reçu au maximum deux lignes de traitement systémique pour leur maladie en

rechute ou métastatique dont une immunothérapie anti-PD-(L)1.

▪ L’extension de cohorte 3, qui a recruté 40 patients, a commencé en avril 2019 et

évalue la combinaison de monalizumab, cetuximab et durvalumab chez les patients

présentant un R/M CETC n’ayant jamais reçu d’immunothérapie anti-PD-(L)1.

• Interlink-1 était une étude de phase 3 mondiale, multicentrique, randomisée, en double aveugle, de

monalizumab et cetuximab contre placebo et cetuximab, conçue pour recruter environ 600 patients

atteints d'un carcinome épidermoïde récurrent ou métastatique de la tête et du cou (R/M SCCHN) qui

ont été précédemment traités par une chimiothérapie à base de platine et d'inhibiteurs de PD-(L)1

(" IO-prétraités "). L'étude a débuté le 2 octobre 2020 et le 1er août 2022, la société a annoncé qu'elle

serait interrompue.

d. Résultats cliniques

i. Cancer du poumon : Étude de Phase 2 COAST

En septembre 2021, AstraZeneca a présenté des données récentes de l’essai randomisé de Phase 2 COAST

dans le cancer du poumon non à petites cellules, non opérable, de stade III, au congrès annuel de l’ESMO

(European Society for Medical Oncology). Les données portaient sur la survie sans progression (PFS) et le taux

de réponse globale (ORR) pour durvalumab en combinaison avec monalizumab, le produit le plus avancé

d’Innate sous partenariat, et oleclumab, un anticorps anti-CD73 d’AstraZeneca. Après un suivi médian de

11,5 mois, les résultats d'une analyse intérimaire ont montré un taux de survie sans progression à 10 mois de

Section 5 - APERCU DES ACTIVITES

60 | INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023

72,7 % pour durvalumab plus monalizumab, contre 39,2 % pour durvalumab seul chez des patients atteints de

cancer du poumon non à petites cellules, non opérable, de stade III après une chimio-radiothérapie

simultanée. Les résultats ont également montré une augmentation du critère d'évaluation principal, à savoir le

taux de réponse globale confirmée, pour durvalumab plus monalizumab par rapport au durvalumab seul (36 %

contre 18 %). Les données ont été publiées dans le Journal of Clinical Oncology en 2022 (figure traduite ci-

dessous).

ii. Cancer du poumon : Étude de Phase 2 NeoCOAST

En mars 2022, l'étude de la plateforme multi-médicaments de Phase 2 NeoCOAST évaluant la sécurité et

l'efficacité du durvalumab néoadjuvant en association avec la chimiothérapie et oleclumab, monalizumab ou

danvasirten et le traitement adjuvant chez les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules

opérable au stade précoce a été acceptée pour une présentation orale qui s'est tenue le 11 avril 2022 lors de la

réunion annuelle 2022 de l'American Association for Cancer Research (AACR). L'étude a démontré qu'un cycle

unique de durvalumab néoadjuvant associé à oleclumab, au monalizumab ou au danvatirsen produisait des

taux de réponse pathologique majeure améliorés (19, 30 et 31,2%, respectivement) par rapport au

durvalumab seul (11,1%). Aucune différence dans les taux de réponse pathologique complète n'a été

observée entre les bras de traitement.

iii.Cancer du poumon : Phase 3 PACIFIC-9

En juin 2023, AstraZeneca a présenté à la conférence de l'ASCO un poster sur l'étude PACIFIC-9 : "Phase 3

study of durvalumab combined with oleclumab or monalizumab in patients with unresectable stage III NSCLC

(PACIFIC-9)".

L'étude PACIFIC-9 a débuté en février 2022 et prévoit de recruter jusqu'à 1 000 patients.

iv. Cancer du poumon : Phase 2 NeoCOAST-2

En juin 2023, AstraZeneca a présenté à la conférence de l'ASCO un poster sur l'essai en cours NeoCOAST-2 : "

NeoCOAST-2 : A phase 2 study of neoadjuvant durvalumab plus novel immunotherapies (IO) and

Section 5 - APERCU DES ACTIVITES

INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023 |61

chemotherapy (CT) or MEDI5752 (volrustomig) plus CT, followed by surgery and adjuvant durvalumab plus

novel IO or volrustomig alone in patients with resectable non-small-cell lung cancer (NSCLC)".

NeoCOAST-2 a débuté en avril 2022 et continue de recruter des patients.

v. Cancer de la tête et du cou : Étude IPH2201-203

• Phase 2 : Extension de cohorte 1

Le critère d'évaluation principal pour la Phase 2 de l'essai est le taux de réponses objectives, qui est mesuré

comme le taux de patients ayant eu une réponse complète ou partielle selon la norme RECIST 1.1. Les critères

d'évaluation secondaires pour la Phase 2 de l'essai comprennent la durée de la réponse, la survie sans

progression et la survie globale.

Au 30 avril 2019, 40 patients ont été recrutés dans le monde. La combinaison de monalizumab et cetuximab a

montré un profil de sécurité satisfaisant. L'essai a été déclaré positif, car le nombre prédéfini requis d'au moins

huit réponses a été atteint avec un taux de réponse globale de 27,5% (17% et 36% chez les patients ayant

respectivement déjà reçu ou non une immunothérapie). Avec un suivi médian de 17 mois, la survie globale

médiane est de huit mois et demi, avec une tendance à l'amélioration de la survie chez les patients ayant déjà

reçu une immunothérapie (14,1 mois chez les patients prétraités par immunothérapie et 7,8 chez les patients

n'ayant jamais reçu d'immunothérapie, respectivement) et un taux de survie générale à 12 mois de 44% (60%

chez les patients prétraités par immunothérapie et 32% chez les patients n'ayant jamais reçu

d'immunothérapie, respectivement).

• Phase 2 : Extension de cohorte 2

Au 31 août 2020, 40 patients atteints de R/M CETC après traitement par des sels de platine et anti-PD-(L)1 ont

été inclus dans la cohorte 2 aux États-Unis et en France. La durée médiane du suivi était de 13,1 mois

(intervalle 7,9-15,9). Les tableaux ci-dessous montrent les réponses, la survie sans progression et la survie

globale des patients inclus dans la cohorte 2.

La combinaison monalizumab et cetuximab montre un profil de sécurité satisfaisant et une activité

prometteuse dans le R/M CETC après traitement par des sels de platine et anti-PD-(L)1 où aucune option de

traitement n’est actuellement approuvée. Dans cette population présentant un besoin médical élevé, la

Société a observé un taux de réponse élevé de 20% et une survie globale prometteuse à 6 et 12 mois de 80%

et 33% avec monalizumab combiné au cetuximab. Ces résultats ont été présentés lors de la conférence ESMO

IO en 2020.

Sur la base de ces résultats, un essai randomisé de Phase 3, INTERLINK-1, avait démarré pour évaluer la

combinaison monalizumab + cetuximab par rapport à cetuximab + placebo chez les patients présentant un R/

M CETC après traitement aux sels de platine et anti-PD-(L)1.

• Phase 2 : Extension de cohorte 3

Au 1er août 2021, 40 patients ont été recrutés dans la cohorte 3, pour évaluer monalizumab, cetuximab et

durvalumab en traitement de première ligne du carcinome épidermoïde de la tête et du cou en rechute ou

métastatique. Le suivi médian était de 16,3 mois (4,4-25,7); 13 patients ont eu une réponse confirmée avec un

taux de réponse global de 32,5 % (intervalle de confiance à 95 % : 20-48), dont trois réponses complètes. Le

délai médian de réponse était de 1,8 mois [1,6-3,7], 6/13 des répondants étaient toujours en traitement. Le

délai médian de réponse n'a pas encore été atteint (intervalle de confiance à 95 % : 7,1- non disponible), la

survie sans progression médiane (PFS) médiane était de 6,9 mois [4,4-9,3]. Le taux de survie à 12 mois était de

58,6 % (intervalle de confiance à 95 % : 45-77). Ces résultats ont été présentés lors de la conférence ESMO IO

en 2021.

Section 5 - APERCU DES ACTIVITES

62 | INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023

vi. Cancer de la tête et du cou : INTERLINK-1

Interlink-1 était une étude de phase 3 mondiale, multicentrique, randomisée, en double aveugle, associant

monalizumab et cetuximab à un placebo et cetuximab. L'objectif était d'inclure environ 600 patients atteints

d'un carcinome épidermoïde récurrent ou métastatique de la tête et du cou (R/M SCCHN) ayant été

précédemment traités par une chimiothérapie à base de platine et d'inhibiteurs de PD-(L)1 (" IO-pretreated ").

Le 1er août 2022, la société a annoncé qu'une analyse intermédiaire de futilité prévue n'avait pas atteint un

seuil d'efficacité prédéfini. Sur la base de ce résultat et de la recommandation d'un comité indépendant de

contrôle des données, AstraZeneca a informé Innate que l'étude serait interrompue. Il n'y a pas eu de

nouveaux résultats en matière de sécurité. Les données cliniques présentées à la conférence ESMO le 23

octobre 2023 ont montré que l'OS et la PFS n'étaient pas améliorées avec monalizumab plus cetuximab par

rapport au placebo plus cetuximab ; et que l'ORR dans le bras placebo plus cetuximab était plus élevé que dans

les rapports précédents de participants atteints de R/M CETC avec progression sur / après une thérapie au

platine. Des analyses exploratoires des biomarqueurs sont en cours afin d'identifier les sous-populations

susceptibles de bénéficier du traitement par monalizumab plus cetuximab.

vii. Essai clinique de Phase 1/2 sur les tumeurs solides, y compris le cancer colorectal (en association avec

durvalumab) : D419NC00001

AstraZeneca a évalué monalizumab en combinaison avec durvalumab dans un essai clinique de Phase 1/2 avec

383 adultes atteints de tumeurs solides avancées. L'étude s'est déroulée en 3 parties : escalade de dose (Partie

1), extension du dosage (Partie 2), et exploration de dose (Partie 3). En 2018, les données cliniques ont montré

une activité anti-tumorale chez des patients avec un cancer colorectal de type MSS (Microsatellite Stable)

récurrent ou métastatique, une population de patient ne répondant traditionnellement pas au traitement par

anti-PD-(L)1. Le taux de 31% du contrôle de la maladie à 16 semaines (Disease Control Rate : % de réponses et

de maladies stables), suggérait que les patients pouvaient bénéficier d'un effet stabilisateur - 88% avaient eu

2 traitements ou plus contre une maladie récurrente ou métastatique. Les données ont été la base permettant

d'explorer la combinaison avec les normes de soin standard (standard of care) chez des patients moins

lourdement pré-traités.

e. Partenariat avec AstraZeneca

Le 24 avril 2015, la Société a signé un accord de codéveloppement et de commercialisation avec AstraZeneca

afin d’accélérer et d’élargir le développement de monalizumab. AstraZeneca a obtenu l'ensemble des droits en

oncologie sur monalizumab en octobre 2018. Les termes financiers de l’accord prévoient des paiements

potentiels à Innate Pharma pouvant aller jusqu’à 1,275 milliard de dollars. En tenant compte du paiement de

50 millions de dollars reçu pour l’inclusion du premier patient dans l’essai clinique de Phase 3 PACIFIC-9, Innate

Pharma a déjà reçu 450 millions de dollars. AstraZeneca comptabilisera toutes les ventes et versera à Innate

des redevances sur les ventes nettes des produits sous licence variant entre low double-digit et mid-teen dans

le monde entier, sauf en Europe où Innate Pharma recevra, si elle choisit de co-promouvoir les produits sous

licence dans certains pays européens, une part de 50 % des profits et des pertes dans ces territoires. Si Innate

Pharma choisit de ne pas faire de co-promotion, sa part des bénéfices en Europe sera réduite d'un nombre

spécifique de points de pourcentage ne dépassant pas le mid-single digits. Innate cofinancera 30 % des coûts

du programme de développement de Phase 3 de monalizumab, avec une limitation convenue au préalable de

l'engagement financier d'Innate.

Section 5 - APERCU DES ACTIVITES

INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023 |63

5.1.3.3. IPH5201, un anticorps anti-CD39 ciblant la voie adénosine immunosuppressive

a. Mécanisme et Rationnel

CD39 est une enzyme extracellulaire qui est exprimée dans le microenvironnement tumoral, à la fois sur les

cellules infiltrant la tumeur et sur les cellules stromales dans plusieurs types de cancer. CD39 inhibe le système

immunitaire en dégradant l'adénosine triphosphate (ATP) en adénosine monophosphate (AMP), qui est

ensuite dégradée en adénosine par CD73. En favorisant l'accumulation d'ATP immunostimulant et en

empêchant la production d'adénosine immunosuppressive, le blocage de CD39 peut stimuler l'activité

antitumorale.

IPH5201 est un anticorps bloquant la voie immunosuppressive CD39.

Il a récemment été rapporté que le ciblage de la voie de l'adénosine améliorait l'efficacité du durvalumab (anti-

PD-L1) chez les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) à un stade précoce,

grâce à l'utilisation d'Oleclumab, ciblant CD73. En effet, dans l'étude de Phase 2 randomisée COAST,

l'oleclumab en association avec le durvalumab a amélioré la survie sans progression (PFS) et le taux de réponse

objective (ORR) par rapport au durvalumab seul chez des patients atteints d'un cancer du poumon non à

petites cellules de stade III non résécable (Herbst, JCO, 2022). De même, dans l'étude de Phase 2 randomisée

NeoCoast, un cycle d'oleclumab néoadjuvant en association avec le durvalumab a amélioré les taux de réponse

pathologique majeure (MPR) et de réponse pathologique complète (pCR) par rapport au durvalumab seul,

chez des patients atteints d'un CPNPC de stade I-IIIA résécable (Cascone, AACR 2022).

Ceci soutient l'évaluation du blocage combiné de CD39 et PD-L1, avec IPH5201 et durvalumab,

respectivement, qui peut hypothétiquement augmenter l'activité par rapport au durvalumab en monothérapie

en modifiant l'équilibre de l'ATP et de l'adénosine dans le microenvironnement de la tumeur.

b. Développement préclinique

Ce rationnel est soutenu par les données précliniques de la Société pour IPH5201 dans des modèles de

tumeurs murines et par l'analyse des données de réponses immunitaires antitumorales chez des souris

génétiquement déficientes pour le CD39.

Les souris déficientes en CD39 sont plus résistantes au développement de tumeurs métastatiques dans le

poumon ou le foie après injection systémique de cellules tumorales syngéniques B16F10 ou MC38 (Sun, 2010).

Les tumeurs B16F10 syngéniques sous-cutanées (SC) se développent également plus lentement chez les souris

déficientes en CD39 (Jackson, 2007; Sun, 2013), ce qui entraîne une meilleure survie globale par rapport aux

souris de type sauvage, et est corrélé avec une angiogenèse réduite et une meilleure fonction effectrice des

cellules T infiltrant la tumeur chez les souris déficientes en CD39. En outre, la déficience en CD39 a renforcé

Section 5 - APERCU DES ACTIVITES

64 | INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023

l'activité antitumorale des anticorps bloquant PD-1, seuls et en association avec la chimiothérapie à

l'oxaliplatine, chez des souris porteuses de tumeurs (Perrot, 2019).

Les études pré-cliniques réalisées chez Innate, ont démontré qu'IPH5201, anticorps monoclonal bloquant

CD39, cible et inhibe efficacement l'activité de CD39 (forme soluble et membranaire), inverse la suppression

des cellules T médiée par l'adénosine, et augmente l'activation des macrophages ATP-dépendants et des

cellules dendritiques (indépendante de l'adénosine). IPH5201 agit en synergie avec un anticorps monoclonal

bloquant CD73 pour restaurer l'activation des cellules T isolées de patients cancéreux in vitro (Perrot, 2019).

Chez des souris porteuses de tumeurs murines syngéniques, souris exprimant le CD39 humain, Innate Pharma

a observé qu'une version murinisée d'IPH5201 renforçait les effets antitumoraux des inhibiteurs de PD-L1.

CD39 est exprimé à la fois dans les sous-types squameux et adénocarcinomateux du cancer du poumon non à

petites cellules avec une expression observée à tous les stades de la maladie (Anceriz, ESMO-IO 2022, Poster

190P, abstract 384). Dans un modèle de tumeurs murines greffées dans des souris CD39KI humain, moIPH5201

a été capable de diminuer l'activité enzymatique du CD39 humain et de réduire le niveau d'adénosine in situ.

In vitro, les chimiothérapies ont induit la libération d'ATP extracellulaire par les cellules tumorales et IPH5201 a

été capable d'accumuler l'ATP libéré par le traitement de chimiothérapies. Enfin, comme le montre la figure ci-

dessous, in vivo, dans un modèle de tumeurs murines greffées dans des souris CD39KI humain, moIPH5201 a

amélioré l'efficacité anti-tumorale de la combinaison gemcitabine et anti-PD-L1. Les trois graphiques de

gauche (A) montrent la meilleure variation du volume tumoral en pourcentage, pour chaque groupe traité par

rapport au groupe témoin. Le diagramme de droite (B) décrit la survie dans chaque groupe.

Dans l'ensemble, le profil d'expression de CD39 dans le cancer du poumon non à petites cellules au stade

précoce et les données de combinaison préclinique soutiennent l'évaluation clinique d'IPH5201 en traitement

neoadjuvant et adjuvant, en association avec durvalumab et des chimiothérapies chez les patients atteints de

cancer du poumon non a petites cellules de stade précoce et opérable.

c. Essais cliniques

i. Aperçu général et indications

Section 5 - APERCU DES ACTIVITES

INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023 |65

IPH5201 a été évalué dans un essai clinique de Phase 1 dans les tumeurs solides avancées, en monothérapie et

en association avec durvalumab ; et il est actuellement étudié dans un essai clinique de Phase 2, MATISSE, en

association avec durvalumab et une chimiothérapie dans le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC).

Le cancer du poumon est le deuxième cancer le plus fréquent chez les hommes et les femmes, avec environ

234 030 nouveaux cas de cancer du poumon aux États-Unis en 2018, et reste la principale cause de décès liés

au cancer dans le monde. Le CPNPC résécable au stade précoce est considéré comme une maladie

potentiellement curable, et la norme de soins est la chirurgie seule ou la chirurgie avec chimiothérapie doublet

adjuvante ou néoadjuvante à base de platine (NCCN 2022). Cependant, les patients ont des taux de survie à

cinq ans allant d'environ 70 % pour le stade IA1 du CPNPC à 20 % pour le stade IIIA du CPNPC (Chansky, 2017).

Récemment, le rôle de l'inhibition de PD-1/PD-L1 a été évalué pour le traitement du CPNPC résécable à un

stade précoce en situation adjuvante et néoadjuvante, ce qui a permis d'améliorer les résultats et d'obtenir

l'autorisation de la FDA (Nivolumab/Checkmate 816 et Pembrolizumab/KEYNOTE-671). Des données

intermédiaires récentes de l'étude de Phase 3 AEGEAN (NCT03800134) ont montré que le durvalumab

périopératoire (anti-PD-L1) associé à la chimiothérapie néoadjuvante a amélioré de manière significative le

taux de réponse pathologique complète (pCR) (17. 2 % dans le groupe traité par durvalumab contre 4,3 % dans

le groupe traité par CT) et la survie sans événement (EFS) (médiane non atteinte dans le groupe traité par

durvalumab contre 25,9 mois dans le groupe traité par CT) chez des patients atteints d'un CPNPC résécable de

stade IIA-IIIB[N2].

ii. Phase I dans les tumeurs solides avancées

Un essai clinique de Phase 1 (NCT04261075), sponsorisé par AstraZeneca, dont le premier patient a été traité

en mars 2020, a évalué IPH5201, un anticorps monoclonal bloquant anti-CD39, chez des patients adultes

atteints de tumeurs solides avancées. L’objectif de l’essai était d’évaluer IPH5201 en monothérapie et en

combinaison avec durvalumab (anti-PD-L1) avec ou sans oleclumab (anticorps monoclonal anti-CD73). L’étude

de Phase 1, est un essai ouvert et multicentrique en escalade de dose, qui évaluait la sécurité, la tolérance,

l’activité antitumorale, les propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques ainsi que le potentiel

immunogénique d’IPH5201 seul, ou en combinaison avec le traitement anti-PD-L1 d’AstraZeneca, durvalumab,

avec ou sans son anticorps monoclonal anti-CD73, oleclumab.

Cette étude est terminée et les résultats ont été présentés au congrès ESMO-IO 2022 (Imbimbo, Poster 188P,

abstract 472). IPH5201 a été bien toléré lorsqu'il a été utilisé seul ou en association avec durvalumab jusqu'à

une dose de 3000 mg Q3W. Le profil de sécurité était gérable, les effets indésirables liés au traitement les plus

fréquents étant les réactions liées à la perfusion et la fatigue; aucun nouveau signal de sécurité n'a été

identifié au-delà de ceux observés avec durvalumab en monothérapie. Aucune dose maximale tolérée n'a été

identifiée. La pharmacocinétique d’IPH5201 était non linéaire à ≤300 mg et linéaire à ≥1000 mg. Le profil

pharmacodynamique, y compris l'inhibition de l'activité de CD39 dans les tumeurs des patients traités par

IPH5201, était cohérent avec le mécanisme d'action proposé pour IPH5201.

En ce qui concerne les résultats de l'activité clinique, 22/57 patients (38,6%) ont eu une maladie stable comme

meilleure réponse globale ; il n'y a pas eu de réponse partielle ou complète. Dans le sous-groupe traité par

Section 5 - APERCU DES ACTIVITES

66 | INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023

IPH5201 en monothérapie, 17/38 patients (44,7%) ont eu une maladie stable comme meilleure réponse

globale.

iii. Phase 2 MATISSE dans le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC)

MATISSE est une étude de Phase 2 multicentrique à un seul bras (NCT05742607), sponsorisée par Innate

Pharma, évaluant le traitement néoadjuvant et adjuvant avec IPH5201, un anticorps monoclonal bloquant

anti-CD39, en combinaison avec durvalumab (anti-PD-L1) et une chimiothérapie, chez des patients naïfs de

traitement atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) à un stade précoce et résécable. Les

objectifs principaux de l'étude sont d'évaluer l'activité antitumorale du traitement néoadjuvant sur la base de

la réponse pathologique complète (pCR) et de la sécurité. Innate est responsable de la conduite de l'étude et

partage les coûts de l'étude avec AstraZeneca. AstraZeneca fournit les médicaments de l'essai clinique.

Le premier patient a été traité en juin 2023. En octobre 2023, Innate Pharma a présenté à la conférence ESMO

un poster sur le design de l'étude MATISSE : "A Phase II multicenter, open label, non-randomized study of

neoadjuvant and adjuvant treatment with IPH5201 and durvalumab in patients with resectable, early-stage (II

to IIIA) non-small cell lung cancer (MATISSE)".

d. Partenariat

En octobre 2018, Innate Pharma et AstraZeneca sont entrées dans une collaboration de développement

comprenant une option pour un co-développement et une co-commercialisation d’IPH5201. Après le

traitement du premier patient le 9 mars 2020, AstraZeneca a versé un paiement d’étape de 5 millions de

dollars à Innate conformément à l’accord de collaboration multi-termes de développement en oncologie

d’Innate avec AstraZeneca d’octobre 2018. Innate a effectué un paiement d’étape de 2,7 millions d’euros à

Orega Biotech SAS après traitement du premier patient de la Phase 1 conformément à l’accord de licence

d’Innate avec Orega Biotech SAS (voir la section 5.4).

En juin 2022, l'Accord d'Option de 2018 sur IPH5201 a été modifié. Innate a reçu un paiement d'étape de

5 millions de dollars de la part d'AstraZeneca à la signature de l'avenant et est responsable de la réalisation

Section 5 - APERCU DES ACTIVITES

INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023 |67

d'une nouvelle étude de Phase 2 multicentrique, ouverte et non randomisée, portant sur un traitement

néoadjuvant et adjuvant avec IPH5201, durvalumab et chimiothérapie chez des patients atteints de cancer du

poumon non à petites cellules (NSCLC) résécable et à un stade précoce. L'étude "MATISSE" a débuté et le

traitement du premier patient est attendu. AstraZeneca et Innate partageront les coûts de l'étude et

AstraZeneca fournira les médicaments de l'essai clinique. Innate a effectué un paiement d'étape de

0,6 millions d'euros à Orega Biotech SAS conformément à l'accord de licence exclusif d'Innate.

5.1.3.4. IPH5301, un anticorps anti-CD73 ciblant la voie adénosine immunosuppressive

a. Mécanisme et Rationnel

Cibler le métabolisme tumoral de l'adénosine est une stratégie thérapeutique émergente pour promouvoir

l'immunité antitumorale (Di Virgilio et al, 2018, Leone et al, 2018, Vijayan, 2017). Dans le microenvironnement

tumoral, l'ATP extracellulaire est libérée par les cellules mourantes et a une activité de stimulation

immunitaire, favorisant l'activation des cellules présentatrices d'antigènes et une réponse immunitaire

ultérieure (de Andrade Mello et al, 2017, Ghiringhelli et al, 2009). L'enzyme extracellulaire CD39 hydrolyse

l'ATP en adénosine diphosphate (ADP) et en adénosine monophosphate (AMP) dans l'espace extracellulaire, et

l'ectonucléotidase CD73 (NT5E, ecto-5' nucléotidase) métabolise ensuite l'AMP en adénosine (Allard, 2016).

L'adénosine exerce des effets immunosuppresseurs sur les compartiments myéloïde et lymphoïde (de Andrade

Mello et al., 2017). Dans les cellules T, l'adénosine inhibe l'activation des cellules T effectrices, provoque

l'anergie des cellules T et favorise la multiplication des cellules T régulatrices (Ehrentraut et al, 2012; Romio et

al, 2011; Zarek et al, 2008). Enfin, l'adénosine inhibe la lyse des cellules tumorales dépendante des cellules NK

(Beavis et al., 2013).

L'intérêt de cibler CD73 en oncologie a été démontré par les résultats de l'étude randomisée de Phase 2

COAST, dans laquelle l'anticorps anti-CD73 oleclumab associé au durvalumab a amélioré la survie sans

progression et le ORR par rapport au durvalumab seul chez des patients atteints de cancer du poumon non à

petites cellules de stade III non opérable (Herbst, JCO, 2022), ainsi que par les résultats de l'étude randomisée

de Phase 2 NeoCoast montrant qu'un cycle d'oleclumab en traitement néoadjuvant associé à durvalumab

améliorait les taux de réponses pathologiques majeures et de réponses pathologiques complètes en

comparaison avec durvalumab seul, chez des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules

opérable de stade I-IIIA (Cascone, AACR 2022).

La Société développe IPH5301 (anti-CD73) comme thérapie anticancéreuse potentielle pour les patients

atteints de maladies avancées ou métastatiques dans certaines tumeurs solides. IPH5301 est un anticorps

monoclonal qui se lie sélectivement au CD73 (NT5E, ecto-5'-nucléotidase) humain membranaire et soluble et

en inhibe l'activité.

IPH5301 inhibe l'hydrolyse médiée par CD73 de l'adénosine monophosphate (AMP) en adénosine. Il a été

démontré que CD73 est exprimé par les cellules tumorales ainsi que par les cellules stromales, les cellules

endothéliales, les lymphocytes B et T dans le microenvironnement tumoral, et qu'il joue un rôle important

dans la promotion de l'immunosuppression par la voie de dégradation de l'AMP en adénosine. Par conséquent,

l'inhibition de l'hydrolyse de l'AMP médiée par CD73 par IPH5301 a le potentiel de réduire la formation

d'adénosine immunosuppressive, conduisant ainsi à une immunité antitumorale accrue dans de multiples

types de tumeurs, comme le montre la figure ci-dessous.

Section 5 - APERCU DES ACTIVITES

68 | INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023

b. Développement Préclinique

Des études d'immunohistochimie de CD73 ont révélé que dans les cancers du sein, du pancréas et des ovaires,

la grande majorité des patients exprimaient CD73 sur les cellules tumorales ou stromales (Wang et al;

Oncotarget 2017, Innate Pharma data interne). En outre, l'expression élevée de CD73 dans les tumeurs a été

associée à un mauvais pronostic dans divers types de cancer : cancer du poumon non à petites cellules, cancer

de la prostate, CSTN, cancer ovarien, cancer colorectal et cancer gastrique (Inoue et al. 2017; Leclerc et al.

2016; Loi et al. 2013; Gaudreau et al. 2016; Wu et al. 2016; Lu et al. 2013).

Il a été démontré que les souris déficientes en CD73 présentent une résistance accrue à la croissance des

tumeurs dérivées de diverses lignées cellulaires tumorales, ainsi qu'aux métastases (Stagg 2011). Ces souris

sont également résistantes à l'induction de fibrosarcomes par le carcinogène 3-méthylcholanthrène (MCA),

ainsi qu'à la croissance continue de tumeurs établies induites par le MCA (Stagg 2012). Les souris sauvages ont

montré une diminution de la croissance tumorale et des métastases dans certains modèles lorsqu'elles ont

reçu un anticorps anti-CD73 seul (Antonioli, 2016; Antoniolli 2017). Le faible effet anti-tumoral des anticorps

anti-CD73 dans les modèles de souris a été considérablement renforcé par la combinaison avec un inhibiteur

de points de contrôle de type PD-1 ou un antagoniste des récepteurs de l'adénosine (Allard, 2013; Young,

2016).

La Société a publié des données précliniques qui confirment le bien-fondé du développement de IPH5301.

IPH5301 a permis de bloquer l'activité enzymatique de CD73 exprimé à la surface des cellules et de la forme

soluble de CD73. IPH5301 a été capable de restaurer efficacement la prolifération des cellules T inhibée par

l'AMP in vitro. De plus, IPH5301 a été observé comme ayant une activité différenciée et supérieure par rapport

aux anticorps de référence qui sont actuellement en développement clinique (Perrot, 2019).

Chez des souris porteuses de tumeurs murines syngéniques, souris knockin pour le gène CD73 humain,

IPH5301 a renforcé les effets antitumoraux des inhibiteurs de PD-1, comme le montre la figure ci-dessous. Les

quatre graphiques montrent les changements du volume de la tumeur au fil du temps en fonction du type de

groupe de traitement, qui comprenait un groupe témoin (noir), un groupe IPH5301 (version souris) (rose), un

groupe PD-1 anti-souris (bleu) et un groupe combinant PD-1 et IPH5301 (vert).

Section 5 - APERCU DES ACTIVITES

INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023 |69

En conséquence, IPH5301 pourrait potentiellement présenter un profil d'efficacité favorable chez les patients

atteints d'une maladie avancée ou métastatique dans certaines tumeurs solides, y compris en tant que

candidat pour des traitements combinés avec la chimiothérapie ou des agents thérapeutiques

immunologiques.

Comme preuve supplémentaire du rôle négatif de CD73 dans la réponse antitumorale, Loi et al., 2013, ont

examiné les données d'expression génétique de 6 000 patientes atteintes d'un cancer du sein et ont constaté

qu'une expression élevée de CD73 était associée à un mauvais pronostic dans le cancer du sein triple négatif,

tout comme l'association entre une expression génétique élevée de CD73 et un traitement pré-chirurgical avec

une anthracycline, la chimiothérapie standard. Chez les souris inoculées avec la lignée cellulaire syngénique de

tumeur mammaire 4T1.2, la combinaison d'un anticorps anti-CD73 et de doxorubicine (une anthracycline) a

entraîné une plus grande réduction du volume de la tumeur et une augmentation de la survie des souris que

l'un ou l'autre traitement seul.

Dans les tumeurs mammaires HER2-positives, il a été démontré qu'une forte expression de CD73 favorisait la

résistance au trastuzumab. En outre, il a été démontré que le ciblage de CD73 améliorait l'efficacité du

traitement par une thérapie anti-HER2 (Turcotte, 2017). D'autre part, il a été démontré que plusieurs agents

chimiothérapeutiques, notamment les taxanes, les anthracyclines et les sels de platine, augmentent la

libération d'ATP (Martins et Tesniere, 2009) ; (Martins et Wang, 2014).

Pris ensemble, ces résultats précliniques indiquent que le blocage de CD73 avec IPH5301 a également le

potentiel d'améliorer l'activité antitumorale observée non seulement avec l'immunothérapie PD1, mais aussi

avec la chimiothérapie et le trastuzumab.

d. Essai clinique en cours

En décembre 2021, un essai clinique indépendant de Phase 1 avec IPH5301 a été initié par 'Institut Paoli-

Section 5 - APERCU DES ACTIVITES

70 | INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023

Calmettes. CHANCES-IPC 2021-008 (NCT05143970) est une étude européenne de Phase 1, multicentrique, «

First In Human », évaluant un anti-CD73, IPH5301 dans le cancer avancé et/ou métastatique. L'essai sera mené

en deux parties.

La partie I - Une escalade de dose vise à identifier la dose maximale tolérée (DMT) de IPH5301 en

monothérapie et la dose recommandée en Phase 2 (DRP2) pour les essais futurs. Dans la partie II - extension

de la cohorte, un total de 12 patients atteints de cancer HER2+, respectivement six patients atteints de cancer

du sein et six patients atteints de cancer gastrique, doit être recruté pour sélectionner une dose d'IPH5301 en

combinaison avec la chimiothérapie et le trastuzumab, dose recommandée pour une évaluation d'efficacité

dans de futurs. En mars 2022, l’Institut Paoli-Calmettes a annoncé que le premier patient a été traité. En

décembre 2022, un poster "Trial in Progress" a été présenté par l'Institut Paoli Calmettes au congrès ESMO-IO

2022 (Goncalvez, ESMO-IO 2022, Poster 199, abstract 290).

5.1.3.5. Plateforme ANKET®

A. Présentation générale

Les anticorps monoclonaux multi-spécifiques sont des formats dérivés d’anticorps qui peuvent se lier

simultanément à deux types différents de molécules ou plus. Un certain nombre d’études sur les anticorps bi-

spécifiques sont actuellement en cours, comme celles qui évaluent la tolérance et l’efficacité d’anticorps bi-

spécifiques engageant les lymphocytes T, comme les BiTEs, qui engagent les lymphocytes T via le récepteur de

l’antigène d'un côté du BiTE, et un antigène tumoral de l’autre. Ces molécules ont démontré leur capacité à

réduire ou à ralentir la croissance des tumeurs chez les patients cancéreux, mais présentent également un

risque important de toxicité. Ce risque de toxicité se matérialise en engageant tous les lymphocytes T,

indépendamment de leur spécificité et de leur développement, ce qui peut conduire à une surproduction de

cytokines par ces lymphocytes T, qualifiée de choc cytokinique. En parallèle, d’autres groupes ont également

mis au point des anticorps bi-spécifiques engageant les cellules NK, ou BiKE, qui font appel aux récepteurs

CD16 des cellules NK, et des anticorps tri-spécifiques engageant les cellules NK (TriKE) qui font appel aux

récepteurs CD16 et contiennent de l’IL-15, une cytokine qui favorise l’activation et la survie des cellules NK,

pour cibler les antigènes exprimés sur les tumeurs solides. Les BiKEs et les TriKEs peuvent être efficaces aussi

bien dans les modèles précliniques in vitro qu’in vivo. Ces molécules multi-spécifiques qui engagent les cellules

NK pourraient réduire les risques associés à la toxicité, car le nombre de cellules NK ne représente qu’environ

10 % du nombre de cellules T, ce qui pourrait limiter la probabilité d’induire un choc cytokinique. Il reste

toutefois incertain que ces anticorps multifonctionnels CD16 puissent activer les cellules NK dans des tumeurs

solides car elles expriment souvent de faibles taux de CD16.

ANKET® (Antibody-based NK cell Engager Therapeutics) est la plateforme propriétaire d’Innate permettant de

développer une nouvelle génération de NK cell engagers multi-spécifiques pour traiter certains types de

cancer.

Cette technologie polyvalente permet de créer une nouvelle classe entière de molécules induisant une

immunité synthétique contre le cancer. En plus d’exploiter leurs fonctions anti-tumorales, cette technologie

permet de donner un signal de prolifération et d’activation ciblé aux cellules NK.

La dernière innovation d'Innate, une molécule ANKET® tétra-spécifique, est la première technologie NK cell

engager à cibler les récepteurs activateurs (NKp46 et CD16), un antigène tumoral et le récepteur de

l'interleukin 2 (par un IL 2 variant, IL-2v) via une même molécule. Cette innovation complète la technologie

propriétaire de NK cell engagers tri-spécifiques qui a démontré une puissante activation des cellules NK, une

cytotoxicité et un contrôle efficace de la croissance tumorale dans des modèles précliniques.

Section 5 - APERCU DES ACTIVITES

INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023 |71

Dans la mesure où NKp46 est exprimée sur toutes les cellules NK ainsi que conservée sur les cellules NK

infiltrant la tumeur, et où les cellules NK ne sont pas soupçonnées de produire une tempête cytokinique, les

molécules ANKET® pourraient surmonter les limitations des anticorps induisant l'ADCC et des engageurs de

cellules T.

B. Partenariat avec Sanofi

La Société a conclu un accord de collaboration de recherche et de licence avec Sanofi pour appliquer la

technologie propriétaire d'Innate au développement de formats innovants d'anticorps multi-spécifiques

engageant les cellules NK à travers les récepteurs activateurs NKp46 et CD16 pour tuer les cellules tumorales.

• En 2016, Sanofi et Innate ont conclu un accord de collaboration de recherche et de licence pour la

génération et l'évaluation de jusqu'à deux anticorps multi-spécifiques engageant les cellules NK, en

utilisant la technologie ANKET® d'Innate Pharma et le format d'anticorps bispécifique propriétaire de

Sanofi ainsi que des cibles tumorales. IPH6101/SAR'579 (SAR443579) cible CD123 et IPH6401/SAR'514

(SAR445514) cible BCMA. Selon les termes de l'accord de licence de 2016, Sanofi est responsable du

développement, de la fabrication et de la commercialisation des produits issus de la collaboration de

recherche. Innate Pharma pourra recevoir jusqu'à 400 M€ de paiements d'étapes de développement

et de commercialisation ainsi que des redevances sur les ventes nettes.

• En décembre 2022, Innate Pharma SA et Sanofi ont annoncé une extension de leur collaboration,

Sanofi obtenant une licence pour un anticorps multi-spécifiques engageant les cellules NK et ciblant

B7H3 à partir de la plateforme ANKET® (Antibody-based NK Cell Engager Therapeutics) d'Innate.

Sanofi aura également la possibilité d'ajouter jusqu'à deux cibles supplémentaires. Une fois le

candidat sélectionné, Sanofi sera responsable de l'ensemble du développement, de la fabrication et

de la commercialisation Selon les termes de l'Accord de licence, Innate Pharma est éligible à un

montant total pouvant aller jusqu'à 1,35 milliard d'euros en jalons précliniques, cliniques,

réglementaires et commerciaux, plus des redevances sur les ventes nettes potentielles

◦ En mars 2023, la Société a reçu un paiement initial de 25 millions d'euros.

◦ Le 19 décembre 2023, la Société a annoncé que Sanofi a exercé son option de licence sur un

programme NKCE dans les tumeurs solides issu de la plateforme ANKET® d'Innate. Innate

recevra un paiement de 15 millions d'euros pour l'exercice de cette option. Sanofi a

maintenant exercé l'option pour un programme ANKET® supplémentaire et conserve l'option

pour une cible supplémentaire.

Section 5 - APERCU DES ACTIVITES

72 | INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023

a. IPH6101/SAR'579, un NK Cell Engager ciblant CD123

i. Mécanisme

IPH6101/SAR443579 est le premier tri-fonctionnel NK cell engager (NKCE) basé sur NKp46/CD16, ciblant

CD123, utilisant le format d'anticorps multi-spécifiques propriétaire d'Innate, ANKET®. Il a montré une activité

anti-tumorale dans des modèles précliniques, dont des données encourageantes de pharmacocinétique, de

pharmacodynamie et de tolérance dans des études préliminaires chez les primates, conduisant à sa sélection

en tant que candidat-médicament. Il fait partie de l’accord de collaboration et de licence de 2016 avec Sanofi,

selon lequel les sociétés collaborent dans le but d’appliquer la technologie propriétaire d’Innate au

développement de nouveaux formats d’anticorps multi-spécifiques recrutant les cellules NK contre les cellules

tumorales via leurs récepteurs activateurs NKp46 et CD16. Il a été montré que plusieurs thérapies à base de

cellules NK induisaient des réponses antitumorales, sans les complications fréquemment associées aux

thérapies à base de cellules T, telles que le syndrome de libération de cytokines ou une neurotoxicité.

ii. Indication et Rationnel

La leucémie aiguë myéloïde (LAM) est la leucémie aiguë la plus fréquente chez les adultes. Elle touche

principalement les patients âgés, l'âge médian étant au moment du diagnostic de 65 à 70 ans. La LAM est un

cancer hétérogène caractérisé par l'expansion clonale de précurseurs myéloïdes dans la moelle osseuse (MO)

et le sang périphérique. Malgré les progrès significatifs réalisés dans la prise en charge des patients atteints de

LAM au cours de la dernière décennie, il existe toujours un besoin médical non satisfait dans ce domaine, car

jusqu'à 50 % des patients rechutent après la chimiothérapie initiale, et le pronostic des patients les plus âgés

reste mauvais.

Les anticorps cytotoxiques ciblant CD123 ont montré une activité anti-leucémique limitée dans plusieurs essais

cliniques, même lorsqu'ils étaient testés sous la forme d'anticorps Fc conçus spécifiquement pour augmenter

la cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps. En revanche, les molécules engageant les cellules T et les

thérapies avec des cellules CAR-T ont une certaine efficacité clinique, mais sont également hautement

toxiques, ce qui confirme la nécessité d'autres approches ciblées pour le traitement de la LAM. Les thérapies

basées sur les cellules NK pourraient offrir de nouvelles perspectives de traitement et une alternative plus sûre

pour cibler les cellules tumorales dans ce contexte.

iii. Développement Préclinique

Dans ses études précliniques, l'équipe a cherché à savoir si la technologie NKCE basée sur NKp46 pouvait offrir

une activité antitumorale plus efficace que les anticorps IgG ordinaires pour le traitement de la LAM, en

générant une molécule NKCE ciblant CD123. L'équipe a évalué l'activité antitumorale ex vivo de cette

molécule, en la comparant à un anticorps IgG1 ordinaire dérivé du clone 7G3 (CD123-IgG1+) avec un domaine

Fc modifié pour améliorer l'ADCC.

La destruction par l'anticorps anti-CD123 des cellules tumorales de patients atteints de LAM (AML#1 à AML#4)

a été évaluée ex vivo avec des cellules NK de donneurs sains comme effecteurs. L'anticorps anti-CD123

(CD123-IgG1+) a permis de tuer les cellules tumorales sur la moitié des échantillons de patients (AML#1 et 2)

mais était très faiblement actif contre les cellules tumorales de l'autre moitié des échantillons primaires

(AML#3 à 4). Les échantillons de patients ont donc pu être séparés en deux groupes distincts : CD123-IgG1+-

répondeurs et CD123-IgG1+-non-répondeurs.

Innate et Sanofi ont observé que le CD123-ANKET® tri-fonctionnel présentait une activité de destruction de

toutes les cellules malignes primaires de LAM, favorisant une activité antitumorale significative dans les

échantillons CD123-IgG1+-non-répondeurs de patients atteints de LAM contre lesquels l'anticorps cytotoxique

anti-CD123 classique était complètement inactif.

Section 5 - APERCU DES ACTIVITES

INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023 |73

Le niveau très faible de libération de cytokines pro-inflammatoires après le traitement des PBMC humaines

avec un NKCE in vitro (données non montrées) a été confirmée in vivo, dans des études pharmacocinétiques

(PK), pharmacodynamiques (PD) et toxicologiques réalisées chez des primates non humains (NHPs).

Innate et Sanofi ont évalué la pharmacocinétique et la pharmacodynamique du CD123-NKCE administré par

une seule injection i.v. sur une heure d'une dose élevée (3 mg/kg) ou faible (3 µg/kg) chez des singes

cynomolgus mâles (deux animaux pour chaque doses de 3 mg/kg et de 3 µg/kg). Le traitement avec CD123-

NKCE a favorisé une déplétion soutenue et complète des cellules CD123+ dans le sang de tous les singes,

pendant plus de 10 jours, avec à la fois les doses de 3 mg/kg et de 3 µg/kg, et seulement de très petites

quantités (< 50 pg/mL) de cytokines pro-inflammatoires IL-6 et IL-10 libérées sans aucun signe clinique associé.

Section 5 - APERCU DES ACTIVITES

74 | INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023

$CD123 vivo FR Monkey.jpg$

iv. Essai clinique en cours

IPH6101/SAR443579 est actuellement évalué dans un essai clinique de Phase 1/2 (NCT05086315) chez des

patients atteints de leucémie myéloïde aiguë récidivante ou réfractaire (LAM R/R), de leucémie

lymphoblastique aiguë à cellules B (LLA-B) ou de syndrome myélodysplasique à haut risque (SMR-SM).

L'objectif de l'étude en escalade de dose et en extension de dose, qui est sponsorisée par Sanofi, est d'évaluer

la sécurité, la pharmacocinétique, la pharmacodynamique et l'activité clinique initiale de IPH6101/SAR443579,

l'actif principal ANKET® d'Innate, dans diverses tumeurs hématologiques malignes exprimant CD123.

Section 5 - APERCU DES ACTIVITES

INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023 |75

Innate Pharma a annoncé que le premier patient a été traité le 16 décembre 2021.

▪ En juin 2023, la sécurité et l'efficacité préliminaire ont été présentées lors d'une présentation orale au

congrès de l'ASCO. Les données préliminaires ont montré que SAR443579 / IPH6101 était bien toléré et

induisait trois réponses complètes chez les huit patients à 1 mg/kg comme dose la plus élevée. En outre,

Innate Pharma a partagé la nouvelle de Sanofi selon laquelle la FDA a accordé la "Fast Track designation" à

SAR'579 / IPH6101 pour le traitement des hémopathies malignes.

▪ En octobre 2023, une analyse préliminaire de pharmacocinétique (PK) et de pharmacodynamie (PD) a été

présentée au congrès de l'ESMO.

▪ En décembre 2023, les résultats actualisés d'efficacité et de sécurité ont été partagés à la réunion annuelle de

l'ASH. Les détails du résumé comprenaient :

• Au 5 juillet 2023, 43 patients (42 LAM R/R et un HR-MDS) à travers huit niveaux de dose à 10 - 6000

μg/kg/dose ont été inclus. Les patients avaient reçu une médiane de 2,0 (1,0 - 10,0) lignes de

traitement antérieures, 13 patients (30,2 %) ayant déclaré une greffe de cellules souches

hématopoïétiques antérieure et 36 patients (83,7 %) ayant déjà été exposés au vénétoclax.

• Dans les niveaux de dose avec une dose la plus élevée de 1000 μg/kg QW, 5 des 15 (33,3 %) patients

atteints de LAM ont obtenu une rémission complète (" RC ") (4 RC et 1 RC avec récupération

hématologique incomplète).

• Des données issues d'analyses préliminaires de pharmacocinétique/pharmacodynamique et

d'analyses mécanistiques in vitro étudiant les relations dose-réponse ont également été présentées.

• SAR443579 a été bien toléré jusqu'à des doses de 6000 μg/kg QW avec un bénéfice clinique observé

chez les patients atteints de LAM R/R. Les résultats sont cohérents avec le profil de sécurité favorable

prédit.

b. IPH6401/SAR’514, un NK Cell Engager ciblant BCMA

i. Mécanisme

IPH6401/SAR'514 est un activateur de cellules NK trifonctionnel anti-BCMA NKp46xCD16, utilisant la

plateforme multifonctionnelle CROSSODILE® de Sanofi, qui comprend le format Cross-Over-Dual-Variable-

Domain (CODV). Il induit un double ciblage des récepteurs activateurs des cellules NK, NKp46 et CD16, pour

une activation optimisée des cellules NK, basée sur la plateforme propriétaire ANKET® (Antibody-based NK cell

Engager Therapeutics) d'Innate.

Section 5 - APERCU DES ACTIVITES

76 | INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023

ii. Essai clinique en cours

Un essai clinique de Phase 1/2 sponsorisé par Sanofi (NCT05839626) évalue SAR'514 / IPH6401 dans le

myélome multiple récurrent/réfractaire (RRMM) et l'amylose à chaîne légère récurrente/réfractaire (RRLCA).

L'objectif de l'étude d'escalade et d'expansion de dose est d'évaluer la sécurité, la pharmacocinétique et

l'efficacité préliminaire de SAR'514 en monothérapie chez des patients atteints de RRMM et d'RRLCA.

Innate Pharma SA a annoncé que le premier patient a été traité en novembre 2023.

c. IPH62, un NK Cell Engager ciblant B7-H3

IPH62 est un anticorps multi-spécifique engageant les cellules NK ciblant B7-H3, utilisant le format d'anticorps

multi-spécifiques propriétaire d'Innate, de la plateforme ANKET®

IPH62 permet un double ciblage des récepteurs activateurs des cellules NK, NKp46 et CD16, qui repose sur la

plateforme propriétaire ANKET® (Antibody-based NK cell Engager Therapeutics) d'Innate pour une activation

optimisée des cellules NK.

C. Portefeuille ANKET® propriétaire

a. IPH6501, un NK Cell Engager tetra-spécifique ciblant CD20

i. Mécanisme

IPH6501 est un anticorps tetra-spécifique engageant les cellules NK et ciblant le CD20, issu de la plateforme de

molécules multi-spécifiques basées sur des anticorps engageant les cellules NK ANKET®. La molécule CD20 est

un antigène exprimé par de nombreuses tumeurs malignes à cellules B, et son ciblage par des anticorps

thérapeutiques a montré son efficacité pour traiter les patients et bien que les anticorps thérapeutiques ont

montré leur efficacité a traiter les patients atteints de lymphomes B Non Hodgikiniens (B-LNH), un certain

nombre de tumeurs développent une résistance et les patients rechutent. Comparé à un anticorps classique de

format IgG1 qui engage uniquement les récepteurs Fc et un antigène tumoral, IPH6501 co-engage d'une part

NKp46 et les récepteurs Fc, ainsi que la sous-unité CD122 du récepteur à l'IL-2 (mais pas la sous-unité CD25), et

d'autre part CD20 comme antigène cible sur les cellules B malignes, conduisant à une puissante activation des

cellules NK, une cytotoxicité et un contrôle de la croissance tumorale CD20+.

IPH6501 a été conçu pour induire la cytotoxicité des cellules NK et la sécrétion de cytokines en se liant à CD16a

et NKp46. Seule la liaison d'IPH6501 au CD20, reliant les cellules NK aux cellules cibles, peut déclencher

Section 5 - APERCU DES ACTIVITES

INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023 |77

l'activité cytotoxique des cellules NK. IPH6501 est donc un produit biologique prometteur conçu pour exploiter

les fonctions anti-tumorales des cellules NK dans les tumeurs malignes à cellules B CD20+.

De plus, la partie qui se lie à l'IL-2R incorporé dans IPH6501 est un variant de l'IL-2 (IL-2v) conçu avec des

mutations ponctuelles qui abolissent sa liaison à la chaîne IL-2R-α (CD25), dans le but de limiter la toxicité et

l'interaction avec les Tregs. L'IL-2v incorporé dans IPH6501 est redirigé vers les cellules NK par la liaison avec

une haute affinité à NKp46 et CD16a, ce qui lui confère la capacité d'interagir avec l'IL-2R préférentiellement

sur les cellules NK et de favoriser leur activation et leur prolifération à des doses picomolaires.

ii. Indication et Rationnel

IPH6501 est développé pour traiter les patients atteints de lymphomes non hodgkiniens (LNH) CD20+ à cellules

B, récidivants ou réfractaires (R/R).

Le LNH est la tumeur maligne hématologique la plus répandue, représentant 4% de tous les nouveaux cas de

cancer et 3% des décès liés au cancer aux Etats-Unis (Howlader 2020a, Howlader 2020b). Pour 2021, les

estimations pour les États-Unis sont de 81 560 nouveaux cas et 20 720 décès dus au LNH {American Cancer

Society 2021a, American Cancer Society 2021b}. En 2020, en Europe, 122 979 nouveaux cas de LNH ont été

signalés et 49 684 décès ont été attribués au LNH {Organisation mondiale de la santé (OMS) 2020}. Le

développement de maladies récidivantes et réfractaires (R/R) dans les tumeurs malignes à cellules B, avec des

réponses et des perspectives de survie à long terme limitées entraîne un besoin médical non satisfait

important (National Comprehensive Cancer Network (NCCN) 2021a)

CD20 est exprimée par plus de 90 % des lymphomes non hodgkiniens (LNH) à cellules B. Plusieurs générations

de médicaments ciblant CD20 ont été développés. Parmi eux, plusieurs anticorps monoclonaux ciblant CD20,

dont rituximab, l'ofatumumab et l'obinutuzumab, ont été largement utilisés dans le traitement des lymphomes

malins à cellules B. Malgré les récentes approbations de nouveaux agents ciblant CD20, de nouvelles

alternatives et stratégies sont toujours nécessaires pour les patients qui récidivent ou qui sont réfractaires

après plusieurs lignes de traitement. Un nombre élevé de cellules NK circulantes a été associé à de meilleures

Section 5 - APERCU DES ACTIVITES

78 | INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023

réponses cliniques aux anticorps monoclonaux ciblant CD20, ce qui confirme le rôle des cellules NK dans

l'efficacité de ces traitements.

iii. Développement préclinique

L'activité préclinique d'IPH6501 a été explorée à la fois in vitro et in vivo. Les études in vitro ont établi que les

principaux modes d'action d'IPH6501 étaient la prolifération des cellules NK et la cytotoxicité cellulaire

dépendante des anticorps (ADCC) contre les cellules exprimant CD20.

• Expériences in vitro

Des doses non saturantes d'IPH6501 sur des cellules NK et sur des cellules CD20+ sont suffisantes pour

promouvoir une activité de cytotoxicité maximale. De plus, IPH6501 à permis la cytotoxicité des cellules NK

contre les cellules tumorales exprimant de très faibles niveaux de CD20. IPH6501 a également démontré sa

supériorité pour contrôler la croissance des cellules tumorales in vitro, par rapport aux anticorps cliniques de

référence ciblant CD20, rituximab et l'obinutuzumab avec un Fc optimisé pour l'ADCC.

IPH6501 seul sans cellules NK n'a pas induit la destruction directe des cellules CD20+. La culture de cellules NK

humaines purifiées avec des lignées cellulaires de lymphomes B CD20+ et IPH6501 a induit la lyse spécifique

des cellules tumorales CD20+. De plus, la culture de PBMCs humains avec IPH6501 a induit la déplétion

spécifique des lymphocytes B CD20+ normaux sans affecter les autres populations lymphocytaires, et a induit

également la production de cytokines en accord avec l'activation des cellules NK. L'incubation de PBMC

humains avec IPH6501 a induit une prolifération préférentielle des cellules NK qui s'est produite à des doses

plus faibles par rapport à l'effet prolifératif de IPH6501 sur d'autres lymphocytes T CD8+ ou CD4+ exprimant le

récepteur à l'IL-2.

• Expérience in vivo

Le traitement in vivo avec une version pour la souris d'IPH6501 (moIPH6501) a induit la prolifération et

l'activation des cellules NK périphériques, et a démontré une puissante efficacité antitumorale dans un modèle

de xénogreffe de souris utilisant la lignée cellulaire agressive de lymphome B humain CD20+ RAJI greffée en

sous-cutané. moIPH6501 a également montré un contrôle significatif et dépendant de la dose de la croissance

tumorale dans un modèle de cellules B16F10 exprimant CD20 injectées par voie intraveineuse chez des souris

immunocompétentes, comme le montre la figure ci-dessous.

Section 5 - APERCU DES ACTIVITES

INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023 |79

Des données précliniques actualisées ont été présentées au congrès de l'Association européenne

d'hématologie (EHA) en juin 2023, y compris des expériences sur des primates non humains et des échantillons

de patients atteints d'un lymphome B R/R.

• Primates non humains

Chez les primates non humains, une dose bien tolérée d'IPH6501 a entraîné une expansion des cellules NK,

avec une augmentation minime des taux de cytokines systémiques, et une déplétion des cellules B CD20+ dans

la circulation et les tissus lymphoïdes..

• Analyse d'échantillons provenant de patients atteints de LNH-B R/R

L'analyse par cytométrie en flux d'échantillons provenant de patients atteints de LNH B R/R a révélé que le

nombre de cellules NK dans le sang se situait dans les valeurs normales et que l'expression de NKp46 était

maintenue dans le sang et dans les ganglions lymphatiques touchés par la tumeur. Il convient de noter que,

contrairement à NKp46, l'expression de CD16 à la surface des cellules NK dans les ganglions lymphatiques des

patients atteints de LNH-B était régulée à la baisse, ce qui suggère un avantage thérapeutique potentiel du

ciblage de NKp46 par IPH6501 dans le LNH-B par rapport aux anticorps monoclonaux classiques. IPH6501 a

stimulé la prolifération des cellules NK et la déplétion des cellules CD20+ ex vivo dans des échantillons de

PBMC provenant de patients atteints de LNH-B R/R, ce qui est favorable, comparé à un engageur de cellules T

CD3xCD20 de contrôle.

En conclusion, IPH6501 est le premier engageur de cellules NK tétra-spécifique ciblant CD20, conçu pour

promouvoir la prolifération des cellules NK et la cytotoxicité spécifique contre les cellules CD20+. IPH6501 est

donc un produit biologique prometteur conçu pour exploiter les fonctions anti-tumorales des cellules NK dans

les tumeurs malignes des cellules B CD20+

Section 5 - APERCU DES ACTIVITES

80 | INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023

iv. Essai clinique

Une étude internationale de Phase 1/2, première chez l'homme, multicentrique et ouverte, évaluera le profil

de sécurité et la tolérabilité d'IPH6501, et déterminera la dose de phase 2 recommandée (RP2D) pour les

patients atteints de lymphome non hodgkinien à cellules B.

L'essai clinique a démarré avec le premier patient traité en mars 2024.

5.1.3.6. Anticorps conjugués

a. Propriétaire

Au travers de ses projets de R&D, la Société continue d’explorer de nouvelles approches innovantes pour le

traitement du cancer en mettant à profit l’ingénierie des anticorps pour développer de nouveaux produits

grâce à sa plateforme ANKET® et en explorant des formats d’anticorps conjugués (antibody drug conjugates -

ADC). Innate Pharma dispose d'un solide portefeuille de candidats médicaments précliniques supplémentaires.

Son portefeuille préclinique comprend :

- IPH45 est le conjugué anticorps-médicament d'Innate ciblant la Nectine-4, comprenant un inhibiteur de la

Topoisomérase I. IPH45 continue de progresser vers une demande d'essai clinique pour un nouveau

médicament expérimental cette année.

- IPH43, un ADC anti-MICA/B.

b. Partenariat

Innate a annoncé en avril 2023 qu’elle accordait à Takeda les droits exclusifs mondiaux pour la recherche et le

développement d’ADC générés à partir d’un panel d’anticorps contre une cible non divulguée développés par

Innate, principalement dans la maladie cœliaque.

Takeda sera responsable du développement, de la fabrication et de la commercialisation des produits

potentiels développés utilisant les anticorps sous licence.

Selon les termes de l’accord de licence, Innate a reçu un paiement initial de 5 millions de dollars et recevra

jusqu’à 410 millions de dollars en paiements d’étape de développement, réglementaire et commerciale si

toutes les étapes sont atteintes pendant la durée de l'accord, ainsi que des redevances sur les potentielles

ventes nettes de tout produit commercial résultant de la licence.

Section 5 - APERCU DES ACTIVITES

INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023 |81

5.1.3.7. Prochaines étapes

5.1.4. Matières premières et approvisionnement

La Société dépend de tiers spécialisés, qui sont assujettis aux exigences et aux règlementations Good

Manufacturing Practice (« GMP »), pour la fourniture et le contrôle des divers matériaux de production. La

Société ne dispose d’aucune capacité de fabrication et de contrôle interne. Innate Pharma se procure ses

produits candidat-médicaments pour ses programmes précliniques sur commande. La Société mettra en place

des contrats d’approvisionnement à long terme pour ses candidat-médicaments en Phase de développement

clinique, notamment pour l’approvisionnement dont elle aura besoin pour un essai pivot, et pour un produit

en Phase de commercialisation. La Société considère qu’elle bénéficie des prix du marché. Dans la mesure où

Innate Pharma est exposée aux fluctuations des prix, elle ne prévoit généralement pas de répercuter, à court

terme, les augmentations des coûts en raison du stade de développement précoce de ses candidat-

médicaments.

5.2. PRINCIPAUX MARCHES ET CONCURRENCE

Le secteur biotechnologique et pharmaceutique, et notamment le domaine du cancer, se caractérise par des

technologies qui progressent rapidement, des produits protégés par des droits de propriété intellectuelle, une

concurrence intense, et est susceptible de subir des changements importants et rapides à mesure que les

chercheurs en apprennent davantage sur les maladies et développent de nouvelles technologies et

traitements. Bien que la Société pense que sa technologie, ses connaissances, son expérience, ses

collaborations et ses ressources scientifiques lui procurent des avantages concurrentiels, la Société fait face à

une concurrence pouvant provenir potentiellement de nombreuses sources différentes, notamment de

grandes sociétés pharmaceutiques, de sociétés pharmaceutiques spécialisées et de sociétés de biotechnologie,

d’établissements universitaires, d’agences gouvernementales et d’institutions de recherche publiques et

privées. Tout produit approuvé que la Société commercialise fera face à la concurrence de thérapies existantes

et de nouvelles thérapies qui pourraient devenir disponibles dans le futur.

Il existe un grand nombre d’entreprises qui développent ou commercialisent des traitements contre le cancer,

y compris de nombreuses grandes sociétés pharmaceutiques et biotechnologiques. Un grand nombre des

concurrents de la Société ont bien plus d’expérience, de personnel et de ressources en matière de recherche,

de développement de médicaments, de fabrication et de commercialisation. En particulier, les grands

laboratoires pharmaceutiques ont beaucoup plus d’expérience que la Société dans la conduite d’essais

cliniques et l’obtention d’autorisations réglementaires. Les fusions et acquisitions dans les secteurs

Section 5 - APERCU DES ACTIVITES

82 | INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023

pharmaceutique, biotechnologique et du diagnostic pourraient se traduire par une concentration encore plus

importante des ressources au sein d’un plus petit nombre de concurrents. Des sociétés plus petites ou plus

jeunes peuvent également s’avérer des concurrents importants, en particulier par le biais d’accords de

collaboration avec de grandes entreprises bien établies. Ces concurrents sont également susceptibles de

rivaliser avec la Société pour recruter et retenir du personnel scientifique et du management hautement

qualifiés, pour acquérir les droits de candidats-médicaments et de technologies prometteuses, pour établir des

sites d’essais cliniques et inscrire des patients dans des essais cliniques, pour acquérir des technologies

complémentaires ou nécessaires aux programmes de la Société ainsi que pour conclure des collaborations

avec des partenaires potentiels qui ont accès à des technologies innovantes.

Les opportunités commerciales de la Société pourraient être réduites ou écartées si ses concurrents

développaient et commercialisaient des produits plus efficaces, ayant un meilleur profil de tolérance, plus

pratiques, ayant une étiquette plus large, ayant une protection en matière de propriété intellectuelle plus

solide ou étant moins coûteux que les produits que la Société développe. Les concurrents de la Société

peuvent également obtenir l’approbation réglementaire de leurs produits plus rapidement que la Société pour

ses propres produits, ce qui pourrait leur permettre d’asseoir une position forte sur le marché avant que la

Société ne puisse y accéder. De plus, les concurrents de la Société pourraient être plus efficaces dans la

fabrication ou plus performants dans la commercialisation de leurs propres produits que la Société ou ses

partenaires pourraient l’être à l’avenir.

Concernant le candidat-médicament principal de la Société, lacutamab, le candidat-médicament anticorps

monoclonal ciblant KIR3DL2 de la Société, la Société sait que plusieurs sociétés pharmaceutiques

commercialisent et développent des produits pour le traitement des patients atteints de lymphomes cutanés à

cellules T (LTC), notamment le MF et le SS ainsi que les LTP. Les derniers médicaments récemment approuvés

par la FDA pour le LTC sont : Adcetris (brentuximab vedotin), commercialisé par Seattle Genetics et approuvé,

en combinaison avec chimiothérapie, pour le traitement des patients atteints d’un lymphome cutané primitif

anaplasique à grandes cellules (pcALCL) ou d’un MF CD30 positif et ayant déjà reçu un traitement systémique,

et Poteligeo (mogamulizumab), commercialisé par Kyowa Kirin et approuvé pour le traitement des patients

adultes présentant un MF ou un syndrome de Sézary (SS) récurrent ou en rechute après au moins un

traitement systémique antérieur. Zolinza (vorinostat) est le seul médicament approuvé par la FDA pour les

patients atteints de LTC après deux échecs antérieurs. En deuxième ligne du LTP, Beleodaq (belinostat),

Folotyn (pralatrexate) et Istodax (romidepsine) ont tous été approuvés par la FDA. Aucun de ces traitements

n’a toutefois été approuvé par l’EMA.

Concernant monalizumab, un nouvel inhibiteur ciblant deux points de contrôle, d'autres anti-NKG2A ont

commencé à être évalués dans des essais cliniques et plusieurs sociétés pharmaceutiques commercialisent et

développent des traitements pour le cancer du poumon non à petites cellules. Un essai de Phase 1/2 évalue

BMS-986315 (Bristol-Myers Squibb) en monothérapie ou en association avec nivolumab ou cetuximab chez

des patients atteints de tumeurs solides. Une étude de Phase 1 évalue S095029 (Servier) en monothérapie ou

en association avec un anti-PD-1 chez des patients atteints de tumeurs solides, avec des cohortes d'expansion

de dose qui ajoutent un anti-HER2 ou un anti-EGFR au doublet. Une étude de Phase 1 évalue BRY805 (BioRay

Pharmaceutical Co.) en monothérapie chez des patients atteints de tumeurs solide. Exelis et Invenra ont établi

une collaboration pour développer un marqueur bi-spécifique qui marque PD-L1 et NKG2A et qui est au stade

préclinique.

Plusieurs sociétés pharmaceutiques et de biotechnologies se concentrent également sur le

microenvironnement tumoral, y compris les voies du complément et de l’adénosine. De nombreuses sociétés

sont actives dans la voie de l'adénosine, ciblant CD73, CD39 ou les récepteurs d’adénosine. Par exemple,

AstraZeneca et I-Mab Biopharma US Limited ont chacun des candidats-médicaments anti-CD73 en Phase 2, et

plusieurs autres sociétés de biotechnologie sont actives dans le domaine de l’adénosine, notamment Trishula

Therapeutics, Inc., Novartis Pharmaceuticals, Arcus Biosciences et Gilead Sciences, Inc.

Section 5 - APERCU DES ACTIVITES

INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023 |83

Les cellules NK font de plus en plus l’objet de recherches et la Société sait que de nombreuses entreprises

s’intéressent aux cellules NK par le biais de différentes approches telles que les thérapies cellulaires (Fate

Therapeutics, Inc., NKarta, Inc.) et les anticorps multi-spécifiques (Affimed N.V., Dragonfly Therapeutics, Inc.).

5.3. STRATEGIE ET OBJECTIFS

Le but de la Société est d’exploiter le système immunitaire pour le traitement de différentes indications en

oncologie en fort besoin médical. En s’appuyant sur sa solide expérience dans la recherche et le

développement en immuno-oncologie, la Société aspire à poursuivre la découverte et développer un

portefeuille large et diversifié d’immunothérapies « first-in-class » et « best-in-class » dans différentes

modalités thérapeutiques. Les principaux éléments de la stratégie de la Société sont les suivants :

• Créer de la valeur à court terme avec lacutamab, le candidat-médicament propriétaire d'Innate.

• Exécuter le développement clinique de son candidat-médicament propriétaire, lacutamab, pour le

traitement des patients présentant un lymphome T cutané, un syndrome de Sézary ou mycosis

fongoïde, ou un lymphome T périphérique.

• Faire progresser le portefeuille de R&D d'Innate grâce à l'innovation

• Élargir son portefeuille de candidats-médicaments propriétaires pour cibler de nouvelles voies en

immuno-oncologie en s'appuyant sur son outil de développement en interne.

• Développer son portefeuille de produits exclusifs, y compris la nouvelle génération de molécules

engageant les cellules NK (NKCE) à travers sa plateforme propriétaire Antibody-based NK cell Engager

Therapeutics (ANKET®) et en continuant d'explorer les formats de conjugués anticorps-médicaments

(ADC).

• Construire une entreprise pérenne.

• Maximiser la valeur des candidats-médicaments sous partenariat dans le cadre des collaborations

existantes et accords de licence potentiels au titre desquels la Société pourrait recevoir jusqu’à

environ 3,6 milliards de dollars de paiements cumulés futurs éventuels y compris des paiements

initiaux d’exercice d’options ainsi que des paiements d’étapes liés au franchissement de certaines

étapes de développement et de ventes compris.

• Investir dans le programme clinique en cours de monalizumab pour le traitement du cancer du

poumon non à petites cellules.

• Continuer d’explorer des opportunités de collaborations pour accélérer le développement des

programmes de son portefeuille propriétaire.

• Associer sa stratégie de business développement rigoureuse à ses capacités en recherche et

développement en immuno-oncologie pour élargir son portefeuille de produits.

• Gérer ses ressources de manière prudente et mettre en place les mesures d'efficacité nécessaires à

l'optimisation de ses ressources.

Section 5 - APERCU DES ACTIVITES

84 | INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023

5.4 DEGRE DE DEPENDANCE A L'EGARD DES BREVETS, LICENCES OU CONTRATS

Collaborations stratégiques et accords de licence

5.4.1. AstraZeneca

5.4.1.1. Accords de 2015

En avril 2015, la Société a conclu deux accords avec MedImmune, une filiale détenue à 100 % par AstraZeneca

(ci-après « AstraZeneca »). Le premier accord était un accord de codéveloppement et de licence portant sur

certaines combinaisons de produits contenant monalizumab (l’« Accord de Codéveloppement Original ») et le

second accord était un accord de développement et d’option portant sur des produits contenant

monalizumab, dont monalizumab en monothérapie (l’« Accord d’Option de 2015 »). Le 30 juin 2015, la Société

a reçu un paiement initial de 250 millions de dollars au titre de ces accords, dont 100 millions de dollars de

paiement initial au titre de l’Accord de Codéveloppement Original et 150 millions de dollars au titre de l’Accord

d’Option de 2015 décrit ci-après. En octobre 2018, AstraZeneca a exercé son option en vertu de l’Accord

d’Option de 2015, entraînant la résiliation automatique de l’Accord de Codéveloppement Original et de

l’Accord d’Option de 2015. En conséquence, un nouvel accord de codéveloppement et de licence visant tous

les produits contenant monalizumab (l’« Accord de Codéveloppement de 2015 ») est automatiquement entré

en vigueur. À la suite de l’exercice par AstraZeneca de son option dans le cadre de l’Accord d’Option de 2015,

AstraZeneca a effectué, en janvier 2019, un paiement initial de 100 millions de dollars, conformément aux

termes de l’Accord de Codéveloppement de 2015.

5.4.1.2. Accord de Codéveloppement de 2015 (monalizumab)

Dans le cadre de l’Accord de Codéveloppement de 2015, la Société a accordé à AstraZeneca une licence

mondiale exclusive, sous réserve de certaines exclusions, sur certains de ses brevets et savoir-faire afin de

développer, fabriquer et commercialiser des produits sous licence, dont monalizumab, dans le domaine du

diagnostic, de la prévention et du traitement du cancer. La Société a également accordé à AstraZeneca une

licence mondiale non exclusive sur d’autres brevets pour développer, fabriquer et commercialiser des produits

sous licence, dont monalizumab, dans le domaine du diagnostic, de la prévention et du traitement du cancer.

Conformément à son option de copromotion, la Société conserve ses droits sur les brevets et le savoir-faire

sous licence afin, notamment, de copromouvoir les produits sous licence dans certains pays européens et

d’exploiter des brevets et du savoir-faire sous licence pour la recherche, le développement et la

commercialisation des produits sous licence en dehors du domaine du diagnostic, de la prévention et du

traitement du cancer.

En vertu de l’Accord de Codéveloppement de 2015, la Société est tenue de collaborer avec AstraZeneca pour

développer et commercialiser les produits sous licence. AstraZeneca sera le principal responsable du

développement des produits sous licence et devra mettre en œuvre des commercially reasonable efforts pour

développer, obtenir les autorisations réglementaires nécessaires et commercialiser chaque produit sous

licence sur certains marchés majeurs. Conformément à un plan de développement spécifique, chaque partie

devra mettre en œuvre des commercially reasonable efforts pour mener à bien certaines activités de

développement.

Pour une période déterminée, et sous réserve d’un plafond global, la Société est tenue de cofinancer 30 % des

essais cliniques de Phase 3 des produits sous licence afin de recevoir 50 % des bénéfices en Europe.

Le 31 juillet 2019, la Société a informé AstraZeneca de sa décision de cofinancer le futur programme de

développement clinique de Phase 3 de monalizumab. En octobre 2020, Le traitement du premier patient dans

la première étude de Phase 3 a déclenché un paiement d’étape de 50 millions de dollars d’AstraZeneca à

Section 5 - APERCU DES ACTIVITES

INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023 |85

Innate. En août 2022, la Société a annoncé que l'analyse intermédiaire de futilité prévue de au protocole de

l'étude de Phase 3 INTERLINK-1 sponsorisée par AstraZeneca n'a pas atteint un seuil prédéfini d'efficacité. Sur

la base de ces résultats et de la recommandation d’un Comité indépendant de contrôle des données,

AstraZeneca a informé Innate que l’étude serait interrompue.

En septembre 2021, AstraZeneca, sur la base des données de l'essai randomisé de Phase 2 chez des patients

atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules de stade III non opérable, présentées au congrès de la

Société européenne d'oncologie médicale (ESMO), a annoncé son intention de lancer un essai de Phase 3 pour

les combinaisons de monalizumab ou oleclumab avec durvalumab chez des patients présentant un cancer du

poumon non à petites cellules de stade III non opérable qui n'ont pas progressé après une chimio-

radiothérapie simultanée. En avril 2022, la Société a annoncé qu'un premier patient a été traité dans l’essai de

Phase 3, PACIFIC-9, évaluant durvalumab en combinaison avec monalizumab ou oleclumab chez des patients

atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules, de stade III, non opérable, ce qui a déclenché un

paiement d'étape de 50 millions de dollars de la part d'AstraZeneca.

Par ailleurs, AstraZeneca a également annoncé le démarrage de NeoCOAST-2, un essai de Phase 2 comprenant

un bras évaluant la combinaison de monalizumab avec durvalumab plus une chimiothérapie dans le cancer du

poumon non à petites cellules opérable à un stade précoce. AstraZeneca sera responsable de la promotion des

produits sous licence dans le monde entier, sous réserve de l’option de copromotion de la Société des produits

sous licence dans certains pays européens. Si la Société choisit de ne pas faire de copromotion, la part des

bénéfices de la Société en Europe sera réduite d’un certain pourcentage ne dépassant pas les mid single digits.

Dans le cadre de l’Accord de Codéveloppement de 2015, le développement par AstraZeneca d’un produit sous

licence est soumis à certaines obligations réciproques de non-concurrence.

AstraZeneca est tenue de verser à la Société jusqu’à 775 millions de dollars au total lors de l’atteinte de

certaines étapes de développement et réglementaires (350 millions de dollars) et de commercialisation

(425 millions de dollars). Comme décrit ci-dessus, l’accord prévoit également de partager les bénéfices à

hauteur de 50 % et, déduction faite de remboursements différés, de partager les pertes des produits sous

licence en Europe, à condition que la Société ne renonce pas à ses obligations de cofinancement et de

copromotion. De plus, les redevances exigibles aux termes de l’Accord de Codéveloppement de 2015 peuvent

être réduites dans certaines circonstances, tel que notamment la perte de l’exclusivité ou l’absence de

protection par brevet.

Le droit de la Société de recevoir des redevances en vertu de l’Accord de Codéveloppement de 2015 prend fin,

produit sous licence par produit sous licence et pays par pays, à la plus tardive des dates suivantes : (i) le

dixième anniversaire de la première vente commerciale d’un tel produit sous licence dans ce pays ou, dans le

cas des pays européens, dans tout pays européen, (ii) l’expiration de l’exclusivité réglementaire pour ce

produit sous licence dans ce pays et (iii) l’expiration de la dernière revendication à expirer, valide, portant sur

un brevet sous licence, sous réserve de l’accord qui couvre un tel produit sous licence dans un tel pays.

Sauf résiliation anticipée, l’Accord de Codéveloppement de 2015 prendra fin à la date à laquelle toutes les

obligations de paiement d’AstraZeneca auront pris fin. La Société peut résilier l’Accord de Codéveloppement

de 2015 si AstraZeneca conteste un brevet qui lui est concédé sous licence en vertu de l’accord. AstraZeneca

peut résilier l’Accord de Codéveloppement de 2015 dans son intégralité de manière discrétionnaire à tout

moment, sous réserve d’un préavis écrit de 120 jours. Chaque partie peut résilier l’Accord de

Codéveloppement de 2015 en cas de violation grave et non remédiée par l’autre partie ou dans certains cas de

faillite ou d’insolvabilité de l’autre partie.

Si l’Accord de Codéveloppement de 2015 est résilié par AstraZeneca de manière discrétionnaire ou par la

Société au motif d’une violation grave, d’insolvabilité ou de contestation de brevet par AstraZeneca, toutes les

licences et tous les droits accordés aux termes de l’accord seront résiliés. Toutefois, dans ce cas, AstraZeneca

accorderait à la Société un droit et une licence exclusifs, dans le monde entier, donnant droit à des redevances,

Section 5 - APERCU DES ACTIVITES

86 | INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023

comprenant le droit d’octroyer des sous-licences, en vertu d’une technologie mise au point par AstraZeneca et

incorporée ou nécessaire à l’exploitation de produits sous licence, à l’exception de certaines technologies de

fabrication qui nécessiteraient un accord distinct. Si AstraZeneca résilie l’Accord de Codéveloppement de 2015

au motif d’une violation grave par la Société ou d’insolvabilité de la Société, AstraZeneca aura le droit de

poursuivre l’accord en avisant préalablement la Société par écrit. Si AstraZeneca décide de poursuivre l’accord,

il en résultera notamment la fin des droits de la Société en vertu de l’option de copromotion et l’arrêt par la

Société de toute activité de développement, de fabrication ou de commercialisation dans le cadre de l’accord.

5.4.2. Accord d’Option CD39 de 2018

En octobre 2018, la Société a conclu un accord de collaboration et d’option relatif à IPH5201 (l'« Accord

d’Option CD39 de 2018 »). La Société a reçu un paiement initial de 50 millions de dollars en vertu de cet

accord, dont 26 millions de dollars en octobre 2018 et 24 millions de dollars en janvier 2019. Aux termes de

l’Accord d’Option CD39 de 2018, la Société a octroyé à AstraZeneca une option exclusive lui permettant

d’obtenir une licence exclusive sur certains de ses brevets et savoir-faire aux fins de développer et

commercialiser des produits sous licence, dont IPH5201, dans le domaine du diagnostic, de la prévention et du

traitement de toutes maladies et conditions chez l’homme et chez l’animal, sous réserve de certaines

restrictions.

En vertu de l’Accord d’Option CD39 de 2018, la Société doit collaborer avec AstraZeneca pour développer les

produits sous l’option CD39. Avant l’expiration de la période d’option, AstraZeneca et la Société sont

assujetties à certaines clauses de non-concurrence.

AstraZeneca est responsable du financement des coûts de recherche et de développement des produits sous

l’option CD39 tels que prévus dans le plan de développement conjoint. En outre, la Société peut mener

certaines études cliniques exploratoires à ses frais, sous réserve de remboursement par AstraZeneca avec une

prime dans certaines circonstances liées au développement ultérieur mené par AstraZeneca.

Suite au traitement du premier patient le 9 mars 2020 et en vertu de l’accord multi-produits signé entre les

deux sociétés en octobre 2018, AstraZeneca a versé un paiement d’étape de 5 millions de dollars à la Société.

En juin 2022, l'Accord d'Option sur le CD39 de 2018 a été modifié. Innate a reçu un paiement d'étape de 5

millions de dollars de la part d'AstraZeneca à la signature de l'avenant et est responsable de la réalisation

d'une nouvelle étude de Phase 2 multicentrique, ouverte et non randomisée, portant sur un traitement

néoadjuvant et adjuvant avec IPH5201, durvalumab et chimiothérapie chez des patients atteints de cancer du

poumon non à petites cellules (NSCLC) résécable et à un stade précoce. L'étude "MATISSE" a débuté et le

traitement du premier patient est attendu. AstraZeneca et Innate partageront les coûts de l'étude et

AstraZeneca fournira les médicaments de l'essai clinique. Innate a effectué un paiement d'étape de 0,6

millions d'euros à Orega Biotech SAS conformément à l'accord de licence exclusif d'Innate (voir ci-dessous).

Sauf résiliation anticipée, l’Accord d’Option CD39 de 2018 prendra fin à la première des dates suivantes : à

l’exercice de l’option ou à l’expiration de la période d’option si AstraZeneca n’exerçait pas son option. La

Société peut résilier l’Accord d’Option CD39 de 2018 si AstraZeneca conteste un brevet sous option.

AstraZeneca peut résilier, à tout moment et à sa discrétion, l’Accord d’Option CD39 de 2018 dans son

intégralité, sous réserve d’un préavis écrit de trois mois. L’une ou l’autre des parties peut résilier l’Accord

d’Option CD39 de 2018 en cas de violation grave et non remédiée par l’autre partie ou dans certains cas de

faillite ou d’insolvabilité de l’autre partie.

Accord de Codéveloppement et de Licence CD39 en cas d’exercice de l’option par AstraZeneca

Aux termes de l’Accord d’Option CD39 de 2018, en cas d’exercice de l’option, la Société entrerait dans un

accord de codéveloppement et de licence avec AstraZeneca (l’« Accord de Licence Potentiel CD39 »). Aux

termes de l’Accord de Licence Potentiel CD39, la Société accorderait à AstraZeneca une licence mondiale

exclusive, sous réserve de certaines exclusions, pour certains de ses brevets et savoir-faire concernant, entre

Section 5 - APERCU DES ACTIVITES

INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023 |87

autres, le candidat IPH5201, pour développer, fabriquer et commercialiser des produits sous licence dans le

domaine du diagnostic, de la prévention et du traitement des maladies et conditions chez l’homme et chez

l’animal, sous réserve de certaines restrictions. En vertu des brevets et du savoir-faire sous licence, la Société

conserverait certains droits pour, entre autres, faire la copromotion de produits sous licence dans certains

pays européens, conformément à l’option de copromotion de la Société.

L’Accord de Licence Potentiel CD39 prévoit un paiement de 25 millions de dollars lors de l’exercice de l’option.

De plus, AstraZeneca serait tenue de verser à la Société jusqu’à 800 millions de dollars au total lors de

l’atteinte de certaines étapes de développement et réglementaires (300 millions de dollars) et de

commercialisation (500 millions de dollars). L’accord prévoit également un partage des bénéfices à hauteur de

50 % en Europe si la Société décide de prendre à sa charge certaines obligations de copromotion et de

cofinancement des étapes de développement avancées. De plus, la Société serait éligible à des redevances

progressives dont le taux varie entre high single digit et mid teen assises sur les ventes nettes de IPH5201, ou

entre mid single digit et low double digit assises sur les ventes nettes d’autres types de produits sous licence

en dehors de l’Europe. Les redevances dues à la Société aux termes de l’Accord de Licence Potentiel CD39

peuvent être réduites dans certaines circonstances, notamment la perte d’exclusivité ou l’absence de

protection par brevet.

Aux termes de l’Accord de Licence Potentiel CD39, à moins que la Société choisisse de ne pas cofinancer, elle

sera tenue de collaborer avec AstraZeneca pour développer et commercialiser les produits sous licence.

AstraZeneca serait le principal responsable du développement et de la commercialisation des produits sous

licence et chaque partie devra mettre en œuvre des commercially reasonable efforts pour développer, obtenir

les approbations réglementaires et commercialiser au moins un produit sous licence sur certains marchés

majeurs. Chaque partie devra mettre en œuvre des commercially reasonable efforts pour mener à terme ses

activités de développement selon un plan de développement spécifique.

La Société aura la possibilité de cofinancer 30 % des essais cliniques de Phase 3 des produits sous licence afin

de partager 50 % des bénéfices et des pertes des produits sous licence en Europe. Si la Société n’exerce pas

cette option de cofinancement, elle perdra notamment le droit de partager 50 % des bénéfices et des pertes

en Europe ainsi que son droit de copromotion dans certains pays européens et percevra à la place des

redevances assises sur les ventes nettes, aux taux applicables en dehors de l’Europe. De plus, certains

paiements d’étape susceptibles d'être payés à la Société seraient réduits. AstraZeneca serait responsable de la

promotion des produits sous licence dans le monde entier, sous réserve de l’option de copromotion de la

Société des produits sous licence dans certains pays européens, si la Société choisit de cofinancer. De plus, la

Société aurait un droit de première négociation dans le cas où AstraZeneca souhaiterait accorder à un tiers le

droit de commercialiser des produits sous licence en Europe ou aux États-Unis.

Dans le cadre de l’Accord de Licence Potentiel CD39, le développement par AstraZeneca d’un produit sous

licence est soumis à certaines clauses réciproques de non-concurrence.

En vertu de l’Accord de Licence Potentiel CD39, le droit de la Société à des redevances prend fin, produit sous

licence par produit sous licence et pays par pays, à la plus tardive des dates suivantes : (i) le dixième

anniversaire de la première vente d’un tel produit sous licence dans ce pays ou, dans le cas des pays

européens, dans tout pays européen, (ii) l’expiration de l’exclusivité réglementaire de ce produit sous licence

dans ce pays et (iii) l’expiration de la dernière revendication à expirer, valide, portant sur un brevet sous

licence, sous réserve de l’accord qui couvre un tel produit sous licence dans un tel pays.

Sauf résiliation anticipée, l’Accord de Licence Potentiel CD39 prendra fin à la date à laquelle toutes les

obligations de paiement d’AstraZeneca auront pris fin. La Société peut résilier l’Accord de Licence Potentiel

CD39 si AstraZeneca conteste un brevet qui lui est concédé sous licence en vertu de l’accord. AstraZeneca peut

résilier l’Accord de Licence Potentiel CD39 dans son intégralité de manière discrétionnaire, à tout moment,

sous réserve d’un préavis écrit de 120 jours. Chaque partie peut résilier l’Accord de Licence Potentiel CD39 en

Section 5 - APERCU DES ACTIVITES

88 | INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023

cas de violation grave et non remédiée par l’autre partie ou dans certains cas de faillite ou d’insolvabilité de

l’autre partie.

5.4.3. Autres programmes résiliés

En octobre 2018, la Société a conclu deux autres accords avec AstraZeneca.

L'un était un accord d'option portant sur quatre programmes précliniques (l'« Accord d’Option sur

Programmes Futurs de 2018 ») au titre duquel elle a reçu un paiement initial de 20 millions de dollars à la

signature. Aux termes de l’Accord d’Option sur Programmes Futurs de 2018, la Société a octroyé à AstraZeneca

quatre options exclusives, exerçables jusqu’à l’approbation de l’IND, lui permettant d’obtenir une licence

mondiale, exclusive et assortie de redevances, sur certains de ses brevets et savoir-faire relatifs à certains

produits candidats spécifiques, aux fins de développer et commercialiser les produits sous option dans tous

domaines d’utilisation. Les programmes concernés sont IPH43, IPH25, le programme d’anticorps anti-Siglec-9

et un programme de NKCE NKp46 multi-spécifique. En 2022, AstraZeneca a informé la société qu'elle

n'exercerait pas ses options de licence pour les quatre programmes concernés. L'Accord d'Option sur

Programmes Futurs de 2018 est donc résilié.

L'autre accord était un accord de licence Lumoxiti (l'« Accord Lumoxiti »), par lequel la Société a obtenu une

licence exclusive sur certains brevets et savoir-faire d’AstraZeneca pour développer, fabriquer et

commercialiser Lumoxiti, pour tous usages, chez l’homme et chez l’animal, aux États-Unis, dans l’Union

européenne et en Suisse. En décembre 2020, la Société a résilié l'Accord Lumoxiti.Tous les droits ont été

retournés à AstraZeneca à fin juillet 2022 dans le cadre de l’accord de résiliation et de transition signé entre

les parties, organisant la transition des droits sous licence et du BLA vers AstraZeneca et le partage des

différents coûts, y compris ceux de fabrication. Conformément à l'accord de résiliation et de transition, Innate

a payé 6,2 millions de dollars à AstraZeneca le 30 avril 2022. La transition de tous les droits de Lumoxiti vers

AstraZeneca a été achevée en juillet 2022

Accord de résiliation et de transition Lumoxiti

Suite à la décision d'Innate de résilier l'Accord Lumoxiti et à la notification de résiliation envoyée en décembre

2020, un accord de résiliation et de transition a été signé, avec effet au 30 juin 2021, organisant la transition

des droits sous licence et du BLA vers AstraZeneca et le partage des différents coûts, y compris ceux de

fabrication. Conformément à l'accord de résiliation et de transition, Innate a payé 6,2 millions de dollars à

AstraZeneca le 30 avril 2022. La transition de tous les droits de Lumoxiti vers AstraZeneca a été achevée en

juillet 2022.

5.4.4 Autres accords relatifs à Monalizumab

Novo Nordisk A/S

Le 5 février 2014, la Société a acquis auprès de Novo Nordisk A/S l’intégralité des droits de développement et

de commercialisation pour monalizumab portant sur la modulation de l’activité des cellules NK isolées. En

contrepartie, la Société a versé à Novo Nordisk A/S 2 millions d’euros en numéraire et 600 000 actions

ordinaires de la Société à un prix de 8,33 euros par action. Novo Nordisk A/S est éligible à des paiements

d’étapes réglementaires potentiels s'élevant à un montant total de 20 millions d’euros ainsi qu'à des

redevances progressives assises sur les ventes nettes futures dont le taux varie entre mid et high single digit.

L’accord avec Novo Nordisk A/S prévoyait un paiement supplémentaire en cas d’accord d’out-licensing. En

conséquence, à la suite de l’accord signé avec AstraZeneca en avril 2015, la Société a versé à Novo Nordisk A/S

un montant supplémentaire de 6,5 millions d’euros.

En octobre 2018, en vertu de l’Accord d’Option de 2015, AstraZeneca a exercé son option d'acquérir une

licence exclusive sur monalizumab. À la suite de l’exercice de cette option, AstraZeneca a versé 100 millions de

dollars à la Société et, par conséquent, Novo Nordisk A/S a eu droit à un second et dernier paiement d’un

Section 5 - APERCU DES ACTIVITES

INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023 |89

montant de 15 millions de dollars (13,1 millions d’euros). Si l’accord avec AstraZeneca est résilié pour quelque

raison que ce soit, la Société versera à Novo Nordisk A/S une partie des montants budgétisés et non dépensés,

ou qui ne le seront pas dans le cadre du budget initial de recherche et développement. Compte tenu des plans

de développement actuels et des frais de recherche et de développement engagés à ce jour, la Société ne

prévoit actuellement aucun paiement en vertu de cette provision.

5.4.5. Accord de Licence avec Novo Nordisk pour avdoralimab

En juillet 2017, la Société a conclu un accord de licence exclusive avec Novo Nordisk A/S portant sur

avdoralimab (l’« Accord Novo de 2017 »), aux termes duquel la Société a obtenu une licence mondiale

exclusive sur certains brevets et savoir-faire de Novo Nordisk A/S afin de développer, fabriquer et

commercialiser des produits pharmaceutiques qui contiennent ou comprennent un anticorps anti-C5aR. La

Société a versé à Novo Nordisk A/S un paiement initial de 40 millions d’euros au titre de l’Accord Novo de

2017, dont 37,2 millions versés en actions nouvelles de la Société et 2,8 millions en numéraire. La Société est

tenue de verser à Novo Nordisk A/S des paiements d’étapes de développement, réglementaires et

commerciales pouvant s’élever à 369 millions d’euros au total et des redevances progressives assises sur les

ventes nettes dont le taux varie entre low double digit et low teen. Les obligations de paiement de redevances

de la Société font l’objet de certaines réductions et prennent fin, produit par produit et pays par pays, à la plus

tardive des dates suivantes : (i) la date à laquelle l’exploitation d’un produit sous licence n’est plus couverte

par une revendication d’un brevet sous licence dans ce pays, (ii) la perte de données ou d’exclusivité

réglementaire dans ce pays et (iii) au douzième anniversaire de la première vente commerciale de ce produit

dans ce pays. Dans le cadre de l’Accord Novo de 2017, la Société a obtenu une sous-licence exclusive de Novo

Nordisk A/S sur certains droits de propriété intellectuelle appartenant à des tiers. En contrepartie de cette

sous-licence, la Société pourrait être obligée de payer une redevance mid single digit assise sur les ventes

nettes d’un produit sous licence. La Société aura cependant le droit de compenser ces paiements avec les

redevances payables à Novo Nordisk A/S.

En vertu de l’Accord Novo de 2017, la Société doit mettre en œuvre des commercially reasonable efforts pour

développer et obtenir l’autorisation réglementaire d’un produit sous-licence.

L’Accord Novo de 2017 prendra fin à l’expiration de la dernière obligation de paiement de redevances au titre

de l’accord. Chaque partie peut résilier l’Accord Novo de 2017 en cas de violation grave et non remédiée par

l’autre partie ou en cas de faillite ou d’insolvabilité de l’autre partie. De plus, Novo Nordisk A/S peut résilier le

contrat dans le cas où la Société conteste un brevet sous licence en vertu de l’accord. La Société peut résilier

l’Accord Novo 2017 sous réserve de la remise d’un préavis à Novo Nordisk A/S.

En 2020, la Société a effectué un paiement à Novo Nordisk A/S d'un million d'euros dans le cadre de l'accord

Novo de 2017, couvert par le financement de la BPI, en raison du début d'un essai clinique de Phase 2 de

l'avdoralimab chez les patients COVID-19 atteints de pneumonie sévère. En juillet 2021, sur la base des

résultats de l'essai clinique de Phase 2 d'avdoralimab chez les patients atteints d’une pneumonie sévère due

au COVID-19 qui n’a atteint ses objectifs principaux dans aucune des trois cohortes de l’étude, la Société a

décidé de cesser d'explorer avdoralimab dans la COVID-19.

Suite à une revue stratégique en 2021, le développement de l'avdoralimab n'était plus poursuivi que dans

l'indication pemphigoïde bulleuse, une maladie inflammatoire, par le biais d'une étude sponsorisée par le CHU

de Nice.

Au dernier trimestre 2022, la Société a été informée par le sponsor, le Centre Hospitalier Universitaire de Nice,

que l'étude de Phase 2 en cours pour le traitement de la pemphigoïde bulleuse, une maladie inflammatoire, ne

serait pas poursuivie. En conséquence, la Société a décidé d'arrêter tout développement supplémentaire dans

la pemphigoïde bulleuse et de revoir sa stratégie sur ce produit.

Section 5 - APERCU DES ACTIVITES

90 | INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023

5.4.6. Accord de licence et de collaboration avec Sanofi

Accord de collaboration en matière de recherche et de licence avec Sanofi (2016)

En janvier 2016, la Société a conclu un accord de collaboration et de licence avec Sanofi dans le but d’appliquer

la technologie propriétaire de la Société au développement de formats d’anticorps multi-spécifiques recrutant,

via le récepteur activateur NKp46, les cellules NK contre les cellules tumorales. La Société a octroyé à Sanofi,

en vertu de certains de ses droits de propriété intellectuelle, une licence de recherche non exclusive, mondiale

et libre de redevances, ainsi qu’une licence mondiale exclusive pour la recherche, le développement et la

commercialisation de produits destinés à deux cibles spécifiques, pour toutes les indications et utilisations

thérapeutiques, prophylactiques et de diagnostic.

La Société et Sanofi collaboreront pour générer et évaluer jusqu’à deux activateurs de cellules NK multi-

spécifiques en utilisant la technologie de la Société et les cibles tumorales de Sanofi. Selon les termes de

l’accord de licence, Sanofi sera responsable du développement, de la fabrication et de la commercialisation

des produits résultant de la collaboration de recherche. La Société sera éligible à des paiements d’étapes

principalement liés à l’atteinte d’objectifs de développement et de commercialisation pouvant atteindre 400

millions d’euros ainsi qu’à des redevances assises sur les ventes nettes dont le taux varie entre mid et high

single digit.

Le 5 janvier 2021, la Société a annoncé que Sanofi a pris la décision de faire progresser IPH6101/SAR443579

vers les études précliniques réglementaires visant l’étude d’un nouveau médicament expérimental. IPH6101/

SAR443579 est un anticorps multi-spécifique engageant les cellules NK (NKCE) via leur récepteur activateur

NKp46 et utilisant le format d’anticorps multi-spécifique propriétaire d’Innate. La décision a déclenché un

paiement d’étape de 7 millions d’euros de Sanofi à Innate. Sanofi sera responsable du développement, de la

fabrication et de la commercialisation d’IPH6101/SAR443579. En janvier 2021, une étude de toxicologie selon

les Bonnes Pratiques de Laboratoire a été initié pour le programme IPH6101/SAR443579. En décembre 2021,

Innate a annoncé que le premier patient a été traité dans un essai clinique de Phase 1/2 évaluant IPH6101/

SAR443579 chez des patients atteints de leucémie aiguë myéloïde récidivante ou réfractaire (LAM R/R), de

leucémie aiguë lymphoblastique à cellules B (LAL de type B) ou d’un syndrome myélodysplasique de haut

risque (SMD-HR). Le début de l'essai a déclenché un paiement d'étape, partie des 400,0 millions d'euros

mentionnés ci-dessus. Innate a reçu 3,0 millions d'euros de Sanofi suite à l'initiation d'une étude GLP-tox et au

lancement du premier essai clinique de Phase 1 chez l'homme dans la leucémie aiguë myéloïde récidivante ou

réfractaire (LAM R/R) avec IPH6101/SAR443579, respectivement en janvier et décembre 2021.

En juillet 2022, la Société a annoncé que Sanofi avait pris la décision de faire progresser IPH6401/SAR'514 dans

des études de validation d'un nouveau candidat médicament (investigational new drug), déclenchant un

paiement d'étape de 3 millions d'euros.

En juillet 2023, la Société a annoncé que le premier patient a été traité dans un essai clinique de Phase 1/2

(NCT05839626) sponsorisé par Sanofi, évaluant SAR’514 / IPH6401 chez des patients présentant un myélome

multiple en rechute/réfractaire et une amylose AL1 en rechute/réfractaire, déclenchant un paiement d'étape.

Accord de collaboration en matière de recherche et de licence avec Sanofi (2022)

En décembre 2022, la Société a conclu un accord de collaboration en matière de recherche et de licence avec

Genzyme Corporation, filiale à 100 % de Sanofi (" Sanofi "), en vertu duquel la Société accorde à Sanofi une

licence exclusive sur le programme ANKET® B7H3 d'Innate et des options pour deux cibles supplémentaires.

Une fois le candidat sélectionné, Sanofi sera responsable de l'ensemble du développement, de la fabrication et

de la commercialisation.

Selon les termes de l'accord de recherche, de collaboration et de licence, Innate a reçu en mars 2023, 25

millions d'euros comme paiement initial et recevra, pendant la durée de l'accord de recherche et de

Section 5 - APERCU DES ACTIVITES

INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023 |91

collaboration, jusqu'à 1,35 milliard d'euros au total en étapes précliniques, cliniques, réglementaires et

commerciales, plus des redevances sur les ventes nettes potentielles.

En décembre 2023, Sanofi a levé son option de licence pour un programme de NK Cell Engager dans les

tumeurs solides, issu de la plateforme ANKET® (Antibody-based NK Cell Engager Therapeutics) d’Innate

Pharma; Innate a recu un paiement de 15 millions d’euros pour la levée de cette option.

5.4.7. Accord de Licence Orega

Conformément à son accord de licence conclu avec Orega Biotech SAS (« Orega Biotech »), la Société a acquis

auprès d’Orega Biotech une licence exclusive des droits de propriété intellectuelle de son programme

d’inhibiteurs de point de contrôle anti-CD39. Au 31 décembre 2018, la Société avait versé un montant total de

1,8 million d’euros à Orega Biotech pour l’acquisition de ces droits de propriété intellectuelle, et en juin 2019,

la Société a versé sept millions d’euros à Orega Biotech à la suite du programme anti-CD39 et de l’accord de

collaboration et d’option portant sur IPH5201, signé le 22 octobre 2018 avec AstraZeneca. Suite au traitement

du premier patient le 9 mars 2020, dans l'essai clinique de Phase 1 de IPH5201, et en vertu de l'accord multi-

produits signé entre les deux sociétés en octobre 2018, AstraZeneca a versé un paiement d’étape de 5 millions

de dollars à Innate . En juin 2022, Innate a reçu un paiement d'étape de 5 millions de dollars d'AstraZeneca à la

signature d'un amendement à l'Accord d'Option CD39 de 2018 (voir ci-dessus) et a effectué un paiement

d'étape de 0,6 millions d'euros à Orega Biotech SAS conformément à son Accord de Licence avec Orega

Biotech SAS.

Sauf résiliation anticipée, la Société peut également payer à Orega Biotech jusqu'à 48,8 millions d'euros

supplémentaires au total, en cas de franchissement d'étapes de développement et de réglementation. Enfin, la

Société devra payer un faible pourcentage des revenus de sous-licence reçus par la Société conformément à

son accord avec AstraZeneca concernant IPH5201.

5.4.8 Prêts bancaires

Le 17 juillet 2017, la Société a conclu un contrat de prêt avec la Société Générale, en vertu duquel la Société a

obtenu un financement d'un montant égal à 15,2 millions d'euros avec une durée de 12 ans.

Le 5 janvier 2022, la Société a obtenu un financement non dilutif de 28,7 millions d’euros sous la forme de

deux Prêts Garantis par l’Etat (« PGE ») auprès de la Société Générale et de BNP Paribas.

Ces deux prêts ont une maturité initiale d’un an avec une option d’extension jusqu’à cinq ans. Ils sont garantis

à hauteur de 90% par l’État Français dans le cadre d’un dispositif mis en place pour soutenir les entreprises

face à la crise sanitaire de COVID-19.

En août 2022, la Société a sollicité le report du remboursement de ces deux prêts pour une période

additionnelle de cinq ans à compter de 2022 assorti d'un différé d'amortissement d'un an, qui a été accepté.

Ainsi, l'amortissement des deux emprunts débutera en 2024 pour une durée de 4 ans.

5.4.9. Propriété intellectuelle

Le succès commercial de la Société dépend en partie de l’obtention et du maintien des brevets, du secret

commercial, et autres éléments de propriété intellectuelle et de protection de la propriété de sa technologie,

des médicaments et candidats-médicaments existants et à venir et des techniques de leur développement et

de leur fabrication. La Société ne peut être certaine que les brevets seront autorisés suite à ses demandes de

brevets en cours ou tout autres demandes de brevets qu’elle pourrait soumettre à l’avenir, de même la

Société ne peut être certaine que ses brevets existants ou tout autre brevet qui pourrait lui être accordé à

l’avenir seront suffisants pour protéger sa technologie ou ne pourront être contestés, invalidés ou contournés.

Le succès de la Société dépend également de sa capacité à conduire ses activités sans porter atteinte,

détourner ou violer tout brevet, droit de propriété intellectuelle ou droits de propriété de tiers.

Section 5 - APERCU DES ACTIVITES

92 | INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023

La Société, dans certaines circonstances, s’appuie sur son secret commercial pour protéger sa technologie.

Cependant, les secrets commerciaux peuvent être difficiles à protéger. La Société cherche à protéger ses

secrets commerciaux, en partie, par la mise en place d’accords de confidentialité avec ses employés,

consultants, conseils scientifiques et cocontractants. Ces accords pourraient ne pas apporter une protection

suffisante ou pourraient être violés, et la Société pourrait ne pas avoir de moyens appropriés pour remédier à

cette violation. La Société cherche également à préserver l’intégrité et la confidentialité de ses données et

secrets commerciaux en maintenant une sécurité physique de ses locaux, ainsi qu’une sécurité physique et

électronique de ses systèmes de technologies de l’’information. En dépit de ces mesures, ces accords et

systèmes pourraient être violés et la Société pourrait ne pas avoir de moyens appropriés pour remédier à ces

violations. De plus, les secrets commerciaux de la Société pourraient devenir connus, ou découverts de façon

indépendante, par des concurrents, ou mal utilisés par des collaborateurs à qui la Société a transmis

l’information. Malgré les mesures en place pour protéger la propriété intellectuelle de la Société, les tiers non

autorisés pourraient tenter de copier des caractéristiques de ses candidats-médicaments ou obtenir, ou utiliser

de l’information que la Société considère comme propriétaire. Ainsi, la Société pourrait ne pas être capable de

protéger suffisamment ses secrets commerciaux et son information propriétaire. S’il arrivait que les employés,

consultants, cocontractants ou partenaires de la Société utilisent de l’information propriétaire détenue par des

tiers dans le cadre de leurs activités au sein de la Société, des poursuites pourraient être menées au titre des

droits en relation ou résultant du savoir-faire et des inventions de la Société. Pour plus d’informations sur les

risques liés à la propriété intellectuelle, se référer au paragraphe 3.6 « Risques liés aux droits de propriété

intellectuelle » de la Section 3 « Facteurs de risque » du présent document d’enregistrement universel.

Brevets

La Société dépose des demandes de brevets pour protéger ses candidats-médicaments, les procédés

techniques et les procédés utilisés pour préparer ses candidats-médicaments, les composés ou molécules

contenus dans ces produits-candidats et les méthodes de traitement médical. La Société détient également

des licences sur des brevets détenus par des tiers, des partenaires académiques ou d'autres sociétés de son

domaine.

a. Monalizumab (IPH2201)/Anti-NKG2A

Au 31 décembre 2023, les principaux droits de propriété intellectuelle liés au composé monalizumab sont sous

licence de Novo Nordisk A/S et comprennent les brevets américains n° 8 206 709 et 8 901 283, les brevets

européens EP 2 038 306 B1 et EP 2 426 150 B1, ainsi que des brevets équivalents dans certains autres pays.

Ces brevets couvrent la composition de la matière de monalizumab et ont une date d'expiration statutaire en

2027, sans compter l'ajustement de la durée des brevets ou toute prolongation éventuelle de leur durée. Les

autres droits de propriété intellectuelle liés a monalizumab comprennent le brevet américain n° 11,572,410, le

brevet européen EP 3 193 391 B1, ainsi que des brevets équivalents dans certains autres pays. Ces brevets

relatifs a la combinaison de monalizumab avec des inhibiteurs de PD-1 ou PD-L1 sont détenus exclusivement

par la Société et ont une date d'expiration statutaire en 2035, sans compter l'ajustement de la durée des

brevets ou toute prolongation éventuelle de leur durée.

b. Lacutamab (IPH4102)/Anti-KIR3DL2

Au 31 décembre 2023, les principaux droits de propriété intellectuelle liés à lacutamab sont détenus

exclusivement par la Société. Ces droits comprennent le brevets américains n° 10 280 222 et 11 066 470, la

demande de brevet européen EP 3 116 908 B1 et les demandes de brevet équivalentes dans certains autres

pays. Ces brevets et demandes de brevet couvrent la composition de la matière de lacutamab, et ces brevets

ont, et tous les brevets qui seront délivrés à la suite de ces demandes auront, une date d'expiration statutaire

en 2035, sans compter l'ajustement de la durée des brevets ou toute prolongation éventuelle de leur durée.

c. IPH5201/Anti-CD39

Section 5 - APERCU DES ACTIVITES

INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023 |93

Au 31 décembre 2023, les principaux droits de propriété intellectuelle liés à IPH5201 sont détenus

exclusivement par la Société et comprennent une demande de brevet non provisoire aux États-Unis, une

demande internationale en vertu du Traité de coopération en matière de brevets (PCT), et des demandes de

brevets équivalents déposées dans certains autres pays. Si un brevet couvrant IPH5201 est délivré à la suite de

cette demande, la date d'expiration statutaire serait en 2039, sans compter l'ajustement de la durée du brevet

ou toute prolongation éventuelle de sa durée.

d. IPH5301/Anti-CD73

Au 31 décembre 2023, les principaux droits de propriété intellectuelle liés à IPH5301 appartiennent à Innate

Pharma exclusivement et comprennent une demande de brevet non provisoire aux États-Unis, une demande

de brevet européen et d'autres demandes de brevet dans certains autres pays. Si un brevet dirigé vers

IPH5301 est délivré à partir de cette demande de brevet américain, il aura une date d'expiration légale en

2040, sans tenir compte de l'ajustement de la durée du brevet ou de toute extension potentielle de la durée

du brevet.

e. IPH6501

Au 31 décembre 2023, les principaux droits de propriété intellectuelle liés à IPH6501 appartiennent à Innate

Pharma exclusivement et comprennent une demande de brevet non provisoire aux États-Unis, une demande

de brevet européen et d'autres demandes de brevet dans certains autres pays. Si un brevet concernant

IPH6501 est délivré à partir de cette demande de brevet américain, il aura une date d'expiration légale en

2042, sans tenir compte de l'ajustement de la durée du brevet ou de toute extension potentielle de la durée

du brevet.

La durée des brevets individuels dépend de la durée légale des brevets dans les pays où ils ont été obtenus.

Dans la plupart des pays, y compris les États-Unis, la durée du brevet est de 20 ans à compter de la première

date de dépôt d'une demande de brevet non provisoire ou de son équivalent étranger dans le pays applicable.

Aux États-Unis, la durée d'un brevet peut, dans certains cas, être prolongée au moyen d’un ajustement de la

durée du brevet, compensant ainsi les retards administratifs de l'United States Patent and Trademark Office («

USPTO ») dans l'examen et la délivrance d'un brevet. La durée du brevet peut être raccourcie si un brevet est

rejeté en fin de vie pour un brevet de propriété commune ou un brevet nommant un inventeur commun et

ayant une date d'expiration antérieure. Aux États-Unis, un brevet peut également être admissible à une

prolongation limitée de durée de validité, en vertu de la Loi de 1984 sur la concurrence en matière de prix des

médicaments et le rétablissement de la durée des brevets, également appelée « amendements Hatch-

Waxman ». Les amendements Hatch-Waxman autorisent une prolongation de la durée du brevet pouvant aller

jusqu'à cinq ans, en contrepartie de la perte de la durée du brevet au cours du processus d'examen

réglementaire de la FDA. La prolongation de la durée d'un brevet ne peut pas prolonger la durée restante d'un

brevet au-delà d'un total de 14 ans à compter de la date d'approbation du produit. Un seul brevet en vigueur

pour chaque période d'examen réglementaire peut être prolongé. Seules les revendications couvrant le

médicament approuvé, une méthode pour l'utiliser ou une méthode pour le fabriquer peuvent être

prolongées.

Marques déposées

La Société détient la marque INNATE PHARMA aux États-Unis, en Australie et en Europe (marque de l'UE) et la

marque INNATE en Europe (marque de l'UE). Elle possède également des dépôts et des enregistrements pour

la marque ANKET® respectivement aux États-Unis et en Europe (marque communautaire européenne).

Section 5 - APERCU DES ACTIVITES

94 | INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023

5.5. INVESTISSEMENTS

5.5.1. Investissements importants

L’organisation choisie par la Société fait largement appel à la sous-traitance pour ses activités de recherche et

développement, et notamment de production. De ce fait, les investissements en actifs corporels sont,

historiquement, relativement faibles en valeur comparés aux dépenses de recherche et développement,

excepté en ce qui concerne son siège social, acquis et rénové en 2008 (voir paragraphe « Financement par

l’emprunt » du paragraphe 8.1 « Information sur les capitaux de la Société, liquidités et sources de

financement » de la section 8 « Trésorerie et capitaux » du présent document d’enregistrement universel).

L’exercice par AstraZeneca de l’option d’exclusivité en octobre 2018 (voir note 1.6.4) a déclenché l’exigibilité

d’un second et dernier complément de prix de 15,0 millions d’USD (13,1 millions d’euros), qui a été

comptabilisé en dette à la clôture de l’exercice 2018.

En 2016, la Société a acquis les droits d’un anticorps anti-CD39 auprès de la société Orega Biotech. Les

montants correspondant au montant initial et aux paiements d’étape suivants ont été comptabilisés en

immobilisations incorporelles. Les critères de déclenchement des premiers paiements d’étape prévus au

contrat ont été constatés en janvier et décembre 2018. En conséquence, les montants de ces paiements

d’étape ont été payés à Orega Biotech et comptabilisés en actif incorporel en supplément du montant du

paiement initial. L’accord de collaboration et d’option signé avec AstraZeneca le 22 octobre 2018 a conduit la

Société à reconnaitre le transfert de contrôle progressif d’une obligation de performance unique comprenant

une option d’achat sur une licence et une obligation de travaux. Le 3 juin 2019, la Société a signé un accord

avec la société Orega Biotech modifiant le contrat de licence signé le 4 janvier 2016. En vertu de cet accord, la

Société est tenue de verser à Orega Biotech un montant de 7,0 millions d'euros à titre de contrepartie de

l’accord signé le 22 octobre 2018 avec AstraZeneca concernant IPH5201. Ce versement a été réalisé en juin

2019 et comptabilisé comme une augmentation de l’immobilisation incorporelle afférente. Au titre de cet

accord, la Société a également versé en avril et juin 2020, respectivement 2,5 et 0,2 millions d'euros à Orega

Biotech à la suite du premier dosage de Phase I relatif à IPH5201. Ces versements ont également été traités

comme une augmentation de l'immobilisation incorporelle. Orega Biotech revendiquait la propriété conjointe

de certains brevets concernant IPH5201. Conformément à l’accord signé, la Société et Orega Biotech avait

convenu de résoudre ces réclamations dans le cadre d’une procédure d’arbitrage, dont la décision a été

rendue en décembre 2021. Suite à cette décision la Société sera tenue de verser des redevances low-teen sur

les ventes nettes et revenus de sous-licences que la Société perçoit conformément à son accord avec

AstraZeneca concernant IP5201. Suite à cette décision d'arbitrage, la Société a versé en janvier 2022 un

montant de 0,4 millions d'euros complémentaire à Orega. Suite à la signature le 1er juin 2022 d'un avenant à

l’accord de collaboration et d’option de licence IPH5201 conclu avec AstraZeneca en octobre 2018, la Société a

annoncé le 3 juin 2022 la progression d’IPH5201 vers une étude de Phase 2 dans les cancers du poumon dont

la Société sera sponsor. Conformément à l’amendement signé le 1er juin 2022, la Société était éligible à un

paiement d’étape de 5 millions de dollars par AstraZeneca, réceptionné en août 2022 par la Société. La Société

a ainsi versé en octobre 2022 un montant de 0,6 million d'euros complémentaire à Orega Biotech. La Société a

annoncé le 26 juin 2023 le traitement du premier patient dans l’essai de Phase 2 MATISSE, conduite en

collaboration avec AstraZeneca et évaluant IPH5201 dans les cancers du poumon au stade précoce. Par

conséquent, la Société a effectué un paiement complémentaire d’un montant de 2,0 millions d'euros à Orega

Biotech en juillet 2023. Ce paiement est comptabilisé comme une augmentation de l'immobilisation

incorporelle puis immédiatement amorti en totalité.

Les investissements en immobilisations corporelles se sont élevés à respectivement 0,5 et 0,4 million d’euros

pour les années 2022 et 2023.

Les investissements en immobilisations incorporelles se sont élevés à respectivement 0,6 et 2,0 millions

d’euros pour les années 2022 et 2023. Ces investissement correspondent essentiellement aux sommes payées

Section 5 - APERCU DES ACTIVITES

INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023 |95

à la Société Orega Biotech faisant suite notamment à la décision d'arbitrage rendue en décembre 2021 (cf ci-

dessus).

Les désinvestissements financiers nets se sont élevés à 22,8 millions d'euros et 3,0 millions d'euros pour les

années 2023 et 2022, respectivement. Ces montants correspondent à des cessions d'instruments financiers sur

les périodes.

5.5.2. Investissements importants en cours

Pour l’exercice 2023, la Société a acquis des équipements de laboratoire qui ont permis de moderniser le parc

existant et de mener à bien les nouvelles activités nécessaires au développement de l’activité. Ces

investissements restent non significatifs.

Section 5 - APERCU DES ACTIVITES

96 | INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023

SECTION 6. DESCRIPTION DU GROUPE

Au 31 décembre 2023, Innate Pharma détient une seule filiale : Innate Pharma Inc.

Innate Pharma Inc.

Innate Pharma Inc. est une société de droit américain constituée le 3 mars 2008 dans l’État du Delaware.

Le résultat net d’Innate Pharma Inc. au cours de l’exercice clos le 31 décembre 2023 s’est élevé à une perte

nette de 312 743,35 euros.

Section 6 - DESCRIPTION DU GROUPE

INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023 |97

SECTION 7. EXAMEN DE LA SITUATION FINANCIERE ET DU RESULTAT

7.1. EXAMEN DE LA SITUATION FINANCIERE ET DU RESULTAT DE LA SOCIETE

Innate Pharma SA (la « Société » et, avec sa filiale, dénommée le « Groupe »), est une société de

biotechnologies au stade clinique qui développe des traitements d’immunothérapies contre le cancer. Son

approche innovante vise à tirer avantage du système immunitaire inné par le biais d'anticorps thérapeutiques

et de sa plateforme propriétaire ANKET® (Antibody-based NK cell Engager Therapeutics). Le portefeuille

d'Innate comprend le programme propriétaire lacutamab, développé dans des formes avancées de

lymphomes T cutanés T et de lymphomes T périphériques, monalizumab développé avec AstraZeneca dans le

cancer du poumon non à petites cellules, ainsi que des anticorps multi-spécifiques engageant les cellules NK

issus de sa plateforme ANKET® et pouvant cibler différents types de cancers. Innate Pharma a construit, en

interne et à travers sa stratégie de business développement, un portefeuille large et diversifié comprenant

sept candidats-médicaments au stade clinique et un solide portefeuille de candidats-médicaments

précliniques. La Société a su nouer des accords de collaboration avec des leaders de l’industrie

pharmaceutique tels qu’AstraZeneca et Sanofi, lui permettant de bénéficier de leur capacité de

développement et de leur expertise pour certains des candidats-médicaments de la Société.

Depuis sa création, la Société a subi des pertes en raison de ses activités de recherche et développement

(« R&D »). L’exercice clos le 31 décembre 2023 a généré une perte nette de 7,6 millions d'euros. Au 31

décembre 2023, les capitaux propres s’élèvent à 51,9 millions d’euros. Sous réserve de percevoir de nouveaux

paiements d'étape liés à ses accords de collaboration, la Société prévoit de subir des pertes supplémentaires

jusqu'à ce que, le cas échéant, elle puisse générer des revenus importants de ses produits candidats en

développement.

L’activité future de la Société dépend fortement d’une combinaison de facteurs, notamment : (i) le succès de

ses activités de recherche et développement ; (ii) l'obtention des autorisations de mise sur le marché et

l'acceptation de ses candidats-médicaments par le marché (iii) l'obtention de financements additionnels aux

moments opportuns et (iv) le développement de thérapies concurrentes par d'autres sociétés de

biotechnologie ou pharmaceutiques. En conséquence, la Société est, et devrait continuer à court et à moyen

termes, à être financée par le biais d’accords de collaboration pour le développement et la commercialisation

de ses candidats-médicaments et par l’émission de nouveaux instruments de capitaux propres.

L’activité de la Société n’est pas soumise à des effets de saisonnalité.

Au 31 décembre 2023 , la Société détenait une filiale à 100% : Innate Pharma, Inc., décrite à la section 6

« Description du Groupe » du présent document d’enregistrement universel.

Cette filiale est consolidée en intégration globale.

Les comptes annuels de la Société établis selon les normes comptables applicables en France pour l’exercice

clos le 31 décembre 2023 figurent au paragraphe 18.3 du présent Document d’enregistrement universel et ont

été arrêtés par le Directoire le 20 mars 2024.

Les comptes consolidés de la Société pour l’exercice clos le 31 décembre 2023 figurent au paragraphe 18.1 du

présent Document d’enregistrement universel et ont été arrêtés par le Directoire le 20 mars 2024.

L’analyse présentée ci-dessous est effectuée sur la base des Comptes Consolidés établis selon les normes IFRS

telles qu’adoptées par l’Union Européenne pour l’exercice clos le 31 décembre 2023 et doit être lue en

parallèle avec ces comptes qui figurent au paragraphe 18.1 du présent document d’enregistrement universel.

7.1.1. Comparaison des deux derniers exercices

7.1.1.1. Événements significatifs de la période

Section 7 - EXAMEN DE LA SITUATION FINANCIERE ET DU RESULTAT

98 | INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023

Le 25 janvier 2023, la Société a annoncé l’entrée en vigueur de sa nouvelle collaboration avec Sanofi suite à

l’expiration du délai de carence prévu par le Hart Scott Rodino Act. Pour rappel, le 19 décembre 2022, la

Société a annoncé avoir conclu un accord de collaboration de recherche et de licence avec Genzyme

Corporation, filiale détenue à 100 % par Sanofi (« Sanofi ») en vertu duquel la Société a accordé à Sanofi une

licence exclusive sur le programme B7-H3 ANKET® d'Innate Pharma et des options sur deux cibles

supplémentaires. Une fois le candidat sélectionné, Sanofi sera responsable de l'ensemble du développement,

de la fabrication et de la commercialisation. La clôture de la transaction était soumise à autorisation des

autorités américaines conformément au Hart Scott Rodino Act de 1976. Cette autorisation a été obtenue en

date du 24 janvier 2023. Selon les termes de l'accord de collaboration et de licence de recherche, la Société

est éligible à compter de la date d'entrée en vigueur du contrat à un paiement initial de 25,0 millions d'euros.

Ce montant a été encaissé par la Société en mars 2023.

Le 3 avril 2023, la Société annoncé la conclusion d’un accord de licence exclusif selon lequel Innate accorde à

Takeda les droits exclusifs mondiaux pour la recherche et le développement d’anticorps conjugués (Antibody

Drug Conjugates – ADC), générés à partir d’un panel d’anticorps contre une cible non divulguée développée

par Innate, principalement dans la maladie cœliaque. Takeda sera responsable du développement, de la

fabrication et de la commercialisation des produits potentiels développés utilisant les anticorps sous licence.

Selon les termes de l'accord de licence, la Société est éligible à un paiement initial de 5 millions de dollars et

jusqu’à 410 millions de dollars en paiements d’étape de développement, réglementaire et commerciale si

toutes les étapes sont atteintes pendant la durée de l'accord, ainsi que des redevances sur les potentielles

ventes nettes de tout produit commercial résultant de la licence. Le paiement initial de 5,0 millions de dollars a

été encaissé par la Société le 15 mai 2023 pour un montant de 4,6 millions d’euros.

Le 14 avril 2023, le Directoire a constaté une augmentation de capital de 11 907,15€ résultant de (i) l’exercice

de 14 550 BSAAR 2012 et (ii) la création de 223 593 actions ordinaires dans le cadre d’un plan d’épargne

d’entreprise bénéficiant aux salariés de la Société, dont 163 293 actions ordinaires émises gratuitement

(abondement). Ainsi, (i) 14 550 actions ordinaires ordinaires ont été créées avec une valeur nominale de 0,05€

et un prix d'émission de 2,04€ (soit une augmentation de la prime d'émission de 28 954,5€), et (iii) une

création de 163 293 actions ordinaires d’une valeur nominale de 0,05 euro par prélèvement sur la prime

d'émission, ainsi qu'une création de 60 300 actions ordinaires d’une valeur nominale de 0,05 euro pour un prix

d’émission de 2,85 euros (soit une augmentation de la prime d'émission de 168 840,00€).

Le 26 avril 2023, la Société a annoncé qu’elle a déposé auprès de la Securities and Exchange Commission («

SEC ») un « prospectus supplement » relatif à un nouveau programme At-The-Market (« ATM »). Dans le cadre

de ce programme, la Société peut émettre et vendre à des investisseurs éligibles un montant brut total allant

jusqu'à 75 millions de dollars d'American Depositary Shares (« ADS »), chaque ADS représentant une action

ordinaire de la Société, via des émissions qui sont considérées comme effectuées « at-the-market »,

conformément aux termes d'un contrat de placement conclu avec Jefferies LLC (« Jefferies »), agissant en tant

qu'agent de placement. Le calendrier des émissions dépendra d'un certain nombre de facteurs. Le programme

ATM est actuellement prévu pour être en vigueur à moins qu’il ne soit résilié conformément aux stipulations

du contrat de placement ou en cas d’atteinte du montant maximum du programme. Dans le cadre de la mise

en place de ce nouveau programme ATM, la Société a résilié le contrat de placement, daté du 3 mai 2022,

relatif à son programme ATM précédent, avec effet au 19 avril 2023. La Société entend utiliser le produit net

éventuel, le cas échéant, des émissions d'ADS effectuées dans le cadre du programme ATM pour financer ses

efforts de recherche & développement sur ses candidats-médicaments ainsi que pour son fonds de roulement

et ses besoins généraux.

Le 26 juin 2023, la Société a annoncé le traitement du premier patient dans l’essai de Phase 2 MATISSE mené

par la Société en collaboration avec AstraZeneca et évaluant IPH5201 dans les cancers du poumon au stade

précoce. Cet événement a déclenché un paiement complémentaire de 2,0 millions d’euros envers Orega

Biotech conformément au protocole d’accord signé en 2019. Pour rappel, en 2022, la Société a reçu un

Section 7 - EXAMEN DE LA SITUATION FINANCIERE ET DU RESULTAT

INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023 |99

paiement initial de 5,0 millions de dollars d’AstraZeneca lors de la prise de décision d’avancer IPH5201 vers un

essai de Phase 2.

Le 6 juillet 2023, le Directoire a constaté une augmentation de capital de 3 320,5€ résultant de (i) l’exercice de

32 550 BSAAR 2012 et 33 860 BSA 2013. Ainsi, 66 410 actions ordinaires ordinaires ont été créées avec une

valeur nominale de 0,05€ et un prix d'émission de 2,04€ et 2,36€ respectivement (soit une augmentation de la

prime d'émission de 142 991,1€).

Le 11 juillet 2023, la Société a annoncé l’inclusion, en date du 7 juin 2023, du premier patient dans un essai

clinique de Phase 1/2 sponsorisé par Sanofi, évaluant IPH6401/SAR’514 chez des patients présentant un

myélome multiple en rechute ou réfractaire. En vertu de l’accord de licence conclu en 2016, Sanofi a versé un

paiement d’étape de 2 millions d’euros intégralement reconnu en résultat au 30 juin 2023. Ce montant a été

encaissé par la Société le 21 juillet 2023.

Le 3 octobre 2023, le Directoire a constaté une augmentation de capital de 6 403,05€ résultant de l’acquisition

définitive de 128 061 actions gratuites attribuées le 3 octobre 2022 dans le cadre du plan “AGA Bonus

2022-1”. Ainsi, 128 061 actions ordinaires ont été crées avec une valeur nominale de 0,05€, émises à titre

gratuit par prélèvement sur la prime d'émission.

Le 18 décembre, La Société a annoncé que le Président du Directoire quitterai ses fonctions à compter de

janvier 2024. Hervé Brailly, Président du Conseil de Surveillance d'Innate Pharma, ancien Président du

Directoire et co-fondateur de la Société, assurera l’intérim dans l'attente d'un successeur permanent. La

Société s’attachera à renforcer son Directoire dans le courant de l’année 2024. Irina Staatz-Granzer, Vice-

Présidente du Conseil de Surveillance depuis plusieurs années, est nommée Présidente du Conseil de

Surveillance.

Le 19 décembre 2023, la Société a annoncé la décision de Sanofi de lever son option de licence pour un

programme de NK Cell Engager dans les tumeurs solides, issu de la plateforme ANKET® (Antibody-based NK

Cell Engager Therapeutics) de la Société, conformément aux termes de l’accord de licence conclu en décembre

2022. Suite à une période de collaboration de recherche, Sanofi sera responsable du développement, de la

fabrication et de la commercialisation des produits. Selon les termes de cet accord de collaboration et de

licence de recherche, la Société a encaissé un montant de 15 millions d'euros en janvier 2024. Sanofi conserve

une option de licence pour une cible additionnelle ANKET® conformément à l’accord de licence.

Le 21 décembre 2023, le Directoire a accordé 1 403 500 actions gratuites de performance à des membres du

personnel salarié de la Société et de ses filiales (« AGA de Performance Salariés 2023-1 ») et 750 000 actions

gratuites de performance à des dirigeants salariés, membres du Comité exécutif salariés, cadres supérieurs

salariés et/ou mandataires sociaux de la Société et de ses filiales (« AGA de Performance Dirigeants 2023-1»).

Le 2 janvier 2024, le Directoire a constaté l'atteinte de la performance définitive au 31 décembre 2023, des

plans d'actions gratuites de performance "AGA de Performance Salariés 2020-1" et "AGA de Performance

Dirigeants 2020-1" , attribuées le 5 août 2020. La performance définitive desdits plans s'est établie à 20%. Le

Directoire a ainsi constaté une augmentation de capital de 10 761,50€ résultant de (i) l’acquisition définitive de

85 230 actions gratuites de performance du plan "AGA de Performance Salariés 2020-1" et (ii) l'acquisition de

130 000 actions gratuites de performance du plan "AGA de Performance Dirigeants 2020-1", Ainsi 215 230

actions ordinaires ont été crées avec une valeur nominale de 0,05€, émises à titre gratuit par prélèvement sur

la prime d'émission.

7.1.1.2. Note sur le changement de norme comptable au cours de la période

Les normes et interprétations récemment publiées et adoptées par l’UE et qui étaient d’application

obligatoires au 31 décembre 2023 sont présentées à la note 2.c) en annexe aux Comptes Consolidés 2023 au

paragraphe 18.1 du présent document d'enregistrement universel. Ces normes et interprétations n'ont eu

aucune incidence significative sur les comptes consolidés 2023.

Section 7 - EXAMEN DE LA SITUATION FINANCIERE ET DU RESULTAT

100 | INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023

7.1.1.3. Actifs non courants détenus en vue de la vente et activités abandonnées

Pour rappel, un accord de résiliation et de transition a été discuté et exécuté, avec effet au 30 juin 2021 suite à

la décision de la Société de retourner à AstraZeneca les droits liés à Lumoxiti. De ce fait, les activités liées à

Lumoxiti sont présentées en tant qu'activité abandonnée depuis 1er octobre 2021 conformément à la norme

IFRS5. Ainsi un accord de résiliation et de transition a été discuté et exécuté, avec effet au 30 juin 2021,

résiliant l'accord Lumoxiti ainsi que les accords liés à Lumoxiti (y compris l'accord de fourniture, l'accord de

qualité et d'autres accords connexes) et organisant le transfert de l'autorisation de mise sur le marché

américain et la distribution de Lumoxiti à AstraZeneca. Depuis le 31 décembre 2022, ce transfert est

complètement terminé.

7.1.1.4. Formation du résultat opérationnel

7.1.1.4.1. Produits opérationnels

Les produits opérationnels des activités poursuivies de la Société proviennent des revenus des accords de

collaboration et de licence et du financement public de dépenses de recherche. Ils se sont élevés à 57,7

millions d’euros et 61,6 millions d’euros pour les exercices clos aux 31 décembre 2022 et 2023 , selon la

répartition suivante :


En milliers d’euros	31 décembre 2023	31 décembre 2022
Revenus des accords de collaboration et de licence	51 901	49 580
Financements publics de dépenses de recherche	9 729	8 035
Autres revenus	11	59
Produits opérationnels	61 641	57 674

7.1.1.4.1.a) Revenus des accords de collaboration et de licence

Les revenus des accords de collaboration et de licence se sont élevés à 49,6 millions d’euros pour l’exercice

2022, contre 51,9 millions d’euros pour l’exercice 2023. Ces revenus résultent de la reconnaissance partielle ou

intégrale des paiements reçus en relation avec les accords initiaux et avenants signés avec AstraZeneca en avril

2015 et octobre 2018, avec Sanofi en 2016 et 2022 et avec Takeda en 2023. Ces revenus sont reconnus dès

lors que l’obligation de performance de l’entité est satisfaite. La comptabilisation s’effectue à une date donnée

ou est étalée dans le temps en fonction du pourcentage d'avancement des travaux effectués au titre de ces

accords.

AstraZeneca – Monalizumab - Accord de collaboration et de licence

Le montant reconnu en revenus s’est élevé à 22,4 et 9,5 millions d’euros au titre des exercices 2022 et 2023,

respectivement. Cette baisse de 12,9 millions d'euros s’explique principalement par l’augmentation, au titre du

premier semestre 2022, du prix de la transaction d’un montant de 13,4 millions d’euros (14,0 millions de

dollars) déclenché par le lancement de l’essai de Phase 3 PACIFIC-9 en date du 28 avril 2022. Pour rappel,

cette augmentation du prix de la transaction avait entraîné la reconnaissance d’un revenu complémentaire de

12,6 millions d’euros dans le revenu lié à l’accord monalizumab au titre de l'année 2022. Au 31 décembre

2023, le montant non reconnu en chiffre d’affaires s’élève à 5,2 millions d’euros intégralement présentés en

«Passifs de contrats courants » compte tenu de la maturité des essais de Phase 1/2.

AstraZeneca – IPH5201 - Accord de collaboration et d'option de licence

Les revenus liés à IPH5201 sont nuls au 31 décembre 2023 à comparer à des revenus de 4,7 millions d’euros

au 31 décembre 2022 qui résultaient de la reconnaissance intégrale en résultat du paiement d’étape de 5,0

millions de dollars USD reçus d’AstraZeneca au titre de la signature au 1er juin 2022 d’un avenant au contrat

initial signé en octobre 2018. Pour rappel, cet avenant formalisait les modalités de la collaboration suite à la

Section 7 - EXAMEN DE LA SITUATION FINANCIERE ET DU RESULTAT

INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023 |101

décision de faire progresser IPH5201 vers une étude de Phase 2. La Société est responsable de la conduite de

l’étude. Les parties partagent les coûts externes de l’étude exposés par la Société et AstraZeneca fournit les

produits testés nécessaires pour mener l’essai clinique.

AstraZeneca – Accord d’Option sur Programmes Futurs

Pour rappel, au cours du premier semestre 2022, la Société avait reçu un courrier l’informant qu’AstraZeneca

n'exercerait pas l’option de licence pour les quatre programmes précliniques couverts par le " Future Programs

Option Agreement ". Cet accord d'option faisait partie de l'accord multi-termes de 2018 entre AstraZeneca et

la Société au titre duquel la Société avait reçu un paiement initial de 20.0 millions de dollars (17,4 millions

d’euros). La Société a récupéré tous les droits pour poursuivre le développement des quatre molécules

précliniques concernés. A ce titre, l’intégralité du paiement initial de 20 millions de dollars avait été reconnue

en revenu en date du 30 juin 2022 soit 17,4 millions d'euros.

Refacturation de frais de recherche et développement - IPH5201

Dans le cadre de nos accords avec AstraZeneca, les coûts de recherche et développement relatifs à IPH5201

concernant les travaux précliniques étaient entièrement supportés par AstraZeneca, conformément à l'accord

initial de 2018. Ces coûts étaient refacturés sur une base trimestrielle.

Suite à la signature le 1er juin 2022 d’un avenant au contrat initial signé en octobre 2018 précisant les

modalités de la collaboration suite à la décision de faire progresser IPH5201 vers une étude de Phase 2, les

parties sont engagées à partager les coûts externes de l’étude exposés par la Société. AstraZeneca fournira les

produits testés nécessaires pour mener l’essai clinique.

Le revenu résultant des refacturations de coûts de recherche et développement reconnu en chiffre d'affaires

s'est élevé à 1,4 et 1,2 million d'euros au titre des exercices 2022 et 2023, respectivement, soit une baisse de

0,2 million d'euros.

Sanofi – accord de licence et de collaboration (2016)

Les revenus liés à l’accord de collaboration et de licence signé avec Sanofi en 2016 se sont élevés à 4,0 millions

d’euros et 2,0 millions d’euros au titre des exercices 2022 et 2023, respectivement. La Société a annoncé le

traitement du premier patient, en juin 2023, dans un essai clinique de Phase 1/2 dont le promoteur est Sanofi,

évaluant IPH6401/SAR’514 chez des patients présentant un myélome multiple en rechute ou réfractaire.

Conformément à l’accord de licence conclu en 2016, Sanofi a versé un paiement d’étape de 2,0 millions

d’euros intégralement reconnu en résultat au 30 juin 2023. Ce montant a été encaissé par la Société le 21

juillet 2023. Pour rappel, au 31 décembre 2022, le revenu résultait principalement de la reconnaissance

intégrale du paiement d’étape de 3,0 millions d’euros qui faisait suite à l’information reçue de la part de Sanofi

de son intention de faire progresser IPH6401/SAR’514 vers les études précliniques réglementaires visant

l’étude d’un nouveau médicament expérimental.

Sanofi – accord de licence et de collaboration (2022)

En décembre 2022, la Société a conclu un accord de collaboration en matière de recherche et de licence avec

Genzyme Corporation, filiale à 100 % de Sanofi (" Sanofi "), en vertu duquel la Société accorde à Sanofi une

licence exclusive sur le programme ANKET® B7-H3 d'Innate et des options pour deux cibles supplémentaires.

Le 25 janvier 2023, la Société a annoncé l’expiration du délai de carence prévu par le Hart-Scott-Rodino

Antitrust Improvements Act et l’entrée en vigueur de l’accord de licence avec Sanofi. Par conséquent, selon les

termes de l'accord de recherche, de collaboration et de licence, Innate a reçu en mars 2023, un paiement

initial d’un montant de 25,0 millions d'euros dont 18,5 millions d’euros au titre de la licence exclusive, 1,5

million d’euros au titre des travaux de recherche menés par la Société et 5,0 millions d’euros au titre des

options pour deux cibles supplémentaires.

Section 7 - EXAMEN DE LA SITUATION FINANCIERE ET DU RESULTAT

102 | INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023

La Société considère que la licence sur la technologie B7-H3 est un droit d'utilisation de la propriété

intellectuelle octroyé de manière exclusive à Sanofi à compter de la date d’entrée en vigueur du contrat. Ainsi,

l’intégralité du paiement initial relatif à la licence a été reconnu en résultat depuis le 30 juin 2023 soit un

montant de 18,5 millions d’euros.

La Société réalisera des prestations de recherche en collaboration avec Sanofi pour une durée initiale estimée

à trois années et extensible avec accord des deux parties. Le programme de recherche débutera à compter de

l’entrée en vigueur de la collaboration soit le 24 janvier 2023. La période initiale de trois années et été étendue

jusqu'au mois de novembre 2026. Pendant cette période, Sanofi et Innate collaboreront et travailleront à des

activités de recherche définies dans le programme de travail contractuel. Par conséquent, le paiement initial

correspondant de 1,5 million d’euros sera reconnu linéairement sur la durée des travaux de recherche que la

Société a accepté de réaliser. A ce titre, un revenu de 0,4 million d’euros a été reconnu en résultat au 31

décembre 2023 et les montants non reconnus en résultat sont classés en passifs de contrat courants à hauteur

de 0,3 million d’euros et en passifs de contrat non courants à hauteur de 0,8 million d’euros.

Aux termes de cet accord, la Société avait aussi octroyé deux options exclusives, exerçables au plus tard trois

ans après la date d'entrée en vigueur, pour des licences exclusives sur la propriété intellectuelle d'Innate pour

la recherche, le développement, la fabrication et la commercialisation de NKCEs ciblant spécifiquement deux

molécules précliniques. La Société considère que l’option d’acquérir une licence exclusive confère à Sanofi un

droit important qu’elle ne recevrait pas sans conclure ce contrat. La Société comptabilisera les revenus liés soit

à la date de notification de l'exercice, soit trois ans après la date d'entrée en vigueur. Par conséquent, le

paiement initial relatif à ces options avait été comptabilisé en passifs de contrat non courants au 30 juin 2023

pour un montant de 5,0 millions d’euros.

Le 19 décembre 2023, la Société a annoncé que Sanofi a levé une option de licence pour un nouveau

programme issu de la plateforme ANKET® de la Société. Cette option de licence fait partie de l'accord de 2022

précédemment cité au titre duquel la Société avait encaissé un paiement initial de 2,5 millions d'euros

présentés en passif de contrat non courant au 30 juin 2023. L'option ayant été levée par Sanofi, la Société a

constaté en revenu en montant de 2,5 millions d'euros au 31 décembre 2023.

Par ailleurs, cette levée d'option a également entrainé un paiement d'étape de 15 millions d'euros dont 13,3

millions d’euros au titre de la licence exclusive intégralement reconnus en résultat au 31 décembre 2023 et 1,7

million d’euros au titre des travaux de recherche à mener par la Société. En effet, Sanofi et Innate

collaboreront et travailleront à des activités de recherche définies dans le programme de travail contractuel.

Par conséquent, le paiement initial correspondant de 1,7 million d’euros sera reconnu linéairement sur la

durée des travaux de recherche que la Société a accepté de réaliser. Ces travaux n'ont pas encore démarré au

31 décembre 2023. A ce titre, aucun revenu n'a été reconnu au résultat et le montant de 1,7 million d'euros

est présenté en passifs de contrat courants à hauteur de 0,4 million d’euros et en passifs de contrat non

courants à hauteur de 1,3 million d’euros.

Sanofi conserve une option de licence pour une cible additionnelle ANKET® conformément à l’accord de

licence.

Takeda – accord de licence (2023)

Le 3 avril 2023, la Société a annoncé la conclusion d’un accord de licence exclusif selon lequel Innate accorde à

Takeda les droits exclusifs mondiaux pour la recherche et le développement d’anticorps conjugués (Antibody

Drug Conjugates – ADC), générés à partir d’un panel d’anticorps contre une cible non divulguée développés

par Innate, principalement dans la maladie cœliaque. Takeda sera responsable du développement, de la

fabrication et de la commercialisation des produits potentiels développés utilisant les anticorps sous licence.

Ainsi, la Société a considéré la licence octroyée comme un droit d’utilisation sur la propriété intellectuelle qui

est accordé intégralement et de manière perpétuelle à Takeda. L’accord ne stipule pas que les activités

menées par Innate affecteront de manière significative la propriété intellectuelle accordée pendant la durée

Section 7 - EXAMEN DE LA SITUATION FINANCIERE ET DU RESULTAT

INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023 |103

de l'accord. Par conséquent, le paiement initial de 5 millions de dollars soit 4,6 millions d’euros est

intégralement reconnu en résultat depuis le 30 juin 2023. Ce montant a été encaissé par la Société en mai

2023 pour un montant de 4,6 millions d’euros.

7.1.1.4.1.b) Financements publics de dépenses de recherche

Le tableau suivant détaille ce poste pour les exercices clos aux 31 décembre 2022 et 2023 :


(en milliers d’euros)	31 décembre 2023	31 décembre 2022
Crédit d'impôt recherche(1)	9 729	7 925
Subventions et autres crédits d'impôt	—	110
Financements publics des dépenses de recherche	9 729	8 035

(1) Au 31 décembre 2023, le solde est essentiellement constitué du crédit d'impôt recherche calculé et

comptabilisé au titre de l'exercice 2023 pour un montant de 9,8 millions d'euros. Pour rappel, Au 31

décembre 2022, le solde était essentiellement constitué (i) du crédit d'impôt recherche calculé et

comptabilisé au titre de l'exercice 2022 pour un montant de 9,2 millions d'euros auquel est retranché (ii) un

montant de 1,3 million d'euros provisionné suite au contrôle de comptabilité effectué en 2022 par

l'administration fiscale française et portant sur les exercices 2019 et 2020 ainsi que sur le crédit

d’impôt recherche et l’exactitude de son calcul pour les exercices 2018 à 2020. Cette provision avait été

comptabilisée en déduction du crédit d'impôt recherche 2022, sur la base des montants estimés et des

rectifications non contestées par la Société. Au 31 décembre 2023, le montant de crédit impôt recherche

rejeté par l'administration fiscale au titre des exercices 2018 à 2020 a été ajusté à la hausse de 0,1 millions

d'euros et enregistré en déduction du crédit d'impôt recherche 2023.

Le calcul du crédit d’impôt recherche correspond à 30% des dépenses éligibles de l’année fiscale.

Le tableau ci-dessous reprend le montant des dépenses (nettes de subventions) éligibles au titre des exercices

clos au 31 décembre 2022 et 2023 :


(en milliers d’euros)	31 décembre 2023	31 décembre 2022
Dépenses éligibles au crédit d’impôt recherche (1)	32 666	31 343
Avances remboursables et subventions reçues, nettes (2)	—	(785)
Base de calcul du crédit d’impôt recherche	32 666	30 558

(1) Les dépenses éligibles au crédit d’impôt recherche sont en hausse de 4 % par rapport à l’exercice clos le 31

décembre 2022. La hausse des dépenses éligibles en 2023 résulte principalement (i) de la hausse des dotations

aux amortissements concernant les droits relatifs à IPH5201 consécutive à l’amortissement intégral du

paiement complémentaire de 2,0 millions d’euros à Orega Biotech suite au dosage du premier patient dans

l’essai clinique de Phase 2 MATISSE à comparer avec 0,6 million d'euros au 31 décembre 2022 et (ii) de la

hausse des dépenses de sous-traitance en lien avec le programme IPH6501 et la lancement des travaux

concernant le programme Lacutamab.

Ces hausses sont toutefois compensées par la baisse des dotations aux amortissements de l'actif incorporel

monalizumab du fait de l'allongement de la durée d'amortissement ainsi que de certains biens corporels

arrivés en fin de période d'amortissement et, d'autre part, de la diminution des frais de personnel affecté à la

R&D.

(2) La hausse des dépenses éligibles au crédit impôt recherche résulte également de l’absence de subvention

encaissée sur l'année 2023 venant réduire la base éligible contrairement à l'année 2022 où la base éligible

avait diminué du fait de l’encaissement du reliquat de l'avance remboursable de la BPI d'un montant de 0,7

Section 7 - EXAMEN DE LA SITUATION FINANCIERE ET DU RESULTAT

104 | INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023

million d'euros soutenant l'essai clinique indépendant de Phase 2 nommé FORCE (FOR COVID‑19 Elimination),

évaluant la tolérance et l’efficacité d’avdoralimab chez les patients atteints d’une pneumonie sévère due au

COVID-19.

7.1.1.4.2 Analyse par fonction des charges opérationnelles

Le tableau ci-dessous analyse les charges opérationnelle des activités poursuivies par fonction pour les

exercices clos au 31 décembre 2022 et 2023 :


En milliers d’euros	31 décembre 2023	31 décembre 2022
Recherche et développement	(56 022)	(51 663)
Frais généraux	(18 288)	(22 436)
Charges opérationnelles nettes	(74 310)	(74 099)

Les dépenses de R&D comprennent essentiellement les frais de personnel affectés à la recherche et au

développement (y compris le personnel affecté aux travaux menés dans le cadre des accords de collaboration

et de licence), les coûts de sous-traitance, les achats de matériels (réactifs et autres consommables) et de

produits pharmaceutiques.

Les dépenses de R&D des activités poursuivies se sont élevées respectivement à 51,7 millions d’euros et 56,0

millions d’euros pour les exercices clos aux 31 décembre 2022 et 2023. Ces dépenses ont représenté

respectivement 70 % et 75 % des charges opérationnelles nettes relatives aux activités poursuivies pour les

exercices clos aux 31 décembre 2022 et 2023. La hausse du poste entre 2022 et 2023 résulte essentiellement

d'une augmentation des dépenses directes de recherche et développement notamment des dépenses

relatives aux programmes en développement non cliniques, partiellement compensée par la baisse des

dépenses relatives aux programmes cliniques sur la période. Les dépenses indirectes de recherche et

développement sont en augmentation principalement sur les postes de dépenses de personnel et

amortissements et dépréciations.

Les frais généraux des activités poursuivies se sont élevés respectivement à 22,4 et 18,3 millions d’euros pour

les exercices clos aux 31 décembre 2022 et 2023. Ces dépenses ont représenté 30 % et 25 % des charges

opérationnelles nettes relatives aux activités poursuivies pour les exercices clos aux 31 décembre 2022 et

2023. Les frais généraux comprennent essentiellement les frais de personnel non affectés à la recherche et au

développement ainsi que des coûts de prestations de services se rapportant à la gestion de la Société. La

baisse du poste entre 2022 et 2023 résulte cumulativement de (i) la baisse des charges de personnel, de (ii) la

baisse des honoraires non scientifiques; (iii) de la recherche d'économies (réduction des espaces de bureau),

(iv) d'une reclassification des dépenses ayant trait au support des activités de laboratoires en R&D

(maintenance, supplies, amortissements des équipements de R&D) pour un montant de 1,0 million d'euros.

Section 7 - EXAMEN DE LA SITUATION FINANCIERE ET DU RESULTAT

INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023 |105

Dépenses de recherche et développement

Nos dépenses de recherche et développement des activités poursuivies se présentent de la façon suivante

pour les exercices clos au 31 décembre 2022 et 2023 :


En milliers d’euros	31 décembre 2023	31 décembre 2022
Lacutamab	(12 248)	(12 473)
Monalizumab	(791)	(1 224)
Avdoralimab	(175)	(385)
IPH5201	(2 313)	(1 648)
IPH5301	(296)	(625)
Sous-total programmes en développement clinique	(15 823)	(16 355)
Sous-total programmes en développement non cliniques	(14 356)	(11 129)
Total des dépenses de recherche et développement directes	(30 179)	(27 484)
Dépenses de personnel (dont paiements en actions)	(17 121)	(16 373)
Amortissements et dépréciations	(3 891)	(2 928)
Autres dépenses	(4 831)	(4 877)
Personnel et autres dépenses	(25 843)	(24 178)
Total des dépenses de recherche et développement	(56 022)	(51 663)

Les dépenses de recherche et développement des activités poursuivies ont augmenté de 4,4 millions d’euros,

ou 8,4 %, à 56,0 millions d’euros pour l’exercice clos le 31 décembre 2023, comparé à un montant de

51,7 millions d’euros pour l’exercice clos le 31 décembre 2022. Cette augmentation s'explique principalement

par l'augmentation de 2,7 million d'euros des dépenses de recherche et développement directes (cliniques et

non cliniques). Les dépenses de R&D représentent respectivement 75,4 % et 69,7 % des charges

opérationnelles relatives aux activités poursuivies avant dépréciations des exercices 2023 et 2022.

Les dépenses de recherche et développement directes ont augmenté de 2,7 millions d’euros, ou 9,8 %, à

30,2 millions d’euros pour l’exercice clos le 31 décembre 2023, comparé à un montant de 27,5 millions d’euros

pour l’exercice clos le 31 décembre 2022. Cette hausse s'explique principalement par une augmentation de 3,2

millions d'euros des dépenses relatives aux programmes précliniques de la Société dans les anticorps

conjugués (Antibody Drug Conjugates – ADC) compensée par la diminution de 0,5 million d'euros des dépenses

relatives aux programmes cliniques de la Société. Cette baisse des dépenses relatives aux programmes

cliniques s'explique majoritairement par (i) la baisse de 0,4 million d'euros des dépenses relatives au

programme Monalizumab, (ii) la diminution de 0,2 million d'euros des dépenses relatives au programme

avdoralimab ,(iii) la diminution de 0,2 million d'euros des dépenses relatives au programme Lacutamab, (iv)

malgré l'augmentation de 0,7 million d'euros des dépenses en lien avec la progression de l'étude de phase 2

supportant IPH5201.

Par ailleurs, au 31 décembre 2023, les dettes sur collaboration relatives à monalizumab et aux accords signés

avec AstraZeneca en avril 2015, octobre 2018 et septembre 2020 s'élevaient à 52,7m€, contre des dettes sur

collaborations de 63,2m€ au 31 décembre 2022. Cette diminution de 10,5m€ résulte principalement (i) des

remboursements nets d’un montant de 8,4 millions d’euros effectués au cours de l'année 2023 à AstraZeneca

relatifs au cofinancement du programme monalizumab, incluant l'essai de Phase 3 INTERLINK-1 lancé en

octobre 2020 et PACIFIC-9 lancé en avril 2022, et (ii) de la diminution de l’engagement de collaboration d’un

montant de 2,0 millions d’euros en lien avec les variations de change constatées sur la période pour la parité

euros-dollars.

Section 7 - EXAMEN DE LA SITUATION FINANCIERE ET DU RESULTAT

106 | INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023

Les dépenses de personnel et autres dépenses affectées à la recherche et développement ont augmenté de

1,7 million d’euros, soit 6,9 %, pour atteindre 25,8 millions d’euros pour l’exercice clos le 31 décembre 2023,

comparé à un montant de 24,2 millions d’euros pour l’exercice clos le 31 décembre 2022. Cette augmentation

est due cumulativement à (i) la hausse de 0,7 million d'euros des dépenses de personnels affectés à la

recherche et développement dont 0,2 million d'euros des paiements en actions et 0,5 million d'euros des

charges de personnel, (ii) l'augmentation de 1,0 million d'euros du poste amortissements et dépréciations

affectés à la recherche et développement d'autre part. Pour rappel ce poste se compose essentiellement de

l’amortissement des actifs incorporels monalizumab (acquis auprès de Novo Nordisk), IPH5201 (anti-CD39

acquis auprès d’Orega Biotech) (voir Note 6) pour les exercices clos les les 31 décembre 2023 et 2022.

Au 31 décembre 2023, le personnel, incluant les membres de la leadership team, affecté à la recherche et

développement s'élevait à 140 personnes, contre 155 au 31 décembre 2022.

Frais généraux

Les frais généraux des activités poursuivies ont diminué de 4,1 millions d'euros, ou 18,5 % , à 18,3 millions

d'euros pour l'exercice clos le 31 décembre 2023, contre 22,4 millions d'euros pour l'exercice clos le 31

décembre 2022. Les frais généraux représentent au total 24,6 % et 30,3 % du total des charges opérationnelles

relatives aux activités poursuivies avant dépréciations pour les exercices clos les 31 décembre 2023 et 2022,

respectivement.

Le tableau ci-dessous présente nos frais généraux par nature pour les exercices clos les 31 décembre 2022 et

2023 :


En milliers d’euros	31 décembre 2023	31 décembre 2022
Dépenses de personnel (dont paiements en actions)	(8 842)	(10 229)
Honoraires non scientifiques et consulting	(2 906)	(4 244)
Autres dépenses (1)	(6 540)	(7 963)
Total frais généraux	(18 288)	(22 436)

Les dépenses de personnel qui incluent les rémunérations versées à nos salariés, sont en baisse de 1,4 million

d’euros, ou 13,6 %, à 8,8 millions d’euros pour l’exercice clos le 31 décembre 2023, à comparer à un montant

de 10,2 millions d’euros pour l’exercice clos le 31 décembre 2022. Cette baisse résulte principalement d'une

baisse des salaires et traitements nette de 1,2 million d’euros, expliquée principalement la baisse des effectifs.

Cette baisse des salaires et traitements est complétée par la baisse des paiements en actions à hauteur de 0,2

million d'euros. Au 31 décembre 2023, le personnel administratif, incluant les membres du comité exécutif,

s’élevait à 39 personnes, contre 55 au 31 décembre 2022.

Les honoraires non scientifiques et consulting se composent essentiellement des honoraires de commissariat

aux comptes d’expertise-comptable, juridiques et de recrutement. Le poste a diminué de 1,3 millions d’euros,

ou 31,5 %, à 2,9 millions d’euros pour l’exercice clos au 31 décembre 2023, à comparer à un montant de 4,2

millions d’euros pour l’exercice clos au 31 décembre 2022. Cette baisse est la conséquence des mesures

d'amélioration de l'efficacité opérationnelle ayant entrainé la diminution du nombre des recrutements, et un

moindre recours aux prestataires externes de consulting et communication.

Les autres dépenses sont liées à la propriété intellectuelle, aux coûts d’entretien de l’équipement des

laboratoires et de nos locaux, aux amortissements et dépréciations et autres frais généraux et administratifs et

commerciaux. Ces dépenses ont diminué de 1,4 million d'euros ou 17,9 % à 6,5 millions d'euros pour l'exercice

clos le 31 décembre 2023, contre un montant de 8,0 millions d'euros pour l'exercice clos le 31 décembre 2022.

Cette diminution s'explique notamment par la recherche d'économies (réduction des espaces de bureau)

d'une part, et d'autre part, d'une reclassification des dépenses ayant trait au support des activités de

Section 7 - EXAMEN DE LA SITUATION FINANCIERE ET DU RESULTAT

INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023 |107

laboratoires en R&D (maintenance, supplies, amortissements des équipements de R&D) pour un montant de

1,0 million d'euros.

Section 7 - EXAMEN DE LA SITUATION FINANCIERE ET DU RESULTAT

108 | INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023

7.1.1.4.3. Analyse par nature des charges opérationnelles

Le tableau ci-dessous analyse les charges opérationnelles par nature des activités poursuivies pour les

exercices clos au 31 décembre 2022 et 2023 :


En milliers d’euros	31 décembre 2023	31 décembre 2022
Autres achats et charges externes	(38 032)	(37 403)
Charges de personnel autres que des paiements en actions	(21 708)	(22 354)
Amortissements et dépréciations	(5 093)	(4 424)
Paiements en actions	(4 256)	(4 249)
Achats consommés de matières, produits et fournitures	(2 855)	(3 582)
Coûts de propriété intellectuelle	(1 495)	(1 292)
Autres produits et charges, nets	(872)	(795)
Charges opérationnelles courantes nettes	(74 310)	(74 099)

7.1.1.4.3.a) Autres achats et charges externes

Les autres achats et charges externes des activités poursuivies ont représenté respectivement des montants

de 37,4 millions d’euros et 38,0 millions d’euros au cours des exercices 2022 et 2023, avec les répartitions

suivantes :


En milliers d’euros	31 décembre 2023	31 décembre 2022
Sous-traitance	(27 568)	(24 432)
Honoraires non-scientifiques	(3 638)	(5 685)
Locations, maintenance et charges d’entretien	(1 926)	(1 998)
Frais de déplacements et de congrès	(648)	(718)
Marketing, communication et relations publiques	(368)	(660)
Assurance	(2 137)	(2 487)
Honoraires de conseils scientifiques, médicaux et règlementaires	(1 220)	(1 263)
Autres	(527)	(160)
Autres achats et charges externes	(38 032)	(37 403)

Le poste de sous-traitance comprend essentiellement les coûts des études de recherche (financement de

recherches externes, notamment universitaires, développement du processus de fabrication, etc.), de

développement préclinique (productions pilotes, études de tolérance et de pharmacologie, etc.) ou de

développement clinique (administration des essais cliniques, etc.) sous-traitées à des tiers. Le poste est en

hausse de 3,1 millions d'euros entre 2022 et 2023.

Les honoraires non-scientifiques concernent essentiellement les honoraires de commissariat aux comptes et

d’audit, les honoraires versés à notre expert-comptable dans sa mission d’assistance comptable, fiscale et

sociale, les frais d’avocats, les honoraires de conseil en stratégie ainsi que les honoraires liés aux recrutements.

La baisse du poste entre 2022 et 2023 est la conséquence des mesures d'amélioration de l'efficacité

opérationnelle ayant entrainé la diminution du nombre des recrutements, et un moindre recours aux

prestataires externes de consulting et communication.

Le poste de locations, maintenance et charges d’entretien se compose essentiellement des frais de

maintenance des matériels de laboratoire et du bâtiment.

Section 7 - EXAMEN DE LA SITUATION FINANCIERE ET DU RESULTAT

INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023 |109

Les frais de déplacements et de congrès concernent essentiellement les frais de déplacements du personnel

ainsi que des frais de participation à des congrès, notamment des congrès scientifiques, médicaux et

financiers.

Les dépenses d'assurances entre 2022 et 2023 sont en diminution et sont essentiellement constituées des

couvertures d’assurance civile des dirigeants et des administrateurs (D&O) en lien avec la cotation Nasdaq de

la Société.

Le poste de conseils et services scientifiques se compose essentiellement de frais facturés par des conseils

extérieurs apportant à la Société leur concours dans la recherche et le développement de nos produits. Il s’agit

également des honoraires versés aux membres du conseil scientifique de la Société. Les honoraires de conseils

scientifiques, médicaux et règlementaires entre 2022 et 2023 sont stables.

7.1.1.4.3.b) Charges de personnel

Les charges de personnel autres que les paiements en actions en lien avec les activités poursuivies se sont

élevées respectivement à 22,4 millions d’euros et 21,7 millions d’euros pour les exercices 2022 et 2023. Cette

baisse de 0,6 million d'euros s'explique principalement la baisse des effectifs, compensée partiellement par

l'inflation et les conséquences de l'arrêt du paiement partiel en action des bonus dirigeants.

Ce poste comprend les salaires ainsi que les charges sociales supportées par la Société.

La proportion du personnel hors leadership team affecté aux opérations de R&D par rapport au personnel

total de la Société s’établit à 72% pour l'exercice 2022 et 76% pour l'exercice 2023.

7.1.1.4.3.c) Paiements en actions

En application de la norme IFRS 2, les paiements en actions donnent lieu à une charge correspondant à la juste

valeur des instruments de capitaux attribués aux dirigeants et aux salariés. Ces charges se sont élevées à

respectivement 4,2 millions d’euros et 4,3 millions d’euros pour les exercices 2022 et 2023. La charge au titre

de l'exercice 2023 s'explique par (i) la mise en place d’un plan d’épargne d’entreprise salariés rémunéré en

actions gratuites (pour la partie abondée par la Société) et dont les actions sont considérées comme

définitivement acquises par les bénéficiaires du plan pour 0,5 million d'euros (respectivement 0,6 million

d'euros en 2022), (ii) par les plans d'attribution d'actions gratuites au bénéfice des salariés et dirigeants pour

3,8 millions d'euros (3,2 millions d'euros respectivement en 2022), (iii) par l'absence d'AGA bonus en 2023

(respectivement 0,5 million d'euros en 2022).

7.1.1.4.3.d) Amortissements et dépréciations

Ces charges ont représenté respectivement un montant de 4,4 et 5,1 millions d’euros au cours des exercices

clos les 31 décembre 2022 et 2023. Cette hausse des dotations aux amortissements concerne les droits relatifs

à IPH5201 consécutive à l’amortissement intégral du paiement complémentaire de 2,0 millions d’euros à

Orega Biotech suite au dosage du premier patient dans l’essai clinique de Phase 2 MATISSE à comparer avec

0,6 million d'euros au 31 décembre 2022 Cette hausse est toutefois compensée par la baisse des dotations aux

amortissements de l'actif incorporel monalizumab du fait de l'allongement de la durée d'amortissement.

7.1.1.4.3.e) Achats consommés de matières, produits et fournitures

Les achats consommés de matières, produits et fournitures ont représenté respectivement des montants de

3,6 millions d’euros et 2,9 millions d’euros pour les exercices clos les 31 décembre 2022 et 2023.

7.1.1.4.3.f) Coûts de propriété intellectuelle

Ces coûts ont représenté un montant de respectivement 1,3 et 1,5 million d’euros pour les exercices clos les

31 décembre 2022 et 2023.

Section 7 - EXAMEN DE LA SITUATION FINANCIERE ET DU RESULTAT

110 | INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023

Il s’agit des coûts de dépôt et de défense des brevets de la Société (incluant les brevets dont la Société a acquis

les droits auprès de tiers et elle assume les coûts de dépôt et de défense en vertu des accords la liant aux

propriétaires) ainsi que des coûts de prise en option ou en licence d’éléments de propriété intellectuelle.

L’application de la norme IAS 38, compte tenu du stade de maturité de la Société et des incertitudes existantes

sur l’aboutissement de ses projets de R&D, la conduit à reconnaître en charge de l’exercice l’intégralité des

frais de propriété intellectuelle qu'elle supporte.

7.1.1.4.3.g) Autres produits et charges

Ce poste a représenté une charge nette de 0,8 million d’euros et 0,9 million d’euros au cours des exercices clos

les 31 décembre 2022 et 2023 respectivement.

7.1.1.4.4. Dépréciation des actifs incorporels

Pour rappel, au 31 décembre 2022, la dépréciation des actifs incorporels est liée à la dépréciation intégrale des

droits anti-C5aR acquis auprès de Novo Nordisk A/S (actif incorporel avdoralimab) pour un montant de 41,0

millions d'euros. Au cours du quatrième trimestre 2022, la Société a été informée par le promoteur de l'essai

clinique de Phase 2 évaluant avdoralimab en inflammation dans l'indication de la pemphigoïde bulleuse ("BP")

de sa décision d'arrêter ledit essai. Consécutivement, la Société a décidé en décembre 2022 d'arrêter le

développement d'avdoralimab dans l'indication "BP" en inflammation, unique indication soutenant la valeur

recouvrable de l'actif au 31 décembre 2021 (ainsi qu'au 30 juin 2022). Au cours de l'exercice 2023, aucun

événement ne remet en cause cette dépréciation. aucun évènement ne remet en cause cette dépréciation.

Section 7 - EXAMEN DE LA SITUATION FINANCIERE ET DU RESULTAT

INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023 |111

7.1.1.4.5. Formation du résultat net


(en milliers d’euros)	31 décembre 2023	31 décembre 2022
Produits opérationnels	61 641	57 674
Charges opérationnelles nettes	(74 310)	(74 099)
Résultat opérationnel courant	(12 669)	(16 425)
Dépréciation des actifs incorporels	—	(41 000)
Résultat opérationnel	(12 669)	(57 425)
Produits (charges) financiers, nets	5 099	(546)
Résultat avant impôts sur le résultat	(7 570)	(57 972)
Charge d’impôt sur le résultat	—	—

Résultat net des activités poursuivies	(7 570)	(57 972)
Résultat net des activités abandonnées	0	(131)
Résultat de l’exercice	(7 570)	(58 103)
(en € par action)
— de base	(0,09)	(0,73)
— dilué	(0,09)	(0,73)
- de base relatif aux activités poursuivies	(0,09)	(0,73)
- dilué relatif aux activités poursuivies	(0,09)	(0,73)
- de base relatif aux activités abandonnées	—	0,00
- dilué relatif aux activités abandonnées	—	0,00

7.1.1.4.6. Résultat financier

Le résultat financier s’est traduit par un gain net de 5,1 millions d’euros en 2023 contre une perte nette de 0,5

million d’euros en 2022. Cette évolution résulte principalement des intérêts perçus sur les placements

financiers (gain net 2,5 millions d'euros), de la variation de juste valeur de certains instruments financiers (gain

net de 1,6 million d'euros en 2023 contre un perte nette de 1,6 million d'euros en 2022) et d'un gain de change

net de 0,9 million d'euros en 2023 contre un gain de change net de 0,8 million d'euros en 2022. Notre politique

de placement privilégie l’absence de risque en capital ainsi que, dans la mesure du possible, une performance

minimum garantie. Par conséquent, cela s’applique préférentiellement aux instruments ne présentant pas de

risque sur le principal et, dans la mesure du possible, garantissant une performance minimale. Pour les

instruments dont l'évaluation peut être affectée par certains évènements, la Société a veillé à ce qu'aucun

évènement de ce type ne se soit produit à la date de clôture des états financiers consolidés.

7.1.1.4.7. Impôts sur les sociétés

A l’exception de l’exercice clos le 31 décembre 2016, la Société a toujours été en déficit fiscal.

Conformément aux normes IFRS, le crédit d’impôt recherche est classé dans les « autres revenus » et non pas

dans « Impôts sur les sociétés ».

7.1.1.4.8. Résultat net des activités abandonnées

En décembre 2020, la Société a annoncé qu'elle ne poursuivra pas les activités de commercialisation de

Lumoxiti aux Etats-Unis et en Europe et son intention de retourner les droits commerciaux liés à AstraZeneca.

Conformément à l'accord signé en 2018, les sociétés ont développé un plan de transition courant 2021. Ainsi

un accord de résiliation et de transition a été discuté et exécuté, avec effet au 30 juin 2021, résiliant l'accord

Section 7 - EXAMEN DE LA SITUATION FINANCIERE ET DU RESULTAT

112 | INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023

Lumoxiti ainsi que les accords liés à Lumoxiti (y compris l'accord de fourniture, l'accord de qualité et d'autres

accords connexes) et organisant le transfert de l'autorisation de mise sur le marché américain et la distribution

de Lumoxiti à AstraZeneca. En vertu de l'accord de résiliation et de transition, Innate et AstraZeneca ont

notifié à la FDA que l'autorisation de mise sur le marché américain devrait être transférée à AstraZeneca.

Consécutivement, les activités liées à Lumoxiti sont présentées en tant qu'activité abandonnée à compter du

1er octobre 2021.

Ainsi, le résultat net des activités abandonnées liées à Lumoxiti est nul au 31 décembre 2023. Pour rappel, au

31 décembre 2022 une perte nette de 0,1 million d'euros avait été enregistrée et répartie de la façon


En milliers d'euros	31 décembre 2023	31 décembre 2022

Revenus des accords de collaboration et de licence	—	194
Ventes	—	22
Produits opérationnels	—	216

Recherche et développement (1)	—	—
Frais généraux (2)	—	(346)
Charges opérationnelles nettes	—	(346)

Produit (charge) net(te) provenant d'accords de distribution	—	—
Résultat opérationnel courant	—	(131)

Dépréciation des actifs incorporels	—	—
Résultat opérationnel	—	(131)

Produits financiers	—	—
Charges financières	—	—
Résultat financier (net)	—	—

Résultat avant impôts sur le résultat	—	(131)

Charge d’impôt sur le résultat	—	—
Résultat net des activités abandonnées	—	(131)

7.1.1.4.9. Formation du résultat net par action

Le résultat net par action représente une perte de 0,09 euro et une perte de 0,73 euro par action pour les

exercices 2023 et 2022.

7.1.2. Exposition aux variations de change

La Société est exposée au risque de change inhérent à certaines dépenses exposées aux États-Unis ainsi que

certaines dépenses cliniques et pré-cliniques facturées en dollar US. La Société ne dispose pas pour le moment

de revenus récurrents en euros, en dollars US ou toute autre monnaie.

Section 7 - EXAMEN DE LA SITUATION FINANCIERE ET DU RESULTAT

INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023 |113

Afin de couvrir ce risque, la Société a conservé en dollar US une partie des paiements reçus d’AstraZeneca

relatifs aux accords signés en 2015, 2018, 2020 et 2022, ainsi que l'encaissement net généré suite à la

réalisation de son offre globale incluant son offre au public sur le Nasdaq Global Select Market en 2019. Ceci

lui permet d’avoir une couverture jugée suffisante contre le risque de variation du taux de change Euro / dollar

US. D’un point de vue comptable, les montants conservés en dollars US étant convertis au taux de clôture, cela

génère dans le compte de résultat des gains ou des pertes de change pour des montants significatifs.

La Société ne fait pas dans le cadre de ses activités courantes recours à des instruments de couverture.

7.1.3. Événements post-clôture

• Le 4 janvier 2024, la Société annonce que l’agence américaine du médicament, la Food and Drug

Administration (FDA), a levé la suspension partielle du programme clinique avec lacutamab. Le 5 octobre

dernier, Innate avait annoncé la décision de la FDA de suspendre partiellement le programme clinique en

cours avec lacutamab à la suite du décès d’un patient survenu dans l’étude TELLOMAK. Le décès du

patient, atteint d’un syndrome de Sézary, avait dans un premier temps été attribué à une

lymphohistiocytose hémophagocytaire, une maladie hématologique rare. La décision de la FDA de lever

la suspension clinique partielle se base sur la revue du cas mortel pour lequel Innate, en collaboration

avec un comité de pilotage composé d'experts indépendants, a conclu à la progression d’une forme

agressive de la maladie et à l’absence de lien avec lacutamab.

• Le 4 janvier 2024, la Société annonce avoir renforcé la gouvernance de la Société et son équipe de

Direction avec la nomination de deux nouveaux membres du Directoire. Arvind Sood, Vice-Président

Exécutif, Président des opérations américaines et le Dr Sonia Quaratino, Vice-Présidente Exécutive,

Directrice Médicale rejoignent donc Hervé Brailly, Président du Directoire par intérim et Yannis Morel,

Vice-Président Exécutif, Directeur des opérations.

• Le 6 mars 2024, la Société annonce que le premier patient a été traité dans un essai clinique

multicentrique de Phase 1/2 (NCT06088654), évaluant le profil de sécurité et la tolérance d’IPH6501 chez

des patients présentant un lymphome non hodgkinien à lymphocytes B (LNH-B) exprimant CD20 en

rechute et/ou réfractaire. IPH6501 est le NK Cell Engager first-in-class tétra-spécifique ciblant CD20

d’Innate issu de la plateforme ANKET® (Antibody-based Natural Killer cell Engager Therapeutics).

Section 7 - EXAMEN DE LA SITUATION FINANCIERE ET DU RESULTAT

114 | INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023

SECTION 8. TRESORERIE ET CAPITAUX

8.1. INFORMATION SUR LES CAPITAUX DE LA SOCIETE, LIQUIDITES ET SOURCES DE

FINANCEMENT

Au 31 décembre 2023 , le montant de la trésorerie, des équivalents de trésorerie et des actifs financiers

courants détenus par la Société s’élevait à 92,5 millions d’euros, contre 101,5 millions d’euros au 31 décembre

2022 (voir Note 4 en annexe aux Comptes Consolidés 2023 au paragraphe 18.1 du présent document

d’enregistrement universel).

Sur l’année 2023, la consommation de trésorerie, nette des paiements reçus et effectués dans le cadre des

accords avec AstraZeneca signé en octobre 2018 et septembre 2020 , s’élevait à 2,8 millions d’euros.

La trésorerie et les équivalents de trésorerie s'élèvent à 70,6 milliers d'euros au 31 décembre 2023 et à 84,2

milliers d'euros au 31 décembre 2022. Ils se composent de comptes courants, de comptes d’épargne, de

dépôts à terme à échéance fixe et depuis décembre 2023 de FCP monétaires agréés par l'AMF et souscrits

dans le but de gérer les excédents de trésorerie.

Les instruments financiers courants s'élèvent à 21,9 milliers d'euros au 31 décembre 2023 et à 17,3 milliers

d'euros au 31 décembre 2022. Ils se composent de SICAV et de produits structurés ayant une échéance de

moins d'un an. Ces placements servent à financer les activités de la Société, et notamment ses frais de R&D.

La Société dispose également d’actifs financiers non courants (35,1 millions d’euros et 9,8 millions d’euros au

31 décembre 2022 et 2023 respectivement). La diminution de 25,3 milliers d'euros résulte du reclassement

d'actif financiers non courant à courant de produits structurés dont l'échéance est passée à moins d'un an et

de la liquidation de FCP non monétaires au profit de FCP monétaires agréés par l'AMF et classés en équivalents

de trésorerie. Ces placements sont destinés à financer les activités à moyen et long terme.

Depuis sa création, la Société a été financée principalement par l’émission d’actions nouvelles, par les revenus

issus de ses collaborations industrielles, par les aides remboursables et subventions reçues de différents

organismes publics français et étrangers (dont Oséo, devenu Bpifrance), le crédit d’impôt recherche et de prêts

garantis par l'état (PGE).

8.1.1. Financement par le capital

Hors exercice de BSA, de bons de créateurs d’entreprises et d’options de souscription d’actions, la Société a

reçu un total de 306,4 millions d’euros (avant déduction des frais liés aux augmentations de capital) à travers

des augmentations de capital successives entre 1999 et 2020. Le tableau ci-dessous synthétise les principales

augmentations de capital, en valeur, entre la création de la Société et le 31 décembre 2023 :

Section 7 - EXAMEN DE LA SITUATION FINANCIERE ET DU RESULTAT

INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023 |115


Date	Montant levé
Avril 2000 :	1,2 millions d’euros
Mars 2001	3,3 millions d’euros
Juillet 2002 :	20,0 millions d’euros
Mars 2004 :	5,0 millions d’euros
Juillet 2004 :	10,0 millions d’euros
Mars 2006 :	10,0 millions d’euros
Novembre 2006 :	33,7 millions d’euros
Décembre 2009 :	24,3 millions d’euros
Novembre 2013 :	20,3 millions d’euros
Juin 2014 :	50,0 millions d’euros
Octobre 2018 :	62,6 millions d’euros
Octobre 2019 :	66,0 millions d’euros
Total	306,4 millions d’euros

La Société a par ailleurs annoncé le 26 avril 2023 la mise en place d'un nouveau programme At-the-Market

("ATM") sur le Nasdaq. Dans le cadre de ce programme la Société peut émettre auprès d’investisseurs éligibles

un montant brut total allant jusqu'à 75 millions de dollars d'American Depositary Shares (« ADS »), chaque ADS

représentant une action ordinaire d'Innate, via des émissions qui sont considérées comme effectués « at-the-

market » au sens de la règlementation boursière américaine, conformément aux termes d'un contrat de

placement conclu avec Jefferies LLC (« Jefferies »), agissant en tant qu'agent de placement. Le calendrier des

émissions dépendra d'un certain nombre de facteurs. Le programme ATM est actuellement prévu pour être en

vigueur à moins qu’il ne soit résilié conformément aux stipulations du contrat de placement ou en cas

d’atteinte du montant maximum du programme. Dans le cadre de la mise en place de ce nouveau programme

ATM, la Société a résilié le contrat de placement, daté du 3 mai 2022, relatif à son programme ATM précédent,

avec effet au 19 avril 2023. Au 31 décembre 2023, le solde disponible dans le cadre du contrat de vente est

toujours de 75 millions de dollars.

8.1.2. Financement par l’emprunt

Le tableau suivant présente l’échéancier des passifs financiers (remboursement du principal uniquement) :


(en milliers d’euros)	< 1 an	Entre 2 ans et 5 ans inclus	> 5 ans	Total

Prêt garanti par l'État Société Générale	4 884	15 116	—	20 000
Prêt garanti par l'État BNP Paribas	2 144	6 556	—	8 700
Prêts Garantis par l'État - Intérêts courus	14	—	—	14
Dettes locatives - Immeuble "Le virage"	244	131	—	375
Dettes locatives - Locaux Innate Inc.	92	154	—	246
Dettes locatives - Matériels	109	—	—	109
Dette locatives - Véhicules	31	56	—	87
Dettes locatives - photocopieurs	9	9	—	18
Emprunt - Matériels	56	43	—	99
Emprunt - Immobilier	1 353	5 081	3 814	10 248
Total	8 936	27 148	3 814	39 896

8.1.2.1. Prêts Garantis par l'Etat auprès de la Société Générale et BNP Paribas

Section 8 - TRESORERIE ET CAPITAUX

116 | INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023

Le 5 janvier 2022, la Société a annoncé avoir obtenu un financement non dilutif de 28,7 millions d’euros sous la

forme de deux Prêts Garantis par l’Etat (« PGE ») auprès de la Société Générale (20,0 millions d'euros) et de

BNP Paribas (8,7 millions d'euros). Les fonds liés à ces deux PGE ont été encaissés par la Société

respectivement les 27 et 30 décembre 2021. Ces deux prêts avaient une maturité initiale d'un an avec une

option d'extension jusqu'à cinq ans utilisable à partir d'août 2022. Ils sont garantis à hauteur de 90% par l'État

Français dans le cadre d'un dispositif mis en place pour soutenir les entreprises face à la crise sanitaire de

COVID-19. En août 2022, la Société a sollicité le report du remboursement de ces deux prêts sur une période

additionnelle de cinq ans à compter de 2022 assorti d'un différé d'amortissement d'un an. La Société a obtenu

en août 2022 les accords de la part de la Société Générale et BNP Paribas concernant des taux de financements

après option d’extension de 1,56% et 0,95% respectivement, hors assurance et prime de garantie avec une

franchise d'amortissement pour l’ensemble de l’année 2023. Durant la période de report, la Société sera

uniquement redevable du paiement des intérêts et de la commission de garantie.Ainsi, l'amortissement des

deux emprunts débutera en 2024 sur une durée de quatre ans. La prime de garantie de l'État sur la durée du

prêt s'élève à un montant total de 0,9 millions d'euros et 0,4 millions d'euros au titre de l'emprunt auprès de la

Société Générale et de BNP Paribas respectivement.

8.1.2.2. Emprunt immobilier

En date du 3 juillet 2017, la Société a souscrit à un emprunt d’un montant de 15,2 millions d’euros afin de

financer l’achat du terrain et la construction de son futur siège social. L’emprunt pouvait être mobilisé entre

juillet 2017 et fin août 2019. Le taux effectif global s’élève à 2,01% et il est remboursable de façon linéaire sur

12 ans (échéance au 30 août 2031). Le remboursement du capital a débuté le 30 août 2019 et se poursuivra

jusqu’au 30 août 2031 (soit une durée de 12 ans). Au 31 décembre 2023, le capital restant dû de ce prêt

s’élevait à 10,2 millions d’euros. Compte tenu du développement de son portefeuille et notamment du

recentrage de ses activités sur la recherche et le développement , la Société a pour le moment suspendu le

projet de construction de son nouveau siège social sur le terrain acquis à Luminy. En attendant, le prêt sera

utilisé pour financer plusieurs projets structurants (amélioration du système d’information, aménagement de

locaux additionnels pris en location…).

8.1.2.3. Autres passifs financiers

Au cours des exercices 2016 et 2017, la Société a également eu recours à la location financement et à des

emprunts pour financer l’acquisition de matériel de laboratoire (pour 0,4 million d’euros à un taux de 0,9% sur

8 ans) et l’installation de nouveaux laboratoires (pour 1,4 million d’euros à un taux de 1,06% sur 8 ans). Le

montant du passif relatif à ces emprunts s’élève à 0,2 million d’euros au 31 décembre 2023.

8.2. FLUX DE TRESORERIE

Le tableau des flux de trésorerie condensé, en normes IFRS, se présente de la manière suivante :


En milliers d’euros	31 décembre 2023	31 décembre 2022
Flux de trésorerie liés aux activités opérationnelles	(32 558)	(19 155)
Flux de trésorerie liés aux activités d’investissements	20 631	1 877
Flux de trésorerie liés aux activités de financement	(1 966)	(1 828)
Effets des variations de change	274	(428)
Augmentation / (diminution) de la trésorerie et des équivalents de trésorerie :	(13 619)	(19 532)

8.2.1. Flux de trésorerie liés aux activités opérationnelles

Section 8 - TRESORERIE ET CAPITAUX

INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023 |117

La consommation de flux de trésorerie engendrés par les activités opérationnelles a augmenté de 13,4 millions

d’euros pour atteindre un flux de trésorerie négatif (consommé) de 32,6 millions d’euros pour l’exercice 2023

en comparaison d’un flux de trésorerie négatif (consommé) de 19,2 millions d’euros pour les activités

opérationnelles au cours de l’exercice 2022.

Cette évolution s'explique principalement par (i) l'encaissement de 25,0 millions d'euros reçus de Sanofi en

mars 2023 suite à l'entrée en vigueur de l'accord de collaboration de recherche et de licence signé en

décembre 2022 en vertu duquel la Société a accordé à Genzyme Corporation, filiale détenue à 100 % par

Sanofi (« Sanofi ») une licence exclusive sur le programme B7H3 ANKET® d'Innate Pharma et des options sur

deux cibles supplémentaires, (ii) l'encaissement en mai 2023 d'un paiement de 4,6 millions d'euros (5,0

millions de dollars) reçus de Takeda suite à la conclusion d'un accord de licence exclusif selon lequel Innate

accorde à Takeda les droits exclusifs mondiaux pour la recherche et le développement d'anticorps conjugués

(Antibodu Drug Conjugates - ADC), (iii) l'encaissement en juillet 2023 d'un montant de 2,0 millions d'euros

suite au traitement du premier patient dans l'essai clinique de Phase 1/2 dont le promoteur est Sanofi

évaluant IPH6401/SAR'514 chez des patients présentant un myélome multiple en rechute ou réfractaire.

Enfin, (iv) la Société a pu bénéficier courant 2023 du remboursement anticipé de la créance de crédit d'impôt

recherche relatif à l'exercice 2022 pour un montant 9,2 millions, payé à la Société par le Trésor Public en juillet

2023.

Pour rappel, les flux de trésorerie consommés par les activités opérationnelles au titre de 2022 incluaient des

encaissements successifs relatifs à des paiements d'étapes reçus d'AstraZeneca pour respectivement 47,7

millions d'euros (50,0 millions de dollars) et 4,9 millions d'euros (5,0 millions de dollars) en juin 2022 et août

2022 dans le cadre de l'accords relatif à monalizumab et de l'avenant à l'accord de collaboration et d'option d

IPH5201, et à l'encaissement d'un montant de 3,0 millions d'euros reçus de Sanofi dans le cadre de l'accord de

2016 et faisant suite à la décision de Sanofi de faire progresser IPH6401/SAR'514 vers les études précliniques

réglementaires visant l'étude d'un nouveau médicament expérimental. Ces encaissements étaient

partiellement compensés pour l'exercice 2022 par le paiement effectué à AstraZeneca d'un montant de 5,9

millions d'euros en avril 2022 au titre de l'accord de résiliation et de transition concernant Lumoxiti.

Retraités de l'ensemble de ces encaissements sur les deux périodes, les flux de trésorerie consommés par les

activités opérationnelles au titre de l'exercice 2022 sont en baisse de de 5,5 millions d'euros. Cette baisse

s'explique principalement par des décaissements moins importants en lien avec les refacturations de coûts

d'AstraZeneca au titre des essais de Phase 3 évaluant monalizumab, INTERLINK-1 et PACIFIC-9, conformément

aux engagements de co-financement pris par la Société et par des paiements relatifs aux charges de personnel

en diminution compte tenu de l'évolution des effectifs.

Les flux de trésorerie consommés par les activités opérationnelles en lien avec l'activité abandonnée Lumoxiti

sont nuls pour l'exercice 2023 contre 5,1 pour l'exercice 2022. Le décaissement effectué en 2022 correspondait

principalement au paiement effectué à AstraZeneca d'un montant de 5,9 millions d'euros en avril 2022 au titre

de l'accord de résiliation et de transition concernant Lumoxiti.

8.2.2. Flux de trésorerie liés aux activités d’investissement

Les flux de trésorerie nets générés par les activités d’investissement pour l’exercice 2023 se sont élevés à 20,6

millions d’euros et se composent principalement d'une cession d'instrument financier non courant qui a

généré un encaissement net de 22,8 millions d'euros partiellement compensé par des acquisitions

d'immobilisations corporelles et incorporelles nettes de cessions pour 2,2 millions d'euros.

Au regard des éléments précédents, les flux de trésorerie consommés par les activités d'investissement en lien

avec l'activité abandonnée Lumoxiti sont nuls pour l’exercice 2023 et 2022, respectivement.

Les flux de trésorerie nets consommés par les activités d’investissement pour l’exercice 2022 se sont élevés à

1,9 millions d'euros et se composaient principalement d'acquisitions d'actifs corporels et incorporels puis

d'une cession d'un instrument financier courant pour 3 millions d'euros.

Section 8 - TRESORERIE ET CAPITAUX

118 | INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023

Les investissements d'actif incorporels se compose au 31 décembre 2023 du règlement à Orega Biotech d'une

facturation complémentaire pour les droits relatifs à IPH5201 suite au traitement du premier patient dans

l'essai clinique de Phase 2 MATISSE intervenu en juillet 2023.

Les investissements en autres actifs corporels, essentiellement du matériel de laboratoire, se sont élevés à 0,5

et 0,4 million d'euros pour les exercices clos les 31 décembre 2022 et 2023. Ces investissements

correspondent à une politique de la Société de renouveler chaque année certains de ses matériels ainsi

qu’investir dans des nouveaux matériels. Les opérations de la Société sont en règle générale peu

consommatrices d’investissement en actifs corporels, dans la mesure où elle sous-traite la majeure partie des

aspects de production et de validation à des tiers.

Les flux de trésorerie positifs relatifs aux autres actifs correspondent à des encaissements perçus suite à la

vente d'immobilisation et au remboursement de caution immobilière liés à la restitution d'une partie des

espaces de travail occupés par l'entreprise.

8.2.3. Flux de trésorerie liés aux activités de financement

Les flux de trésorerie nets consommés liés aux activités de financement s'élèvent à 2,0 millions d’euros pour

l'exercice 2023 comparé à une consommation de 1,8 millions d’euros pour l’exercice 2022 soit une

consommation supplémentaire de 0,1 millions d’euros.

Les remboursements d’emprunts se sont élevés à 2,4 millions d’euros au cours de l’exercice 2023 contre

2,0 millions d’euros au cours de l’exercice 2022.

Les encaissements reçus suite à des opérations de capital s'élèvent à 0,4 million d'euros en 2023 contre 0,2

millions d'euros en 2022.

8.3. INFORMATIONS SUR LES CONDITIONS D’EMPRUNT ET STRUCTURE DE FINANCEMENT

Voir Note 9 en annexe aux Comptes Consolidés 2023 au paragraphe 18.1 du présent document

d’enregistrement universel.

8.4. RESTRICTIONS A L’UTILISATION DES CAPITAUX

En date du 3 juillet 2017, la Société a souscrit à un prêt auprès de la Société Générale afin de financer la

construction de son futur siège social. Ce prêt, d'un montant de 15,2 millions d’euros a été entièrement

mobilisé au 31 août 2019. Le remboursement du capital a débuté le 1er septembre 2019 sur une durée de

12 ans. Pendant toute la durée de ce contrat, Innate Pharma s’est engagée qu’à chaque date d’établissement

de ses comptes annuels à respecter un ratio financier et par conséquent établir une attestation de conformité

de ses commissaires aux comptes. Le capital restant dû au titre dudit prêt au 31 décembre 2023 s'élève à 10,2

millions d'euros.

8.5. SOURCES DE FINANCEMENT NECESSAIRES A L’AVENIR

Le développement de nos produits et leur avancement vers la commercialisation devraient entraîner une

croissance soutenue de nos dépenses au cours des prochains exercices. Le total de notre trésorerie et des

actifs financiers courants ne suffiront pas pour financer nos développements. La Société devra donc trouver

des sources de financement par son activité de Business Developmen t ou par des augmentations de capital.

Pour plus de détails, voir Note 9 des comptes consolidés 2023 présentés dans le paragraphe 18.1.

8.5.1. Dépenses et investissements

Conformément aux contrats des prêts garantis par l'Etat contractés en 2021 auprès de la Société Générale et

BNP Paribas, dont la période de remboursement a été prorogée en août 2022, la société n'a effectué aucun

remboursement en capital. Elle n'a décaissé au cours de l'exercice que les paiements dus au titre des intérêts

et de la commission de garantie. L'amortissement des deux emprunts débutera en 2024 sur une durée de

Section 8 - TRESORERIE ET CAPITAUX

INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023 |119

quatre ans et la société anticipe un montant à rembourser au cours du prochain exercice de 7,0 millions

d'euros. Par ailleurs, la Société anticipe avoir à rembourser 1,4 million d’euros en 2024 au titre du prêt

contracté pour la construction d’un nouveau bâtiment.

8.5.2. Ressources financières

En plus de la trésorerie, des équivalents de trésorerie et des actifs financiers courants au 31 décembre 2023,

soit 92,5 millions d’euros, Innate pense continuer à bénéficier des aides européennes et françaises offertes aux

sociétés de recherche, ainsi que du crédit d’impôt recherche pour financer son exploitation.

La Société possède par ailleurs des instruments financiers non-courants pour un montant de 9,8 millions

d’euros (voir Note 4 des comptes consolidés présentés dans le paragraphe 18.1).

Section 8 - TRESORERIE ET CAPITAUX

120 | INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023

SECTION 9. ENVIRONNEMENT REGLEMENTAIRE

La description des risques liés à l’environnement règlementaire de la Société est disponible au paragraphe 3.6

« Risques liés à des questions de conformité » de la Section 3 « Risques et contrôle interne » du présent

document d’enregistrement universel.

9.1. INTRODUCTION

Les travaux de recherche et de développement, les tests précliniques, les études cliniques, les installations,

ainsi que la fabrication et la commercialisation de ses candidat-médicaments sont et continueront à être

soumis à des dispositions législatives et règlementaires complexes définies par diverses autorités publiques en

France, en Europe, aux États-Unis et dans d’autres pays du monde.

L’Agence Européenne des Médicaments (« EMA »), la Food and Drug Administration aux États-Unis (« FDA »),

l’Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé (« ANSM ») en France et les autorités

règlementaires équivalentes dans les autres pays imposent des contraintes importantes en matière de

développement (y compris essais cliniques), de fabrication et de commercialisation de produits tels que ceux

que la Société développe. En cas de non-respect de ces réglementations, les autorités règlementaires peuvent

infliger des amendes, saisir ou retirer du marché des produits ou encore suspendre partiellement ou

totalement leur production. Elles peuvent également retirer des autorisations de mise sur le marché accordées

antérieurement ou refuser les demandes d’autorisations que la Société dépose et engager des poursuites

judiciaires. Ces contraintes règlementaires sont importantes pour apprécier si un principe actif peut à terme

devenir un médicament, ainsi que pour apprécier le temps et les investissements nécessaires à un tel

développement.

Bien qu’il existe des différences d’un pays à l’autre, le développement de produits thérapeutiques à usage

humain doit respecter certains prérequis règlementaires communs dans l’ensemble des pays développés. Pour

obtenir l’autorisation de mise sur le marché d’un produit, il faut généralement fournir des preuves de son

efficacité et de son innocuité, ainsi que des informations détaillées sur sa composition et son processus de

fabrication. Cela implique d’effectuer des tests de laboratoire importants, des développements

pharmaceutiques précliniques et des essais cliniques. Le développement d’un nouveau médicament depuis la

recherche fondamentale jusqu’à sa mise sur le marché comporte ainsi cinq étapes : (i) recherche, (ii) tests

précliniques, (iii) essais cliniques chez l’homme, (iv) autorisation de mise sur le marché et (v)

commercialisation.

9.2. ÉTUDES PRECLINIQUES

Les études précliniques incluent l’évaluation en laboratoire de la pureté et de la stabilité du principe actif

pharmaceutique et du produit formulé, ainsi que les études d’évaluation de la tolérance (études

toxicologiques), de l’activité et du comportement du candidat-médicament in vitro et chez l’animal (in vivo)

avant de pouvoir initier des essais cliniques chez l’homme. La conduite d’études précliniques est soumise aux

dispositions législatives et règlementaires, ainsi qu’aux bonnes pratiques de laboratoire (« BPL »). L’ensemble

des résultats des essais précliniques est soumis aux autorités règlementaires conjointement à la demande

d’initiation des essais cliniques.

9.3. CONDUITE ET REGLEMENTATION DES ESSAIS CLINIQUES

Les études cliniques sont communément conduites en trois Phases (Phase 1, 2 et 3), généralement

séquentielles mais qui peuvent également être menées conjointement, notamment dans différentes

indications ou différentes combinaisons thérapeutiques.

• Phase 1 : le candidat-médicament est administré afin de déterminer son profil de tolérance initial,

d’identifier les effets secondaires et d’évaluer la tolérance aux doses administrées, ainsi que sa

répartition dans l’organisme et son impact sur le métabolisme. Les promoteurs désignent parfois leurs

Section 9 - ENVIRONNEMENT REGLEMENTAIRE

INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023 |121

essais Phase 1a ou Phase 1b. Les essais de Phase 1b visent généralement à confirmer le dosage, la

pharmacocinétique et la tolérance chez un plus grand nombre de patients que la Phase 1a. En oncologie,

des développements accélérés sont parfois observés, basés sur des essais de Phase 1 comportant des

extensions de cohortes et conduisant à l’autorisation de mise sur le marché du médicament. Ceci est par

exemple le cas de molécules développées dans des maladies rares.

• Phase 2 : le candidat-médicament est étudié dans une population limitée de patients afin d’obtenir des

signes d’efficacité préliminaires et de déterminer le niveau de dose optimal d’administration ainsi que de

possibles effets secondaires et risques liés à la tolérance.

• Les essais de Phase 3 sont des études généralement comparatives dont le but est de produire des

données démontrant l’efficacité relative et la tolérance dans une population de patients étendue.

• Des essais, parfois nommés "essais de Phase 4", peuvent également être conduits après l’autorisation

initiale de mise sur le marché. Ces essais visent à obtenir plus d’informations sur le traitement de patients

dans l’indication thérapeutique ciblée. Dans certains cas, l’autorité réglementaire peut exiger la

réalisation d’un essai clinique de Phase 4 comme condition d’approbation.

Les essais cliniques peuvent être conduits aux États-Unis, en Europe ou dans le reste du monde à la condition

d’avoir été autorisés par les autorités règlementaires et les comités d’éthique indépendants de chacun de ces

pays. En effet, les autorités règlementaires peuvent s’opposer aux protocoles d’études cliniques proposés par

les sociétés qui demandent à tester des produits, les suspendre ou exiger des modifications importantes.

Dans la plupart des pays, les essais cliniques doivent respecter les normes de Bonnes Pratiques Cliniques

définies par l’International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for

Human Use (« ICH »).

De plus, le règlement (UE) 2016/679 du Parlement européen et du Conseil du 27 avril 2016 relatif à la

protection des personnes physiques à l'égard du traitement des données à caractère personnel et à la libre

circulation de ces données (« RGPD »), entré en vigueur le 25 mai 2018, accroît sensiblement les droits des

citoyens en leur donnant plus de maitrise sur leurs données personnelles. Le droit national français a

notamment été mis en conformité avec le RGPD par la mise à jour de la loi n° 78-17 du 6 janvier 1978 relative à

l’informatique, aux fichiers et aux libertés (loi n° 2018-493 du 20 juin 2018 et ordonnance n°2018-1125 du 12

décembre 2018).

Conformément à la loi Informatique et Libertés, les données personnelles recueillies dans le cadre de la

conduite des essais cliniques font l’objet d’une déclaration auprès de la Commission Nationale Informatique et

Liberté (« CNIL »). Les patients ont un droit d’accès et de rectification de ces données. Enfin, les patients

doivent être régulièrement tenus informés de la conduite des essais cliniques et des résultats globaux de la

recherche.

La conduite des essais cliniques doit ainsi respecter une réglementation complexe tout au long des différentes

Phases du processus qui repose sur le principe du consentement éclairé du patient à qui vont être

administré(s) le(s) produit(s). Les informations relatives à l’objectif, à la méthodologie et à la durée de la

recherche, ainsi que les bénéfices attendus, les contraintes et les risques prévisibles du fait de l’administration

des produits communiqués sont résumées dans un document écrit remis au patient préalablement à sa

participation à la recherche.

Section 9 - ENVIRONNEMENT REGLEMENTAIRE

122 | INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023

9.3.1. L’autorisation des essais cliniques

9.3.1.1 L’autorisation des essais cliniques dans l’Union européenne

La Directive européenne n° 2001/20/CE du 4 avril 2001, relative à l’application de bonnes pratiques cliniques

dans la conduite d’essais cliniques de médicaments à usage humain, a été transposée en droit national par

chaque membre de l’UE.

En France, il s’agit de la loi n° 2004-806 du 9 août 2004 relative à la politique de santé publique et du décret n°

2006-477 du 26 avril 2006 modifiant le titre du Code de la santé publique consacré aux recherches

biomédicales, complétés par plusieurs arrêtés ministériels du 24 mai 2006. Ainsi, un essai clinique

interventionnel portant sur un médicament doit faire l’objet préalable d’un avis favorable d’un Comité de

Protection des Personnes (« CPP ») et d’une autorisation de l’ANSM. D’une manière générale, l’Agence évalue

l’efficacité et la qualité des produits utilisés au cours de la recherche, avec l’objectif de s’assurer que la sécurité

des personnes se prêtant à la recherche biomédicale est garantie. Le CPP rend quant à lui son avis sur les

conditions de validité de la recherche, notamment au regard de la protection des participants, leur information

et les modalités de recueil de leur consentement éclairé, ainsi que la pertinence générale du projet, le

caractère satisfaisant de l’évaluation des bénéfices et des risques et l’adéquation entre les objectifs poursuivis

et les moyens mis en œuvre.

Depuis l’entrée en vigueur de la loi n°2012-300 du 5 mars 2012 (dite Loi Jardé) relative aux recherches

impliquant la personne humaine, modifiée par l’ordonnance n°2016-800 du 16 juin 2016 et par la parution du

décret n°2016-1537 du 16 novembre 2016, la compétence auparavant régionale des CPP est devenue

nationale (par le biais d’une désignation aléatoire de ces comités lors de chaque nouvelle soumission).

La demande d’autorisation d’essai clinique et son évaluation est similaire dans les autres pays européens. Le

délai d’instruction de la demande d’autorisation auprès des autorités compétentes ne pouvait excéder 60

jours à compter de la réception du dossier complet.

La réglementation européenne sur les essais cliniques de médicaments à usage humain a été revue et

remplacée par le règlement (UE) n°536/2014 du 16 avril 2014, abrogeant la directive n° 2001/20/CE. Ce

règlement, mis en application le 31 janvier 2022, devrait notamment permettre une meilleure cohérence entre

les États Membres de l’UE. Certaines législations nationales des Etats membres resteront toutefois en vigueur.

Les points majeurs apportés par ce règlement sont :

• le dépôt d’une demande d'autorisation unique via le portail associé à la base de données de l’UE, incluant

une partie commune évaluée conjointement par tous les participants membres de l’UE, et une partie

nationale couvrant les aspects éthiques et opérationnels de l’essai évalués par chaque membre de l’UE

indépendamment. Une décision unique couvrant tous les aspects de la demande sera ainsi délivrée pour

les États Membres concernés ;

• une transparence accrue en ce qui concerne les essais cliniques autorisés dans l’UE : la base de données

de l’UE sera une source d’information publique, sans préjudice de la protection des données

personnelles, de la protection des informations commerciales confidentielles et de la protection de la

communication confidentielle entre le pays membre et la supervision des essais entre les États Membres.

L’information publique inclura, pour les médicaments en cours de développement, l’autorisation de

l’essai clinique, les informations générales sur l’essai, et un résumé des résultats finaux.

9.3.1.2 L’autorisation des essais cliniques aux États-Unis

Aux États-Unis, une demande pour un nouvel essai clinique, appelée Investigational New Drug (« IND ») doit

être déposée auprès de la FDA et doit être acceptée pour que les essais cliniques puissent commencer chez

l’homme. Une IND est une dérogation au Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (« FDCA »), qui permet à un

Section 9 - ENVIRONNEMENT REGLEMENTAIRE

INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023 |123

candidat-médicament non autorisé d’être expédié dans le cadre du commerce entre États fédérés afin d’être

utilisé dans un essai clinique d’investigation et dans le cadre d’une demande d’autorisation d’administration

d’un médicament de recherche à l’homme par la FDA. Cette demande concerne les données scientifiques

précoces ainsi que le dossier pharmaceutique, les données précliniques et cliniques (le cas échéant), y compris

le protocole clinique. À défaut d’objection de la FDA, la demande d’IND entre en vigueur 30 jours après sa

réception par la FDA. Ce délai vise à permettre à la FDA d’examiner l’IND afin de déterminer si des sujets

humains de recherche seront exposés à des risques déraisonnables pour la santé. À tout moment durant ou

après ce délai de 30 jours, la FDA peut demander la suspension des essais cliniques, que ceux-ci soient

envisagés ou en cours, et demander des informations supplémentaires. Cette suspension temporaire est

maintenue tant que la FDA n’a pas obtenu les précisions qu’elle requiert.

En plus des exigences liées à une demande d’IND, un comité d’éthique indépendant, ou Institutional Review

Board (IRB), représentant chaque institution participant à l’essai clinique doit examiner et approuver le plan

concernant tout essai clinique avant le démarrage de celui-ci au sein de cette institution, et l’IRB doit conduire

un examen permanent et réapprouver l’étude au minimum une fois par an. L’IRB doit examiner et approuver,

notamment, le protocole d’étude et les informations sur le consentement éclairé devant être remis aux sujets

de l’étude. Un IRB doit agir conformément aux réglementations de la FDA. Un IRB peut suspendre ou annuler

l’autorisation d’un essai clinique au sein de son institution, ou d’une institution qu’il représente, si l’essai

clinique n’est pas réalisé conformément aux exigences de l’IRB ou si le candidat-médicament a été associé à de

graves effets inattendus sur les patients.

Les principaux objectifs de la FDA lors de l'examen d’un IND sont d’assurer la sécurité et le respect des droits

des patients et de veiller au caractère adéquat de la qualité de la recherche afin de permettre une évaluation

de la sécurité, pureté et efficacité du produit biologique. La décision de cesser le développement d’un produit

biologique de recherche peut être prise par un organisme de l’autorité sanitaire tel que la FDA, un IRB ou

comité d’éthique, ou par la Société pour différentes raisons. De plus, certains essais sont supervisés par un

groupe indépendant d’experts qualifiés organisé par le promoteur de l'essai, connu sous le nom de conseil ou

comité de surveillance des données. Ce groupe autorise ou non la poursuite d’un essai à des points de contrôle

désignés sur la base de l’accès unique du groupe aux données disponibles de l’étude. Le développement peut

être suspendu ou interrompu durant toute Phase d'essais cliniques s’il est déterminé que les participants ou

patients sont exposés à un risque inacceptable pour la santé. La Société peut procéder à la suspension ou à

l’interruption du développement pour tout autre motif en fonction des objectifs évolutifs de la Société et/ou

de l’environnement concurrentiel.

9.3.1.3. Publication des informations relatives aux essais cliniques

En Europe, les informations relatives à l’essai clinique ainsi que les résultats à la fin de l’étude sont rendus

publics pour les essais de Phase 2 à 4 ainsi que pour toute étude pédiatrique à l’adresse https://clinicaltrials.eu

et CTIS (Clinical Trial Information System).

Aux États-Unis, les promoteurs d’essais cliniques de médicaments réglementés par la FDA doivent enregistrer

et publier un certain nombre d’informations relatives à l’essai clinique et à ses résultats, disponibles

publiquement à l’adresse www.clinicaltrials.gov.

9.4. REGLEMENTATION DES AUTORISATIONS DE MISE SUR LE MARCHE

Pour être commercialisé, tout médicament doit faire l'objet d'une Autorisation de Mise sur le Marché

(« AMM »), délivrée par les autorités compétentes européennes ou nationales que sont l'EMA ou la FDA. Les

laboratoires pharmaceutiques déposent auprès de ces autorités un dossier de demande d'AMM ou NDA (New

Drug Application) / BLA (Biologics License Application) pour les États-Unis qui sera évalué selon des critères

scientifiques de qualité, de sécurité et d'efficacité. Aujourd'hui, ce dossier est rédigé dans un format

standardisé : le format CTD (« Common Technical Document »). Ce format est utilisé notamment en Europe,

Section 9 - ENVIRONNEMENT REGLEMENTAIRE

124 | INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023

aux États-Unis et au Japon. Le dossier d’AMM décrit à la fois la fabrication de la substance active, la fabrication

du produit fini, les études non-cliniques et cliniques.

Dans l'Union européenne, il existe plusieurs types de procédures de demande d'AMM : les procédures de l’UE

utilisées lorsque le médicament est destiné à plusieurs États membres de l’UE, et la procédure nationale

destinée aux médicaments qui ne sont pas commercialisés dans plus d'un Etat membre.

Il se peut qu'un médicament soit retiré du marché, soit directement par le laboratoire, soit à la demande des

autorités de santé lorsque apparaît un problème sérieux, notamment de sécurité ou de non-respect des règles

de fabrication.

La réglementation européenne est en cours de révision. Dans le cadre de la revue du "Paquet

Pharmaceutique", un projet de directive et un projet de règlement remplaçant la directive 2001/83 instituant

un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain, le règlement 726/2004 établissant des

procédures communautaires pour l'autorisation et la surveillance en ce qui concerne les médicaments à usage

humain (et à usage vétérinaire) et instituant une Agence européenne des médicaments, le règlement

141/2000/EC concernant les médicaments orphelins ainsi que le règlement 1901/2006/EC relatif aux

médicaments pédiatriques, ont été rendus publics en 2023 et soumis au Parlement et au Conseil.

De même, aux Etats-Unis, la "Food and Drug Omnibus Reform Act of 2022" (FDORA), publiée fin décembre

2022, va modifier en profondeur le cadre réglementaire des médicaments, des médicaments biologiques, des

dispositifs médicaux et des cosmétiques.

9.4.1. Procédures

9.4.1.1. Procédures dans l’UE

L'accès au marché commun européen est, depuis le 1er janvier 1998, soumis soit à la procédure centralisée

(définie dans le règlement n°726/2004/CE), soit à la procédure de reconnaissance mutuelle (prévue dans la

directive 2001/83/CE modifiée par la directive 2004/27/CE) et depuis octobre 2005 à la procédure

décentralisée (prévue dans la directive 2004/27/CE).

• la procédure centralisée (obligatoire notamment pour les produits issus des biotechnologies, les produits

nouveaux développés dans le domaine du cancer, les médicaments ayant le statut de médicament

orphelin) : le laboratoire dépose son dossier de demande d'enregistrement directement à l’EMA. Une

seule évaluation du dossier est ainsi effectuée par le comité des médicaments à usage humain (CHMP) au

sein de l’EMA, qui transmet son rapport d’évaluation scientifique à la Commission européenne qui peut

délivrer l’autorisation de mise sur le marché. Si l'autorisation est octroyée, elle est d'emblée valable pour

tous les pays membres de l'UE. L’AMM octroyée est valable pour une période de cinq ans après

l'enregistrement initial. Un dossier de renouvellement est alors soumis. Une fois renouvelée, l'AMM est

ensuite valable sans limitation de durée, sauf si les autorités demandent au laboratoire d'accomplir un

renouvellement à titre exceptionnel (suite à un problème de pharmacovigilance par exemple) ;

• la procédure décentralisée : le laboratoire dépose son dossier simultanément dans tous les États

membres. L’évaluation est menée par un Etat choisi comme Etat membre de référence. Si l’autorisation

est accordée, elle l’est dans les autres États membres en même temps ;

• la procédure de reconnaissance mutuelle : le laboratoire dépose son dossier dans l'un des États

membres. Si l'autorisation est accordée, elle peut être étendue aux autres États membres par une

procédure dite de reconnaissance mutuelle.

L'enregistrement d'un médicament international (dans plus d'un pays de l’UE) doit obligatoirement passer par

l'une ou l'autre de ces procédures.

Section 9 - ENVIRONNEMENT REGLEMENTAIRE

INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023 |125

Les anticorps développés par Innate Pharma, issus de biotechnologies et destinés à traiter des patients atteints

de cancer, feront ainsi l’objet d’une procédure centralisée lors de leur demande d’autorisation de mise sur le

marché.

La Commission européenne a présenté en 2023 son projet de révision de la législation pharmaceutique au sein

de l'Union.

9.4.1.2. Procédure nationale

Ce type de procédure est de moins en moins utilisé puisqu'il ne s'applique plus qu'aux demandes de mise sur

le marché limitées au territoire national. Elle n'est pas utilisée par la Société, les médicaments issus des

biotechnologies devant impérativement être autorisés dans le cadre de la procédure centralisée.

9.4.1.3. Procédures d’enregistrement à l’extérieur de l’UE

Les laboratoires pharmaceutiques souhaitant commercialiser leurs produits hors UE doivent de la même

manière déposer des dossiers de demande d'enregistrement auprès des autorités nationales des pays

concernés, par exemple auprès de la FDA aux États-Unis ou de la Kosheisho (Pharmaceutical and Medical

Device Agency, PMDA) pour le Japon.

Aux États-Unis, la FDA approuve les produits biologiques complexes en vertu du Public Health Service Act (le «

PHSA »). Pour obtenir l’autorisation de commercialisation d’un produit biologique aux États-Unis, une

demande de commercialisation doit être soumise à la FDA en incluant des données démontrant la sécurité, la

pureté et l’efficacité du produit biologique proposé dans son indication prévue. La demande doit inclure toutes

les données appropriées disponibles grâce aux essais précliniques et cliniques pertinents, y compris les

résultats négatifs ou ambigus tout comme les conclusions positives, avec des informations détaillées

concernant la composition chimique, la fabrication, les contrôles et le libellé du médicament proposé, entre

autres. Les données peuvent provenir des essais cliniques promus par la société visant à tester la sécurité et

l’efficacité d’utilisation d’un médicament, ou d’un certain nombre d’autres sources, incluant les études initiées

par des investigateurs.

Le BLA est ainsi un moyen permettant aux candidats-médicaments biologiques de demander formellement

l’autorisation d’un nouveau médicament biologique par la FDA en vue de sa commercialisation et sa vente aux

États-Unis pour une ou plusieurs indications.

La FDA a convenu d’objectifs de performance spécifiques concernant le processus d'examen des BLAs. En vertu

de cet accord, 90 % des demandes d’autorisation de Nouvelles Entités Moléculaires, ou NME, doivent être

examinées dans les dix mois suivant la date à laquelle la FDA accepte la demande de dépôt. Le processus

d’examen et la date visée en vertu du Prescription Drug User Fee Act peuvent être prolongés par la FDA de

trois mois supplémentaires en vue de la considération des nouvelles informations ou précisions fournies par le

demandeur pour traiter une lacune identifiée par la FDA après le dépôt initial.

Avant d’autoriser une demande, la FDA inspectera généralement la ou les installations où le produit est ou

sera fabriqué. Ces inspections préalables à l’autorisation peuvent viser toutes les installations associées au

dépôt d’un BLA, y compris la fabrication des actifs, la fabrication du produit fini et les laboratoires de test. La

FDA n’approuvera une demande que si elle démontre que les processus et installations de fabrication sont

conformes aux exigences des Bonnes Pratiques de Fabrication (les « BPF ») et sont appropriés pour garantir la

production régulière du produit selon les spécifications requises. De plus, avant d’approuver un BLA, la FDA

inspectera généralement un ou plusieurs sites cliniques afin de s’assurer du respect des Bonnes Pratiques

Cliniques (les « BPC »).

Si la FDA approuve un produit, celle-ci peut limiter les indications d’utilisation approuvées du produit, exiger

que les contre-indications, mises en garde ou précautions soient incluses dans le libellé du produit, exiger la

réalisation d’études après l’approbation, y compris des essais cliniques de Phase 4, afin d’évaluer davantage la

Section 9 - ENVIRONNEMENT REGLEMENTAIRE

126 | INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023

sécurité du produit après son approbation, exiger des programmes de contrôle et de surveillance afin de

superviser le produit après sa commercialisation, ou imposer d’autres conditions, y compris des restrictions de

distribution ou d’autres mécanismes de gestion du risque, incluant une Stratégie d’Évaluation et d’Atténuation

du Risque (Risk Evaluation and Mitigation Strategy, REMS), ce qui peut avoir une incidence significative sur le

marché et la rentabilité potentielle du produit. La FDA peut empêcher ou limiter toute autre commercialisation

d’un produit sur la base des résultats des études ou programmes de surveillance ultérieurs à la

commercialisation.

A noter, que le Royaume-Uni (RU) a officiellement quitté l'Union européenne (UE) le 31 janvier 2020. Depuis,

le RU est en principe considéré comme n'importe quel autre pays non membre de l'UE.

A la suite de la fin de la période de transition du Brexit (31 décembre 2020), le recours à la décision finale de la

Commission d'accorder une AMM s'applique pendant une période de 3 ans à compter du 1er janvier 2021, lors

d'une demande d'Autorisation de mise sur le marché au Royaume-Uni. La Medicines and Healthcare products

Regulatory Agency ("MHRA"), l'autorité régulatrice britannique, a déclaré qu'elle appliquerait une procédure

de reconnaissance internationale à l'égard des décisions de l'EMA et d'autres autorités réglementaires à

compter du 1er janvier 2024.

9.4.1.4. Dérogations aux procédures usuelles

À la procédure classique de l'octroi d'une AMM ou d’un BLA, telle que décrite précédemment, existent des

dérogations qui permettent une commercialisation plus rapide des médicaments.

Dans l'Union européenne, il s’agit de :

• l'AMM conditionnelle : elle est valide un an (renouvelable annuellement) au lieu de cinq. Elle n'est

accordée que si le médicament répond à des besoins médicaux non satisfaits, et si les bénéfices pour la

santé publique l'emportent sur le risque lié à une incertitude du fait d'une évaluation incomplète du

médicament. La délivrance d’une AMM conditionnelle est soumise à la finalisation d’essais cliniques

initiés et/ou à la réalisation de nouveaux essais, afin de confirmer le bénéfice/risque du médicament ;

lorsque les résultats des études cliniques sont fournis, l'AMM conditionnelle peut devenir une AMM

standard;

• l’évaluation accélérée : la procédure d'évaluation est accélérée (150 jours au lieu de 210 jours) lorsqu'un

médicament présente un intérêt majeur du point de vue de la santé publique ainsi qu’une innovation

thérapeutique. Le projet PRIME (médicaments prioritaires), initiative de l’EMA lancée en 2015, permet

par ailleurs l’identification de manière précoce (dès la Phase 2/3) de médicaments éligibles à la procédure

accélérée et un support renforcé par le biais de conseils scientifiques et dialogues tout au long du

développement ;

• l'AMM sous circonstances exceptionnelles : une AMM peut être autorisée de façon exceptionnelle,

réévaluable chaque année, lorsque le dossier d'évaluation du médicament ne peut être soumis de façon

complète d’emblée, par exemple lorsqu’une indication thérapeutique correspond à un nombre trop

faible de patients, ou que la collecte des informations nécessaires serait contraire à l’éthique ;

• l'early access program : il s'agit de la possibilité, pour un Etat Membre, d'utiliser un médicament qui ne

dispose pas encore d'une AMM dans le pays, afin de traiter des maladies graves ou rares qui ne disposent

pas de traitement adéquat.

En France, l'« accès précoce » est demandé par le laboratoire à l'ANSM pour des médicaments présumés

innovants, avec des données cliniques disponibles ou en cours de recueil, et destinés à être

commercialisés dans l'indication concernée. Ce dispositif remplace l'ATU de cohorte.

L'« accès compassionnel » est demandé par les professionnels de santé à l'ANSM pour des médicaments

non destinés à être commercialisés dans l'indication concernée, sans développement en cours ou prévu

Section 9 - ENVIRONNEMENT REGLEMENTAIRE

INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023 |127

et pour lesquels une demande d'AMM n'est pas prévue. Ce dispositif remplace les ATU nominatives et les

RTUs.

Aux États-Unis, des procédures existent également permettant le développement plus rapide et l’accès au

marché de médicaments dans des pathologies graves pour lesquelles il n’existe pas encore de traitement

approprié et où le besoin médical est grand (cancer, SIDA, maladie d’Alzheimer…) :

• procédure dite d’« accelerated approval » : elle est destinée à mettre sur le marché des produits

prometteurs traitant des pathologies graves sur la base des premiers éléments de preuve avant

démonstration formelle de bénéfices pour le patient. La FDA peut s’appuyer sur un effet, un résultat de

substitution ou tout autre résultat qui a des chances raisonnables d’être prédictif d’un bénéfice clinique

et non pas sur un critère clinique bien défini. Ainsi, un résultat de substitution ou marqueur (« surrogate

endpoint ») est un résultat obtenu en laboratoire ou un signe physique qui ne constitue pas, en lui-

même, une mesure directe des sensations du patient, de ses fonctions organiques ou de sa survie, mais

qui permet d’anticiper un bénéfice thérapeutique. L'AMM qui est accordée peut être considérée comme

une approbation provisoire avec engagement écrit de compléter les études cliniques qui démontrent un

réel bénéfice pour le patient. Cette procédure correspond à la procédure dite d’« AMM conditionnelle »,

dans l'Union européenne ;

• procédure de « priority review » : elle est utilisée pour les médicaments traitant des pathologies graves et

présentant une avancée thérapeutique majeure ou qui procure un traitement pour une pathologie dans

laquelle il n’existe pas de thérapie adaptée. Cette procédure signifie que le temps d’évaluation du dossier

par la FDA est réduit et qu’il est de 6 mois (au lieu de 10). Cette procédure correspond à la procédure dite

d’« évaluation accélérée » dans l'Union européenne ;

• désignation « fast track » : cela fait référence à un programme d’interactions avec la FDA pour faciliter le

développement et accélérer l'examen de nouveaux médicaments qui sont destinés au traitement de

pathologies graves ou potentiellement mortelles et susceptibles de répondre à un besoin médical non

encore satisfait. L’intérêt de ce processus est que la firme peut bénéficier des réunions plus fréquentes

avec la FDA afin de discuter du plan de développement du produit et de s’assurer de collecter les

données appropriées qui constitueront le dossier d’AMM. La désignation de « fast track » ne conduit pas

nécessairement à la procédure de « priority review » ni d’« accelerated approval » ;

• désignation « breakthrough therapy » : existant depuis 2012, c’est un processus visant à accélérer le

développement et l'examen des médicaments qui sont destinés à traiter une pathologie grave ou

potentiellement mortelle et la preuve clinique préliminaire indique que le médicament peut démontrer

une amélioration substantielle par rapport aux thérapies disponibles sur un critère cliniquement

significatif.

Un médicament qui reçoit la désignation de « breakthrough therapy » est admissible à ce qui suit :

◦ toutes les particularités de la désignation « fast track » ;

◦ accompagnement intensif sur un programme de développement de médicaments efficaces, dès la

Phase 1 ;

◦ engagement organisationnel impliquant des « senior managers ».

Si des recherches ou des expériences complémentaires montrent qu’un produit présente des risques alors qu’il

est commercialisé, la FDA peut exiger son retrait immédiat. En outre, la FDA peut retirer une autorisation de

mise sur le marché pour d’autres motifs, notamment si les études postérieures à l’autorisation ne sont pas

effectuées avec diligence.

Aux États-Unis, il existe aussi les autorisations d'utilisation d'urgence (EUA) : il s'agit d'un mécanisme destiné à

faciliter la disponibilité et l'utilisation de mesures de lutte médicales, y compris les vaccins, lors d'urgences de

Section 9 - ENVIRONNEMENT REGLEMENTAIRE

128 | INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023

santé publique, telles que lors de la pandémie de COVID-19. En vertu d'une EUA, la FDA peut autoriser

l'utilisation de produits médicaux non approuvés ou des utilisations non approuvées de produits médicaux

approuvés en cas d'urgence pour diagnostiquer, traiter ou prévenir des maladies ou des conditions graves ou

potentiellement mortelles lorsque certains critères réglementaires ont été remplis, y compris lorsqu'il n'y a pas

d'alternatives adéquates, approuvées et disponibles.

9.4.1.5. Médicaments orphelins

Les médicaments orphelins sont des médicaments utilisés pour le diagnostic, la prévention ou le traitement de

maladies létales ou très graves qui sont rares. Une maladie pour être qualifiée de rare ou orpheline, doit

toucher dans l’UE moins d'une personne sur 2 000, alors qu’aux États-Unis, la maladie doit toucher moins de

200 000 personnes.

Ces médicaments sont dits « orphelins » parce que l’industrie pharmaceutique n’a que peu d’intérêt dans les

conditions de marché habituelles à développer et à commercialiser des produits destinés uniquement à un

nombre restreint de patients (maladie dite orpheline). Pour les entreprises pharmaceutiques, le coût de mise

sur le marché d’un produit préconisé dans une maladie rare pourrait ne pas être couverts par les ventes

attendues sur ce marché.

Aux États-Unis, la loi américaine sur les médicaments orphelins de 1983 (Orphan Drug Act) regroupe plusieurs

textes encourageant le développement de traitements pour les maladies rares. La loi sur les médicaments

orphelins prévoit également la possibilité d’obtenir des subventions du gouvernement américain pour couvrir

les essais cliniques, des crédits d’impôt pour couvrir les dépenses de recherche, une dispense éventuelle des

frais de dossier lors du dépôt de la demande d’enregistrement auprès de la FDA, et sept ans d’exclusivité du

principe actif dans l’indication donnée en cas d’autorisation de mise sur le marché.

En Europe, une législation équivalente a été adoptée pour promouvoir les traitements de maladies rares. En

vertu du règlement n° 141/2000/CE du 16 décembre 1999, tel que modifié par le règlement n° 847/2000/CE

du 27 avril 2000, un médicament sera considéré comme médicament orphelin si son promoteur démontre,

dans un dossier déposé auprès de l’EMA, qu’il est destiné au traitement d’une maladie dite orpheline dans

l’UE, ou alors qu’il est destiné au traitement d’une maladie invalidante ou grave et chronique pour laquelle il

n’existe pas encore de traitement ou de traitement satisfaisant, et qu’en l’absence de mesures d’incitations les

frais engendrés par le développement ne pourraient être couverts par les bénéfices liés à la commercialisation.

En cas d’obtention du statut de médicament orphelin, le produit bénéficie alors d’une période de

commercialisation exclusive de dix ans, pendant laquelle aucun produit similaire ne pourra être commercialisé

dans la même indication, ainsi qu’une dispense des frais règlementaires et d’autres avantages, sauf si un

nouveau médicament orphelin dans la même indication peut démontrer qu'il est plus efficace ou mieux toléré.

Une révision de cette législation au niveau européen est en cours.

9.5 REGLEMENTATION DITE « LOI ANTI-CADEAUX »

Les articles L.1453-3 et suivants du code de la santé publique interdisent notamment aux entreprises

produisant ou commercialisant des médicaments d’octroyer, sous quelque forme que ce soit, des avantages

aux professionnels de santé, aux étudiants, aux associations regroupant des professionnels de santé et à

certaines catégories de fonctionnaires impliquées dans les politiques de santé. Ce régime dit « loi anti-cadeaux

» (« LAC » ou « DMOS ») prévoit quatre exceptions et cinq dérogations, au nombre desquelles figure la

rémunération d’activités de recherche. Ces exceptions et dérogations sont strictement encadrées et, pour les

dérogations, soumises à un régime de déclaration aux autorités compétentes (Conseils de l’Ordre, Agences

Régionale de Santé selon le cas) ou d’autorisation, selon les montants versés, strictement définis.

Section 9 - ENVIRONNEMENT REGLEMENTAIRE

INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023 |129

9.6. TRANSPARENCE DES LIENS D’INTERET OU SUNSHINE ACT A LA FRANÇAISE

Les articles L.1453-1 et suivants du code de la santé publique définissent les règles dites de « transparence »

imposant aux entreprises produisant ou commercialisant des produits entrant dans le champ de compétence

de l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM), à l’exception des

cosmétiques, des lentilles oculaires et des produits de tatouage, ou assurant des prestations associées à ces

produits, de rendre publiques leurs liens avec différentes catégories d’acteurs du domaine de la santé, dont les

professionnels de santé, les étudiants, les organismes de santé, les associations de patients.

Ainsi, doivent être publiées deux fois par an sur un site internet unique (www.transparence.sante.gouv.fr)

certaines informations relatives aux contrats conclus, aux rémunérations versées et aux avantages octroyés

(au-delà de 10 €) à ces différents acteurs.

9.7 APRES L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE : ENVIRONNEMENT REGLEMENTAIRE EN

EUROPE

9.7.1. Système de pharmacovigilance

Le titulaire d'une AMM délivrée par les autorités compétentes européennes doit établir et maintenir un

système de pharmacovigilance et désigner comme responsable de la surveillance de ce système une personne

qualifiée en matière de pharmacovigilance (Qualified Person Responsible for Pharmacovigilance (« QPPV »)).

Ses principales obligations consistent notamment à signaler rapidement tout soupçon d’effets indésirables

graves et à soumettre des rapports périodiques actualisés de pharmacovigilance (« PSURs »).

Toute nouvelle demande d'AMM doit inclure un Plan de Gestion des Risques (le « PGR ») décrivant le système

de gestion des risques que la Société mettra en place et prévoyant les mesures visant à empêcher ou à

minimiser les risques associés au médicament. Les autorités réglementaires peuvent également conditionner

l’AMM à l’exécution d’obligations spécifiques. Ces mesures de réduction des risques ou ces obligations post-

autorisation peuvent consister, notamment, en une surveillance renforcée de la sécurité, une soumission plus

fréquente de PSURs ou la conduite d'essais cliniques supplémentaires ou la réalisation d'études de sécurité

post-autorisation. Les PGR et les PSURs peuvent être mis à la disposition de tiers qui en font la demande, sous

réserve d’être caviardés.

9.7.2. Réglementation de la publicité

Toute publicité ou promotion d’un médicament doit être conforme au résumé des caractéristiques du produit

et par conséquent, toute promotion de caractéristiques non autorisées est interdite. La publicité de

médicaments délivrés sur ordonnance qui s’adresse directement aux patients est interdite dans l’UE. Bien que

les principes généraux en matière de publicité et de promotion des médicaments soient établis par les

directives de l’UE, les détails sont régis par la réglementation de chaque État membre et peuvent différer d'un

pays à l'autre.

Si la Société ne se conforme pas aux exigences réglementaires étrangères applicables, elle pourrait faire

l’objet, entre autres, d’amendes, de suspensions ou retraits d’autorisations réglementaires, de rappels de

médicaments, de saisies de médicaments, de restrictions d'exploitation et de poursuites pénales.

9.7.3. Couverture, tarification et remboursement des médicaments

Dans l’UE, les systèmes de tarification et de remboursement varient grandement d'un pays à l'autre. Certains

pays prévoient que les médicaments peuvent être commercialisés après qu'un prix de remboursement ait été

convenu. Certains pays peuvent exiger la réalisation d'études supplémentaires comparant le rapport coût/

efficacité d'un candidat-médicament aux thérapies qui existent actuellement ou pour l’évaluation des

technologies médicales, afin d’obtenir l’approbation du remboursement ou de la tarification. Par exemple, les

États membres peuvent restreindre la gamme des médicaments pour lesquels leur système national

d'assurance maladie prévoit un remboursement et contrôler le prix des médicaments à usage humain. Les

Section 9 - ENVIRONNEMENT REGLEMENTAIRE

130 | INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023

États membres de l’UE peuvent donner leur accord pour un prix déterminé d’un médicament ou adopter, à la

place, un système de contrôle direct ou indirect du chiffre d'affaires réalisé par l'entreprise qui met le

médicament sur le marché. D'autres États membres autorisent les entreprises à fixer elles-mêmes le prix des

médicaments, mais surveillent et contrôlent la quantité de prescriptions et donnent des instructions aux

médecins pour limiter les prescriptions.

Ces dix dernières années, de nombreux pays de l’UE ont augmenté le montant des rabais appliqués sur les

médicaments et ces efforts pourraient se poursuivre dans la mesure où les pays tentent de gérer leurs

dépenses de santé, en particulier compte tenu des graves crises budgétaires et de la dette que connaissent de

nombreux pays de l’UE. La pression à la baisse sur les coûts des soins de santé en général, notamment celui

des médicaments délivrés sur ordonnance, est devenue considérable. En conséquence, des barrières de plus

en plus élevées sont érigées lors de la mise sur le marché de nouveaux médicaments. L'évolution de la

situation politique, économique et réglementaire peut compliquer davantage la négociation des prix. Cette

négociation des prix peut se poursuivre après que le remboursement ait été obtenu. Les prix de référence

utilisés par divers États membres de l’UE et le commerce parallèle, c'est-à-dire l'arbitrage entre États membres

pratiquant des prix bas et ceux pratiquant des prix élevés, peuvent davantage réduire les prix. Rien ne garantit

qu'un pays qui dispose de procédures de contrôle des prix ou qui impose des limites au remboursement des

produits pharmaceutiques appliquera des accords avantageux sur le remboursement et le prix de tout produit,

s’ils sont approuvés dans ce pays.

Cette tendance à la baisse des prix et des niveaux de remboursement des Etats membres pourrait évoluer

suite à la crise de la COVID-19 et compte tenu de la prise de conscience de l'Union européenne et des Etats

membres de la dépendance des Etats membres à l'égard des pays hors Union européenne en termes de

fabrication et de fourniture de médicaments. Cette prise de conscience pourrait avoir des impacts sur les

politiques de prix et de remboursement des Etats membres de l'UE.

9.8. APRES L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE : ENVIRONNEMENT REGLEMENTAIRE AUX

ÉTATS-UNIS

Les produits biologiques fabriqués ou distribués en vertu d’autorisations de la FDA sont soumis à la

réglementation généralisée et permanente de la FDA, incluant, notamment, les exigences relatives à la tenue

des dossiers, aux déclarations périodiques, à l’échantillonnage et à la distribution, à la publicité et à la

promotion et à la déclaration des expériences négatives avec le produit. Après l’approbation, la plupart des

modifications du médicament approuvé, tels que l’ajout de nouvelles indications ou autres revendications de

libellé, sont soumises à l’examen et à l’approbation de la FDA. Il existe également des exigences permanentes

de paiement de frais annuels d’utilisation pour tout produit commercialisé et tout établissement dans lequel

ce produit est fabriqué, ainsi que des frais de dossier pour toute demande complémentaire présentant des

données cliniques.

De plus, les fabricants et autres entités participant à la fabrication et à la distribution des produits approuvés

doivent enregistrer leurs établissements auprès de la FDA et des agences publiques, et sont soumis à des

inspections périodiques inopinées de la FDA et de ces agences publiques afin de vérifier leur conformité aux

exigences des BPF. Les modifications du processus de fabrication sont strictement réglementées et requièrent

souvent l’autorisation préalable de la FDA avant leur mise en œuvre. Les réglementations de la FDA requièrent

également l’examen et la rectification de toute déviation aux exigences des BPF, et imposent des exigences de

déclaration et de documentation pour le promoteur et pour tout fabricant tiers auquel le promoteur peut

décider de faire appel.

Une fois une autorisation accordée, la FDA peut retirer celle-ci si la conformité aux exigences et normes

réglementaires n’est pas maintenue ou si des problèmes apparaissent après la mise sur le marché du produit.

La découverte tardive de problèmes jusqu’alors inconnus avec un produit, tels que des effets indésirables

d’une gravité ou d’une fréquence imprévue, ou avec les processus de fabrication, ou bien le non-respect des

Section 9 - ENVIRONNEMENT REGLEMENTAIRE

INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023 |131

exigences réglementaires, peuvent entraîner la révision du libellé approuvé afin d’ajouter de nouvelles

informations de sécurité ; l’obligation de réaliser des études ou des essais cliniques après la mise sur le marché

afin d’évaluer les nouveaux risques pour la sécurité ; ou l’imposition de la distribution ou d’autres restrictions

en vertu d’un programme REMS. Les autres conséquences potentielles sont notamment :

• des restrictions sur la commercialisation ou la fabrication du produit, la suspension de l’autorisation, ou

le retrait total du produit du marché ou des rappels du produit ;

• des amendes, des lettres d’avertissement ou la suspension des essais cliniques postérieurs à

l’approbation ;

• le refus par la FDA d’approuver les demandes en cours ou les compléments des BLAs approuvées, ou la

suspension ou la révocation des approbations des licences de produits ;

• la saisie ou la détention du produit, ou la non-autorisation de l’importation ou de l’exportation des

produits ; et

• des injonctions ou l’imposition d’amendes civiles ou pénales.

De plus, la distribution des produits pharmaceutiques sous ordonnance est régie par le Prescription Drug

Marketing Act (« PDMA »), et ses réglementations de mise en œuvre, ainsi que par le Drug Supply Chain

Security Act (« DSCA »), qui régissent la distribution et le suivi des échantillons de médicament sous

ordonnance au niveau fédéral et fixent des normes minimales de réglementation des distributeurs par les

États fédérés. Le PDMA, ses réglementations de mise en œuvre et les lois des États fédérés limitent la

distribution des échantillons de produits pharmaceutiques sous ordonnance, et le DSCA impose des exigences

visant à garantir la responsabilité de la distribution et à identifier et retirer du marché les contrefaçons et

autres produits illicites.

La FDA réglemente strictement la commercialisation, le libellé, la publicité et la promotion des produits mis sur

le marché. La promotion des produits peut uniquement être effectuée selon les indications approuvées et

conformément aux dispositions du libellé approuvé. La FDA et les autres agences appliquent activement les

lois et réglementations interdisant la promotion des utilisations non autorisées. Toutefois, les sociétés peuvent

également communiquer sur des informations véridiques, non-trompeuses et cohérentes avec le libellé. Une

société qui est jugée comme ayant fait une promotion inappropriée d’utilisations non autorisées peut encourir

une lourde responsabilité.

9.8.1. Rétablissement et prolongation de la durée du brevet aux États-Unis

Un brevet protégeant un nouveau produit biologique peut prétendre à une prolongation limitée de sa durée

en vertu du Hatch-Waxman Act, qui permet un rétablissement du brevet jusqu’à cinq ans pour la durée du

brevet perdue durant le temps du développement du produit et de l'examen réglementaire de la FDA. La

période de rétablissement concédée concernant un brevet couvrant un produit est habituellement équivalente

à la moitié du temps écoulé entre la date de démarrage effective d’une investigation clinique impliquant des

êtres humains et la date de dépôt d’une demande, plus le temps écoulé entre la date de dépôt d’une demande

et la date d’approbation finale. La prolongation de la durée du brevet ne peut être utilisée pour prolonger la

durée restante d’un brevet après un total de 14 ans suivant la date d’approbation du produit. Un seul brevet

applicable à un produit approuvé peut faire l’objet de la prolongation, la demande de prolongation doit être

déposée avant l’expiration du brevet en question, et seules les réclamations couvrant le médicament

approuvé, une méthode d’utilisation de celui-ci, ou une méthode de fabrication de celui-ci peuvent être

prolongées. Un brevet couvrant plusieurs médicaments pour lesquels l’approbation est demandée peut

uniquement être prolongé concernant l’une des approbations. L’USPTO examine et approuve la demande de

tout(e) prolongation ou rétablissement de la durée d’un brevet en consultation avec la FDA. Pour de plus

amples informations concernant les risques liés au rétablissement et à la prolongation de la durée du brevet,

se référer également au paragraphe 3.6 « Risques liés aux droits de propriété intellectuelle » de la Section 3

Section 9 - ENVIRONNEMENT REGLEMENTAIRE

132 | INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023

« Facteurs de risque » du présent document d’enregistrement universel. Si la Société n’obtient pas de

protection en vertu des amendements du Hatch-Waxman Act et de toute législation non américaine similaire

afin de prolonger la durée des brevets couvrant chacun des candidats-médicaments de la Société, l’activité de

la Société pourrait être gravement lésée.

9.8.2. Législation et réglementation des soins de santé aux États-Unis

Les prestataires de soins de santé et tiers payeurs jouent un rôle essentiel dans la recommandation et la

prescription de produits biologiques dont la commercialisation est autorisée. Les arrangements avec les

prestataires, consultants, tiers payeurs et clients sont régis par les lois et réglementations généralement

applicables sur la lutte contre la fraude et les abus, la corruption, les fausses allégations, les lois sur la

transparence et la confidentialité des données des patients et autres lois et réglementations des soins de santé

pouvant restreindre les arrangements commerciaux et/ou financiers. Les restrictions en vertu des lois et

réglementations des soins de santé fédérales et des États fédérés applicables incluent ce qui suit :

• l’U.S. Anti-Kickback Statute, qui interdit notamment aux personnes et entités de demander, offrir, payer,

recevoir ou fournir une rémunération, directement ou indirectement, en espèces ou en nature,

sciemment et délibérément, afin d’induire ou de récompenser la présentation d’une personne pour, ou

l’achat, la commande ou la recommandation de, tout bien ou service, pour lequel un paiement peut être

réalisé, en tout ou partie, en vertu d’un programme fédéral de soins de santé tel que Medicare et

Medicaid ;

• les lois américaines de lutte contre les fausses allégations civiles et pénales, y compris le Civil False Claims

Act, et les lois sur les amendes au civil, interdisant aux personnes ou entités, entre autres choses, de

présenter ou de faire présenter délibérément au gouvernement fédéral des demandes de paiement

fausses, fictives ou frauduleuses ou d’établir ou de faire établir, d'utiliser ou de faire utiliser délibérément

un dossier ou une déclaration frauduleux en vue d’éviter, réduire ou dissimuler une obligation de

paiement de fonds au gouvernement fédéral ;

• l’U.S. Health Insurance Portability and Accountability Act de 1996 (l’« HIPAA »), qui crée des lois pénales

fédérales supplémentaires interdisant, entre autres choses, l’exécution ou la tentative d’exécution

délibérée d’un montage visant à frauder un programme de prestation de soins de santé ou la réalisation

de fausses déclarations concernant les questions de soins de santé ;

• l’HIPAA, tel que modifié par l’Health Information Technology for Economic and Clinical Health Act, et

leurs réglementations d’application respectives, incluant la Final Omnibus Rule publiée en janvier 2013,

qui impose des obligations aux entités couvertes et à leurs associés commerciaux, y compris des

conditions contractuelles obligatoires, concernant la préservation de la confidentialité, de la sécurité et

de la transmission des informations de santé individuellement identifiables ;

• les exigences de transparence fédérales connues comme le Federal Physician Payments Sunshine Act, en

vertu du Patient Protection and Affordable Care Act, tel que modifié par l’Health Care Education

Reconciliation Act (l’« ACA »), qui exige que certains fabricants de médicaments, dispositifs médicaux,

produits biologiques et fournitures médicales déclarent chaque année aux Centers for Medicare &

Medicaid Services (les « CMS »), au sein de l’United States Department of Health and Human Services,

des informations relatives aux paiements et autres transferts de valeur effectués par cette entité aux

médecins et hôpitaux universitaires, tout comme la propriété et les intérêts d’investissement détenus par

les médecins et les membres de leur famille immédiate ; et

• les lois et réglementations des États fédérés et étrangères analogues, telles que les lois des États fédérés

relatives à la lutte contre la corruption et les fausses allégations, pouvant s’appliquer aux éléments ou

services de soins de santé remboursés par des tiers payeurs non gouvernementaux, y compris des

assureurs privés.

Section 9 - ENVIRONNEMENT REGLEMENTAIRE

INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023 |133

Certaines lois d’Etat requièrent que les sociétés pharmaceutiques respectent les directives de conformité

volontaire de l’industrie pharmaceutique et le guide de conformité pertinent promulgué par le gouvernement

fédéral en plus d’exiger que les fabricants déclarent les informations relatives aux paiements aux médecins et

autres prestataires de soins de santé ou aux dépenses de commercialisation. Certaines lois des États fédérés

requièrent la déclaration d’informations relatives aux prix des médicaments et produits biologiques, et

certaines lois d’Etat et locales requièrent l’enregistrement des représentants de vente de produits

pharmaceutiques. Les lois des États fédérés et étrangères régissent également la confidentialité et la sécurité

des informations de santé dans certaines circonstances, dont nombreuses diffèrent significativement les unes

des autres et qui souvent ne sont pas invalidées par l’HIPAA, compliquant alors les efforts de conformité.

Le non-respect de ces lois ou de toute autre réglementation gouvernementale applicable peut entraîner de

lourdes sanctions telles que des pénalités civiles, pénales et administratives, des dommages-intérêts, des

amendes, un remboursement, un emprisonnement, une éventuelle exclusion des programmes de soins de

santé financés par le gouvernement tels que Medicare et Medicaid, des exigences additionnelles de

surveillance et de déclaration d’intégrité, ainsi que des dommages-intérêts contractuels, une atteinte à la

réputation, la diminution des profits et des futurs gains et la diminution des opérations.

9.8.3. Réforme des soins de santé aux États-Unis

L’industrie des soins de santé aux États-Unis et ailleurs tend fortement vers une réduction des coûts. De

nombreuses propositions fédérales et d’Etat ont été faites au cours de ces dernières années concernant les

tarifs des produits pharmaceutiques et biopharmaceutiques afin de limiter la couverture et le remboursement

des produits biologiques et d’autres médicaments, le contrôle du gouvernement et les autres modifications du

système de soins de santé aux États-Unis.

À titre d’exemple, le gouvernement des États-Unis et les gouvernements des États fédérés continuent de

proposer et d'adopter une législation visant à réduire le coût des soins de santé. En mars 2010, le Congrès des

États-Unis a promulgué le patient Affordable Care Act (ACA) qui inclut notamment des modifications de la

couverture et du paiement des produits en vertu de programmes gouvernementaux de soins de santé. Les

dispositions importantes de l’ACA concernant les candidats-médicaments potentiels comprennent

notamment :

• des frais annuels non déductibles pour toute entité qui fabrique ou importe des produits biologiques

vendus sous ordonnance de marques spécifiques, répartis entre les entités selon leur part de marché

dans certains programmes gouvernementaux de soins de santé, même si ces frais ne s’appliquent pas aux

ventes de certains produits exclusivement approuvés pour les indications orphelines ;

• l’expansion des critères d’éligibilité pour les programmes Medicaid en permettant notamment aux Etats

de proposer une couverture Medicaid à certaines personnes ayant un revenu égal ou inférieur à 133 % du

seuil de pauvreté fédéral, ce qui augmente ainsi potentiellement l’obligation de rabais au titre de

Medicaid du fabricant ;

• l'augmentation de l’obligation de rabais des fabricants en vertu du Medicaid Drug Rebate Program par le

biais d'une augmentation du rabais minimum pour les produits de marque et génériques et d'une révision

de la définition du « prix moyen des fabricants » (l’« AMP »), pour le calcul et la déclaration des rabais au

titre de Medicaid sur les prix des médicaments vendus sous ordonnance en ambulatoire, ainsi que d'une

augmentation de l’obligation de rabais pour les prescriptions des personnes affiliées aux plans Medicare

Advantage ;

• l’application d’une nouvelle méthodologie par laquelle les rabais dus par les fabricants en vertu du

Medicaid Drug Rebate Program sont calculés pour les produits inhalés, transfusés, instillés, implantés ou

injectés ;

• l’élargissement des types d’entités admissibles au programme de rabais des médicaments 340B ;

Section 9 - ENVIRONNEMENT REGLEMENTAIRE

134 | INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023

• l’établissement du programme de délai de carence de Medicare Part D exigeant que les fabricants

appliquent désormais une réduction de 70 % du prix négocié dans les points de vente des produits des

marques applicables aux bénéficiaires admissibles durant le délai de carence, à titre de condition à la

couverture des produits en ambulatoire du fabricant en vertu de Medicare Part D ;

• un nouveau Patient-Centered Outcomes Research Institute chargé de superviser, d'identifier les priorités

et de réaliser une recherche d’efficacité clinique comparative et de financer cette recherche ; et

• l’établissement du Center for Medicare and Medicaid Innovation au sein de CMS qui testera les modèles

innovants de paiement et de fourniture de services en vue de réduire les dépenses Medicare et Medicaid,

notamment, potentiellement, les dépenses liées aux médicaments vendus sous ordonnance.

Certains aspects de l’ACA ont été contestés au niveau judiciaire et au Congrès. De même, l’administration

Trump a récemment tenté d’abroger et remplacer certains aspects de l’ACA, et la Société prévoit que de telles

contestations pourraient se reproduire à l’avenir. L'ancien Président Trump a signé deux décrets visant à

retarder la mise en œuvre de certaines dispositions de l’ACA ou à contourner autrement certaines des

exigences d’assurance santé imposées par l’ACA. Simultanément, le Congrès a envisagé une législation qui

abrogerait ou abrogerait et remplacerait tout ou partie de l’ACA. Alors que le Congrès n’a pas adopté de

législation d’abrogation complète, deux projets de loi affectant la mise en œuvre de certaines taxes en vertu

de l’ACA ont déjà été validés et les lois ont été promulguées. Le Tax Cuts and Jobs Act de 2017 inclut une

disposition qui a abrogé, à partir du 1er janvier 2019, le paiement de la responsabilité fiscale commune

imposée par l’ACA à certaines personnes qui ne parviennent pas à maintenir durant tout ou partie d’une année

une couverture médicale admissible, communément appelée l’« individual mandate ». De plus, le programme

de dépenses fédérales de 2020 a abrogé, à partir du 1er janvier 2020, ladite taxe « Cadillac » sur certains

régimes d’assurance à coûts élevés pris en charge par l’employeur ainsi que la taxe sur les appareils medicaux

et, à partir du 1er janvier 2021, la taxe sur les prestataires d’assurance. En juillet et décembre 2018, CMS a

publié des réglementations finales (« final rules ») concernant l’autorisation de perceptions et de paiements

supplémentaires à, et de, certains régimes de santé qualifiés ACA et de compagnies d’assurance-maladie en

vertu de son programme d’ajustement du risque, en réponse à la conclusion du litige devant le tribunal de

district fédéral concernant la méthode utilisée par CMS pour déterminer l’ajustement du risque. Le 14

décembre 2018, un juge de tribunal de district des États-Unis du Texas a jugé que l’ACA était entièrement

inconstitutionnel en raison de l’abrogation de l’« individual mandate » par le Congrès des États-Unis dans le

cadre du Tax Cuts and Jobs Act de 2017. Le 17 juin 2021, la Cour suprême des États-Unis a rejeté une

contestation selon laquelle l'ACA serait inconstitutionnelle dans son intégralité pour des raisons de procédure

en raison de l’abrogation de l’« individual mandate ». Ainsi, l'ACA restera en vigueur sous sa forme actuelle.

Avant la décision de la Cour suprême des États-Unis, le Président Biden a pris un décret le 28 janvier 2021 pour

lancer une période d'inscription spéciale du 15 février 2021 au 15 août 2021 afin d'obtenir une couverture

d'assurance maladie par le biais du marché prévu par l'ACA. Le décret ordonne également à certaines agences

gouvernementales d'examiner et de reconsidérer leurs politiques et règles existantes qui limitent l'accès aux

soins de santé. Cela comprend notamment le réexamen des projets pilotes et des programmes de dérogations

à Medicaid qui prévoient des exigences en termes d’emploi, ainsi que les politiques qui créent des obstacles

superflus à l'obtention d'une couverture d'assurance maladie par le biais de Medicaid ou de l'ACA. L’impact sur

l’ACA des contestations judiciaires et du Congrès, et des réformes des soins de santé menées par

l’administration Biden est incertain.

De plus, d’autres modifications législatives ont été proposées et adoptées aux États-Unis depuis la

promulgation de l’ACA. Par exemple, en août 2011, le Budget Control Act de 2011 a notamment créé des

mesures de réduction des dépenses du Congrès. Un Joint Select Committee on Deficit Reduction, chargé de

recommander une réduction du déficit ciblée d’au moins 1,2 mille milliards de dollars pour les années 2012 à

2021, n’a pu atteindre les objectifs requis, ce qui a alors déclenché la réduction automatique prévue par la

législation pour plusieurs programmes gouvernementaux. Celle-ci inclut des réductions des paiements au titre

de Medicare aux prestataires représentant au total jusqu’à 2 % par exercice, qui est entré en vigueur en avril

Section 9 - ENVIRONNEMENT REGLEMENTAIRE

INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023 |135

2013 et restera en vigueur jusqu’en 2030, sauf en cas de décision contraire du Congrès. Cependant, la

législation relative à l'assistance pendant la pandémie COVID-19 a suspendu les réductions des paiements au

titre de Medicare du 1er mai 2020 au 31 décembre 2021. En janvier 2013, le Président Obama a promulgué

l’American Taxpayer Relief Act de 2012 qui, notamment, réduisait davantage les paiements au titre de

Medicare à plusieurs prestataires, notamment des hôpitaux, des centres d’imagerie médicale et des centres de

traitement du cancer, et augmentait le délai de prescription de recouvrement par le gouvernement des

versements excédentaires aux prestataires de trois à cinq ans.

En outre, l’intérêt législatif et l’intérêt pour la mise en œuvre des lois est de plus en plus important aux États-

Unis concernant les pratiques relatives à la tarification des médicaments. En particulier, plusieurs enquêtes du

Congrès des États-Unis ont été ouvertes et plusieurs législations fédérales et des États fédérés ont été

proposées et promulguées afin, notamment, de permettre une plus grande transparence concernant la

tarification des médicaments, d'examiner la relation entre les prix et les programmes relatifs aux patients du

fabricant, de réduire le coût des médicaments au titre de Medicare, et de réformer les méthodologies de

remboursement des médicaments du programme gouvernemental. Au niveau fédéral, les propositions du

budget de l’administration Trump pour l’exercice fiscal 2020 contient des mesures supplémentaires de

contrôle des prix des médicaments pouvant être promulguées durant le processus budgétaire ou dans toute

autre législation future. L’administration Trump a également émis un « Blueprint », ou projet, visant à réduire

les prix des médicaments et les frais remboursables des médicaments, qui contient des propositions

additionnelles visant à l’augmentation de la concurrence entre les fabricants, à l’augmentation du pouvoir de

négociation de certains programmes de soins de santé fédéraux et à l’incitation des fabricants à réduire le prix

catalogue de leurs produits et à réduire les frais remboursables des médicaments payés par les

consommateurs. Les 24 juillet et 13 septembre 2020, l'administration Trump a annoncé plusieurs décrets

relatifs à la tarification des médicaments sur ordonnance visant à mettre en œuvre plusieurs des propositions

de l'administration. En conséquence, la FDA a publié une règlementation finale le 24 septembre 2020 entrée

en vigueur le 30 novembre 2020, qui fournit des directives aux États pour établir et soumettre des plans

d'importation de médicaments en provenance du Canada. Par ailleurs, le 20 novembre 2020, le Department of

Health and Human Services a décidé la suppression de la protection du safe harbor pour les réductions de prix

accordées par les fabricants de produits pharmaceutiques aux promoteurs de régimes dans le cadre de la Part

D, soit directement, soit par l'intermédiaire de gestionnaires de prestations pharmaceutiques, à moins que la

réduction de prix ne soit exigée par la loi. L’administration Biden a reporté l’entrée en vigueur de cette règle

du 1er janvier 2022 au 1er janvier 2023 en raison des litiges en cours. Cette nouvelle règlementation crée

également un nouveau safe harbor pour les réductions de prix reflétées au point de vente, ainsi qu'un safe

harbor pour certains accords de frais fixes entre les gestionnaires de prestations pharmaceutiques et les

fabricants. La mise en œuvre de cette disposition a également été retardée en attendant jusqu'au 1er janvier

2023. Le 20 novembre 2020, CMS a publié une règlementation finale provisoire mettant en œuvre le décret de

la « Most Favored Nation » du président Trump. Cette règlementation finale prévoit de lier les paiements de

Medicare Part B pour certains médicaments administrés par des médecins au prix le plus bas payé dans

d'autres pays économiquement avancés, à compter du 1er janvier 2021. À la suite d’une action judiciaire

contestant le modèle de la « Most Favored Nation », le 10 août 2021, CMS a publié une proposition de règle

visant à annuler la règlementation finale provisoire. En juillet 2021, l'administration Biden a publié un décret

exécutif, "Promouvoir la concurrence dans l'économie américaine", comprenant de multiples dispositions

visant les médicaments sur ordonnance. En réponse au décret de Biden, le 9 septembre 2021, le HHS a publié

un plan global de lutte contre les prix élevés des médicaments qui énonce certains principes relatifs aux prix

des médicaments et les politiques législatives potentielles que le Congrès pourrait poursuivre. Le Congrès

évalue le prix des médicaments dans le cadre du processus de rapprochement budgétaire. Il n'est pas certain

que l'administration Biden annulera ces mesures ou au contraire qu'elle poursuivra une politique similaire. Au

niveau des États fédérés, les organes législatifs ont adopté de plus en plus de législations et mis en œuvre de

réglementations visant à contrôler les prix des produits pharmaceutiques et biologiques, y compris des

contraintes de remboursement sur le prix ou les patients, des réductions, des restrictions concernant l’accès à

Section 9 - ENVIRONNEMENT REGLEMENTAIRE

136 | INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023

certains produits et les mesures de transparence et de divulgation du coût de commercialisation, et, dans

certains cas, visant à encourager l’importation depuis certains autres pays et l’achat en gros.

9.8.4. Couverture pharmaceutique, prix et remboursement

Aux États-Unis, les patients auxquels des traitements sont prescrits et les prestataires fournissant les services

prescrits comptent généralement sur les tiers payeurs pour rembourser tout ou partie des coûts de santé

associés. Il existe une grande incertitude quant au statut de la couverture et du remboursement des produits

approuvés par la FDA et les autres autorités gouvernementales. Par conséquent, même si un candidat-

médicament est approuvé, les ventes du produit dépendront en partie de la mesure dans laquelle les tiers

payeurs, y compris les programmes de santé gouvernementaux aux États-Unis tels que Medicare et Medicaid,

les compagnies d’assurance médicale commerciales et les organisations de soins gérées, assurent la

couverture du produit et établissent des niveaux de remboursement suffisants de celui-ci. Le processus de

détermination de la couverture d’un produit par un payeur peut différer du processus de fixation du prix ou du

taux de remboursement que le payeur paiera pour le produit une fois la couverture approuvée. Les tiers

payeurs contestent de plus en plus les prix facturés, en vérifiant la nécessité médicale, en étudiant le rapport

coût-efficacité des médicaments et services médicaux, et en imposant des contrôles pour gérer les coûts. Les

tiers payeurs peuvent limiter la couverture à des produits spécifiques sur une liste approuvée, également

appelée formulary, pouvant ne pas inclure tous les produits approuvés pour une indication particulière.

Afin de garantir la couverture et le remboursement d’un quelconque médicament dont la vente peut être

approuvée, une société peut devoir réaliser des études pharmaco-économiques coûteuses pour démontrer la

nécessité médicale et le rapport coût-efficacité du médicament, en plus des coûts requis pour obtenir les

autorisations de la FDA et des autres coûts de commercialisation comparables. Néanmoins, les candidats-

médicaments peuvent ne pas être considérés comme étant médicalement nécessaires ou rentables. Une

décision d’un tiers payeur de ne pas couvrir un candidat-médicament pourrait réduire son utilisation par le

médecin une fois le médicament approuvé et avoir un effet défavorable significatif sur les ventes, les résultats

d’exploitation et la situation financière. De plus, la décision d’un payeur d’assurer la couverture d’un produit

n’implique pas qu’un taux de remboursement adéquat sera approuvé. Par ailleurs, la décision par un payeur

d’assurer la couverture d’un produit ne garantit pas que les autres payeurs assureront également la

couverture et le remboursement du produit, et le niveau de couverture et de remboursement peut différer

significativement d’un payeur à l’autre.

La réduction des coûts de santé est également devenue une priorité des gouvernementaux fédéraux, des États

fédérés et étrangers et les prix des médicaments sont particulièrement ciblés dans ce cadre. Les

gouvernements montrent un grand intérêt à mettre en œuvre des programmes de réduction des coûts, y

compris des contrôles des prix, des restrictions concernant les remboursements et des obligations de

substitution par les produits génériques. L’adoption de mesures de contrôle des prix et de réduction des coûts

et l’adoption de politiques plus restrictives dans les juridictions dans lesquelles des contrôles et mesures sont

déjà en place pourraient limiter davantage les revenus d’une société provenant de la vente de tout produit

approuvé. Les politiques de couverture et les taux de remboursement tiers peuvent changer à tout moment.

Même si un statut de couverture et de remboursement favorable est obtenu pour un ou plusieurs produits

pour lesquels une société ou ses collaborateurs obtiennent une autorisation de commercialisation, des

politiques de couverture et des taux de remboursement moins favorables peuvent être appliqués à l’avenir.

Section 9 - ENVIRONNEMENT REGLEMENTAIRE

INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023 |137

SECTION 10. INFORMATIONS SUR LES TENDANCES

Les informations sur les tendances figurent à la Section 5 « Aperçu des activités » du présent document

d’enregistrement universel.

SECTION 11. PREVISIONS OU ESTIMATIONS DU BENEFICE

La Société ne fait pas de prévisions ou estimations de bénéfice.

SECTION 12. ORGANES D’ADMINISTRATION, DE DIRECTION ET DE SURVEILLANCE ET

DIRECTION GENERALE

Voir Annexe 1 « Rapport sur le Gouvernement d’Entreprise 2023 »

SECTION 13. REMUNERATIONS ET AVANTAGES

Voir Annexe 1 « Rapport sur le Gouvernement d’Entreprise 2023 »

SECTION 14. FONCTIONNEMENT DES ORGANES D’ADMINISTRATION ET DE DIRECTION

Voir Annexe 1 « Rapport sur le Gouvernement d’Entreprise 2023 »

Section 10 - INFORMATIONS SUR LES TENDANCES

138 | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2021 | INNATE PHARMA

SECTION 15. SALARIES

15.1. SALARIES

Les contrats de travail des salariés français sont soumis à la Convention collective de l’Industrie

pharmaceutique.

Le tableau suivant présente l’effectif au 31 décembre 2023, réparti par fonction :


Collaborateurs	Au 31 décembre 2023
Comité exécutif	9
Recherche et développement	136
Administration et support	34
Total	179

Ainsi, au 31 décembre 2023, le Groupe composé de Innate Pharma SA et de Innate Pharma Inc. comptait un

effectif de 179 salariés, contre 211 au 31 décembre 2022 et 215 au 31 décembre 2021. Au 1er mars 2024,

l’effectif du Groupe s’élevait à 180 salariés.

Section 15 - SALARIES

INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2021 |139

15.2. PARTICIPATIONS ET STOCK-OPTIONS DES MEMBRES DU DIRECTOIRE, DU CONSEIL DE

SURVEILLANCE ET DU COMITE EXECUTIF

Le tableau ci-dessous présente la participation détenue par les membres du Directoire, du Conseil de

surveillance et du Comité exécutif dans le capital social de la Société ainsi que les options existant sur leurs

actions au 31 décembre 2023 :


	Nombre d'actions détenues directement (I)	Nombre d'actions détenues par les entités liées (1) (II)	Total III (I + II)	Nombre total d'actions nouvelles potentielles par suite de l'exercice des BSA et/ou de BSAAR et/ou de l'acquisition définitive des AGA et/ou de la conversion des AGAP (IV)	Total (III + IV)	Pourcentage de capital dilué (2)
Directoire
Mondher Mahjoubi	631 088		631 088	693 000	1 324 088	1,50 %
Yannis Morel	194 192		194 192	496 500	690 692	0,78 %
TOTAL DIRECTOIRE	825 280	—	825 280	1 189 500	2 014 780	2,28 %
Conseil de surveillance
Hervé Brailly (incl.Kervrant)	739 784		739 784	225 000	964 784	1,10 %
Irina Staatz Granzer	25 100		25 100	30 000	55 100	0,06 %
Jean-Yves Blay	50		50	8 000	8 050	0,01 %
Gilles Brisson	73 059		73 059	35 000	108 059	0,12 %
Véronique Chabernaud	660		660	24 200	24 860	0,03 %
Bpifrance Participations	6 389 406		6 389 406	—	6 389 406	7,25 %
Pascale Boissel	1 000		1 000	8 260	9 260	0,01 %
Sally Bennett	2 500		2 500	—	2 500	— %
TOTAL CdS	7 231 559	—	7 231 559	330 460	7 562 019	8,58 %
Comité exécutif (dont E.Vivier, invité permanent)
Odile Belzunce	62 249		62 249	171 500	233 749	0,27 %
Eric Vivier	210 228		210 228	155 000	365 228	0,41 %
Sonia Quaratino	—		—	100 000	100 000	0,11 %
Odile Laurent	37 979		37 979	155 000	192 979	0,22 %
Frédéric Lombard	11 362		11 362	155 000	166 362	0,19 %
Nicolas Beltraminelli	9 246		9 246	125 000	134 246	0,15 %
Claire de Saint Blanquat	3 185		3 185	126 000	129 185	0,15 %
Henry Wheeler	3 185		3 185	119 500	122 685	0,14 %
TOTAL COMITE EXECUTIF	337 434	—	337 434	1 107 000	1 444 434	1,64 %
TOTAL	8 394 273	—	8 394 273	2 626 960	11 021 233	12,50 %

(1) Sont visées par « entités liées » les entités avec lesquelles l’intéressé entretient des relations de nature capitalistique,

statutaire ou contractuelle (contrat de travail ou autre)

(2) Le capital est dilué après conversion théorique des actions de préférence et exercice théorique de la totalité des BSA, des

BSAAR et après acquisition définitive de la totalité des actions qui ont été attribuées gratuitement à cette même date.

15.3. ACCORD PREVOYANT UNE PARTICIPATION DES SALARIES DANS LE CAPITAL DE L’EMETTEUR

La Société a mis en place le 29 octobre 2004 un plan d’épargne d’entreprise (PEE). Ce plan a été substitué en

décembre 2014 par un nouveau plan. Deux avenants ont été signés en 2022 et 2023, modifiant les conditions

d'abondement avec un versement de l'abondement de la Société sous forme d'actions gratuites à hauteur de

300% des actions souscrites.

Section 15 - SALARIES

140 | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL | INNATE PHARMA

Tous les salariés bénéficiant d’une ancienneté de trois mois dans l’entreprise ont pu participer au plan. Ce plan

pouvait être alimenté par les versements volontaires des salariés.

L’entreprise a pris à sa charge les frais de fonctionnement du plan.

Les parts inscrites au compte d’un salarié ne seront disponibles qu’à l’expiration d’un délai légal de cinq ans,

sauf dans les cas de déblocage anticipé définis par la loi.

Section 15 - SALARIES

INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2021 |141

SECTION 16. PRINCIPAUX ACTIONNAIRES

16.1. ACTIONNAIRES DETENANT PLUS DE 5% DU CAPITAL SOCIAL OU DES DROITS DE VOTE

Le tableau ci-dessous présente la répartition du capital de la Société sur une base non diluée au 31 décembre

2023, à la connaissance de la Société :


Actionnaires 1	Actions ordinaires	Actions de préférence 2016	Total actions	% des actions	Total des droits de vote	% des droits de vote
Actionnaires de plus de 5%	23 692 452	—	23 692 452	29,30 %	23 692 452	29,03 %
Novo Nordisk A/S	9 817 546	—	9 817 546	12,14 %	9 817 546	12,03 %
MedImmune Limited	7 485 500	—	7 485 500	9,26 %	7 485 500	9,17 %
Bpifrance Participations	6 389 406	—	6 389 406	7,90 %	6 389 406	7,83 %
Membres du Directoire	825 280	3 450	828 730	1,02 %	1 216 780	1,49 %
Mondher Mahjoubi, M.D.	631 088	3 000	634 088	0,78 %	964 088	1,18 %
Yannis Morel, Ph.D.	194 192	450	194 642	0,24 %	252 692	0,31 %
Membres du Conseil de surveillance	842 153	500	842 653	1,04 %	907 153	1,11 %
Hervé Brailly (incl. Kervrant)	739 784	500	740 284	0,92 %	804 784	0,99 %
Gilles Brisson	73 059	—	73 059	0,09 %	73 059	0,09 %
Irina Staatz-Granzer	25 100	—	25 100	0,03 %	25 100	0,03 %
Véronique Chabernaud	660	—	660	— %	660	— %
Jean-Yves Blay	50	—	50	— %	50	— %
Pascale Boissel	1 000	—	1 000	— %	1 000	— %
Sally Bennett	2 500	—	2 500	— %	2 500	— %
Membres du Comité exécutif	337 434	50	337 484	0,42 %	343 934	0,42 %
Odile Belzunce	62 249	50	62 299	0,08 %	68 749	0,08 %
Eric Vivier	210 228	—	210 228	0,26 %	210 228	0,26 %
Sonia Quaratino	0	0	—	— %	—	— %
Odile Laurent	37 979	—	37 979	0,05 %	37 979	0,05 %
Frédéric Lombard	11 362	—	11 362	0,01 %	11 362	0,01 %
Nicolas Beltraminelli	9 246	—	9 246	0,01 %	9 246	0,01 %
Claire de Saint Blanquat	3 185	—	3 185	— %	3 185	— %
Henry Wheeler	3 185	—	3 185	— %	3 185	— %
Salariés inscrits au nominatif en fin d'exercice	959 561	1 257	960 818	1,19 %	1 122 971	1,38 %
Autodétention	18 575	—	18 575	0,02 %	—	— %
Autres actionnaires	54 185 108	919	54 186 027	67,01 %	54 304 578	66,55 %
TOTAL	80 860 563	6 263	80 866 826	100 %	81 599 178	100 %

Pour le calcul de la répartition du capital social et des droits de vote, les actions prises en compte sont,

conformément aux statuts :

• Les actions ordinaires (un droit de vote par action ordinaire) ; et

• Les AGAP 2016 (130 droits de vote pour les AGAP 2016-1 et 111 droits de vote pour les AGAP 2016-2).

Les autres instruments étant en cours d’acquisition (pour les AGA ) ou n’ayant pas de droit de vote (pour les

BSA et BSAAR) ne sont pas pris en compte pour le calcul des droits de vote.

Les actions auto détenues sont dépourvues de droits de vote.

Section 16 - PRINCIPAUX ACTIONNAIRES

142 | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023 | INNATE PHARMA

1 A la date du présent rapport, il n’existe pas, à la connaissance de la Société, d’autres actionnaires détenant plus de 5% du capital social.

Le tableau ci-dessous présente la répartition du capital de la Société sur une base diluée au 31 décembre

2023, à la connaissance de la Société :


Actionnaires	Actions ordinaires	Actions potentielles sur exercice de tous les instruments	Total	% du capital dilué
Actionnaires de plus de 5%	23 692 452	—	23 692 452	26,89 %
Novo Nordisk A/S	9 817 546	—	9 817 546	11,14 %
MedImmune Limited	7 485 500	—	7 485 500	8,50 %
Bpifrance Participations	6 389 406	—	6 389 406	7,25 %
Membres du Directoire	825 280	1 189 500	2 014 780	2,28 %
Mondher Mahjoubi, M.D.	631 088	693 000	1 324 088	1,50 %
Yannis Morel, Ph.D.	194 192	496 500	690 692	0,78 %
Membres du Conseil de surveillance	842 153	330 460	1 172 613	1,33 %
Hervé Brailly (incl. Kervrant)	739 784	225 000	964 784	1,10 %
Gilles Brisson	73 059	35 000	108 059	0,12 %
Irina Staatz-Granzer	25 100	30 000	55 100	0,06 %
Véronique Chabernaud	660	24 200	24 860	0,03 %
Jean-Yves Blay	50	8 000	8 050	0,01 %
Pascale Boissel	1 000	8 260	9 260	0,01 %
Sally Bennett	2 500	—	2 500	— %
Membres du Comité exécutif	337 434	1 007 000	1 344 434	1,53 %
Odile Belzunce	62 249	171 500	233 749	0,27 %
Eric Vivier	210 228	155 000	365 228	0,41 %
Sonia Quaratino	0	100 000	100 000	0,11 %
Odile Laurent	37 979	155 000	192 979	0,22 %
Frédéric Lombard	11 362	155 000	166 362	0,19 %
Nicolas Beltraminelli	9 246	125 000	134 246	0,15 %
Claire de Saint Blanquat	3 185	126 000	129 185	0,15 %
Henry Wheeler	3 185	119 500	122 685	0,14 %
Salariés inscrits au nominatif en fin d'exercice	959 561	3 895 170	4 854 731	5,51 %
Autodétention	18 575	—	18 575	0,02 %
Autres actionnaires	54 185 108	720 042	54 905 150	62,32 %
TOTAL	80 860 563	7 242 172	88 102 735	100 %

16.2. EXISTENCE DE DROITS DE VOTE DIFFERENTS

A la date du présent document d’enregistrement universel, il n’existe pas de droits de vote différents entre les

actionnaires.

16.3. PACTES D’ACTIONNAIRES ET CONTROLE DE LA SOCIETE PAR LES PRINCIPAUX ACTIONNAIRES

Voir paragraphe 1.7. « Éléments susceptibles d’avoir une influence en cas d’offre publique » du Rapport sur le

Gouvernement d’Entreprise figurant en Annexe 1.

16.4 FRANCHISSEMENTS DE SEUILS

Aucun franchissement de seuil légal n'a été déclaré à l'Autorité des Marchés Financiers sur l'exercice 2023.

Section 16 - PRINCIPAUX ACTIONNAIRES

INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023 |143

16.5 OPERATIONS REALISEES PAR LES DIRIGEANTS SUR LES TITRES DE LA SOCIETE

Au cours de l’exercice clos le 31 décembre 2023, les opérations suivantes ont réalisées par des dirigeants de la

Société mentionnés à l’article L. 621-18-2 du Code monétaire et financier :


Dirigeants	Date et nature de l'opération	Nombre d'actions
Mondher Mahjoubi	Acquisition définitive d'AGA Bonus 2022 le 3 octobre 2023 (1)	54 323
Yannis Morel		19 417
Eric Vivier		17 337
Frédéric Lombard		10 402
Odile Belzunce		8 668
Odile Laurent		8 668
Nicola Beltraminelli		9 246
Mondher Mahjoubi	Acquisition définitive d'AGA Performance 2020 le 31 décembre 2023 (2)	60 000
Yannis Morel		20 000
Eric Vivier		6 000
Odile Belzunce		6 000
Odile Laurent		6 000
(1) Constatation par le Directoire du 3 octobre 2023 de l’acquisition définitive des AGA Bonus 2022 qui deviendront cessibles le 3 octobre 2024
(2) Constatation par le Directoire du 2 janvier 2024 de l’acquisition définitive de 20% des AGA de Performance 2020 en fonction de l'atteinte des critères de performance (Voir annexe C)

Section 16 - PRINCIPAUX ACTIONNAIRES

144 | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023 | INNATE PHARMA

SECTION 17. TRANSACTIONS AVEC DES PARTIES LIEES

La Société est en conformité avec la loi française concernant l'approbation des conventions conclues entre

parties liées. Les opérations avec des parties liées sont présentées ci-dessous et dans le rapport spécial des

Commissaires aux comptes sur les conventions et engagements réglementés.

17.1. CONVENTIONS CONCLUES AU COURS DE L’EXERCICE CLOS LE 31 DECEMBRE 202 3

1. Lettre de départ de Monsieur Mondher Mahjoubi

A la suite de la démission de Monsieur Mondher Mahjoubi de ses fonctions de membre et de Président du

Directoire avec effet au 31 décembre 2023, le Conseil de Surveillance du 15 décembre 2023 a autorisé la

signature par la société d’une lettre précisant les conditions de départ de Monsieur Mondher Mahjoubi. Ces

conditions sont détaillées ci-dessous.

Monsieur Mondher Mahjoubi étant présent jusqu’au 31 décembre 2023 est éligible :

a. A sa rémunération variable pour l’année 2023, conformément au niveau d’atteinte des

objectifs 2023 de la société à évaluer par le Conseil de surveillance ;

b. Aux actions gratuites de performance (« AGAP ») 2020 qui lui ont été attribuées par décision

du Directoire du 5 août 2020, à hauteur de l’atteinte des conditions de performance telle

qu’évaluée par le Directoire.

Par ailleurs, la lettre de rupture de départ de Monsieur Mondher Mahjoubi précise que le Conseil de

surveillance autorise le Directoire à lever les conditions de présence de Monsieur Mondher Mahjoubi

mentionnées aux plans AGAP 2021 et 2022 et ainsi lui permettre de bénéficier des actions qui lui ont été

attribuées respectivement par décision du Directoire du 1er octobre 2021 et 12 décembre 2022, uniquement à

hauteur de l’atteinte de ces plans au 31 décembre 2023, telle que cette atteinte sera déterminée par le

Directoire, avec date d’attribution définitive conformément aux plans concernés, soit le 31 décembre 2024 et

le 31 décembre 2025 respectivement.

Enfin, la clause de non-concurrence du contrat de mandat social de Monsieur Mondher Mahjoubi est levée.

Motif justifiant de l’intérêt de la convention : préciser les conditions de départ de Monsieur Mondher

Mahjoubi.

2. Contrat de prestation de services de Monsieur Mondher Mahjoubi

A la suite de la démission de Monsieur Mondher Mahjoubi de ses fonctions de membre et de Président du

Directoire avec effet au 31 décembre 2023, le Conseil de Surveillance du 15 décembre 2023 a autorisé la

conclusion d’un contrat de prestations de services avec ce dernier pour le mois de janvier 2024 pour une

rémunération équivalente à sa rémunération fixe mensuelle soit la somme de 39.000€.

Motif justifiant de l’intérêt de la convention : Effectuer une passation et une transition efficace avec le

nouveau Président du Directoire.

3. Convention conclue avec l’association Marseille Immunology Biocluster

Le Conseil de Surveillance du 15 décembre 2023 est informé de la formation d’une association pour anticiper

la création du pôle français d’immunologie, le « Marseille Immunology Biocluster » ou « MIB ». Cette

association comprend comme membres des institutions, des entreprises publiques et privées ayant une

expertise en immunologie.

Monsieur Hervé Brailly, président du Conseil de Surveillance, envisage de coprésider cette association et la

société Innate Pharma souhaite en devenir membre pour un cout d’adhésion de 5.000€.

Le Conseil de Surveillance du 15 décembre 2023 approuve la signature de la convention d’association au MIB

par la Société et approuve la nomination de Monsieur Hervé Brailly en qualité de Vice-Président.

Il est à noter que suite aux changements de gouvernance de la Société, Monsieur Hervé Brailly n’a pas pris ses

fonctions projetées au sein de l’association MIB.

Section 17 - TRANSACTIONS AVEC DES PARTIES LIEES

INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023 |145

4. Convention conclue avec Monsieur Jean-Yves Blay en qualité de membre du Conseil de Surveillance

Le Conseil de Surveillance du 12 mai 2023 a autorisé la conclusion d’un contrat entre Innate Pharma et

Monsieur Jean-Yves Blay en sa qualité de membre du Conseil de surveillance afin de définir les conditions et

modalités selon lesquelles Monsieur Jean-Yves Blay participe au Conseil de surveillance.

Ce contrat a été signé le 12 juin 2023 pour la durée du mandat de Monsieur Jean-Yves Blay, soit jusqu’à

l’assemblée générale statuant sur les comptes de l’exercice 2024 ou au plus tard le 30 juin 2025.

Le contrat prévoit que Monsieur Jean-Yves Blay pourra percevoir une rémunération maximale de 43.000€ par

an.

Au titre de l’exercice 2023, Monsieur Jean-Yves Blay a perçu 29 000 € dans le cadre de ce contrat,

correspondant au montant de sa rémunération fixe et variable en tant que membre du Conseil de surveillance.

Motif justifiant de l’intérêt de la convention : Encadrer la rémunération au titre du mandat de membre du

Conseil de surveillance de Monsieur Jean-Yves Blay compte-tenu de son statut de professionnel de santé.

5. Avenant n° 2 à la convention portant sur le projet Pionner Consortium

Le Conseil de Surveillance du 12 mai 2023 a autorisé la conclusion des avenants n°1 et 2 à la convention du

projet Pionner Consortium, impliquant neuf partenaires académiques et industriels, dont Innate Pharma,

AstraZeneca et le Centre Léon Bérard, afin de définir les conditions et les modalités du projet.

La convention a été conclue le 7 novembre 2018 avec un effet rétroactif au 1er novembre 2017. Un avenant n

°1 a été signé le 8 septembre 2022 pour étendre la durée du projet jusqu’au 31 octobre 2023.

Un avenant n°2 a été signé le 2 juin 2023. Cet avenant ajoute un nouveau partenaire à la convention, l’Institut

Gustave Roussy, et étend la durée du projet jusqu’au 31 octobre 2024.

Motif justifiant l’intérêt de la convention : Les avenants n°1 et 2 entérinent la modification de la durée du

projet et modifie en conséquence l’engagement d’Innate Pharma dans le projet Pionneer Consortium.

17.2. CONVENTIONS CONCLUES AU COURS D’EXERCICES ANTERIEURS ET DONT L’EXECUTION S’EST

POURSUIVIE PENDANT L’EXERCICE CLOS LE 31 DECEMBRE 2023

1.Conventions conclues avec Monsieur Mondher Mahjoubi en qualité de Président du Directoire

Un contrat de mandat a été conclu le 26 janvier 2022 pour une durée de trois (3) ans.

Article 83 :

Monsieur Mondher Mahjoubi bénéficiait d’un contrat retraite « Article 83 » auprès AG2R La Mondiale

au taux de 2,2% de rémunération brute, dont 1,40% à la charge d’Innate Pharma.

Le montant pris en charge par Innate Pharma au titre de l’exercice 2023 s’est élevé à 8.766,20 euros.

Véhicule de direction :

Monsieur Mondher Mahjoubi bénéficie d’un contrat de location longue durée d’un véhicule de

direction qui a engendré une charge de 3.245 euros au titre de l’exercice 2023.

Assurance chômage :

Monsieur Mondher Mahjoubi bénéficie d’une convention de Garantie Sociale des Chefs et Dirigeants

d’Entreprise (GSC). Cette convention a pour objet de garantir le versement d’une indemnité en cas de

chômage (dans la limite de 70% du dernier revenu professionnel déclaré à l’administration fiscale),

aux chefs d’entreprise, mandataires sociaux ne pouvant bénéficier des prestations ASSEDIC,

représentant la somme de 10.722€ pour l’exercice 2023.

Engagement de non-concurrence et de non-sollicitation :

Section 17 - TRANSACTIONS AVEC DES PARTIES LIEES

146 | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023 | INNATE PHARMA

Le contrat de mandat conclu le 26 janvier 2022 entre Monsieur Mondher Mahjoubi et Innate Pharma

prévoit le versement d’une indemnité forfaitaire égale à deux ans de rémunération fixe et variable en

contrepartie de son obligation de non-concurrence et de non-sollicitation payée par fractions

mensuelles pendant une durée de 24 mois à compter de la date à laquelle il n’exercera plus ses

fonctions de Président du Directoire.

Aucune somme n’a été versée au titre de cette indemnité en 2023.

2. Conventions conclues avec Monsieur Yannis Morel en qualité de membre du Directoire

Rémunération :

Monsieur Yannis Morel a reçu une rémunération fixe annuelle de 252.000 euros au titre de l’exercice

2023.

Monsieur Yannis Morel percevra, au titre de l’année 2023, un bonus individuel de 100.800 euros.

Article 83 :

Monsieur Yannis Morel bénéficie également d'un contrat retraite « Article 83 » auprès de AG2R La

Mondiale au taux de 2,2% de rémunération brute, dont 1,40% à la charge de la société Innate

Pharma.

Le montant pris en charge par Innate Pharma au titre de l'exercice 2023 s'est élevé à 4.280, 90 euros.

Véhicule de direction :

Monsieur Yannis Morel bénéficie d’un contrat de location longue durée d’un véhicule de direction qui

a engendré une charge de 2.838 euros au titre de l’exercice 2023.

3. Conventions conclues avec Monsieur Hervé Brailly, Madame Irina Staatz-Granzer, Monsieur

Jean‑Yves Blay, Monsieur Gilles Brisson, Madame Véronique Chabernaud, Madame Pascale Boissel,

Madame Sally Bennett et Monsieur Olivier Martinez en qualité de membres du Conseil de

Surveillance et Monsieur Mondher Mahjoubi et Monsieur Yannis Morel en qualité de membres du

Directoire

Dans le cadre du projet d’augmentation de capital de la Société et de cotation de ses actions sur le

Nasdaq Global Select Market aux Etats-Unis d’Amérique (Nasdaq), et compte tenu de la nécessité de

mettre en place des assurances responsabilité des dirigeants pour les sociétés cotées aux Etats-Unis

d’Amérique, le Conseil de Surveillance du 12 septembre 2019 a décidé :

a. La mise en place d’une police d’assurance couvrant les risques liés à l’introduction en bourse

sur le Nasdaq (Police d’Assurance IPO) et l’extension de la police d’assurance pour les

sociétés cotées sur le Nasdaq (Police d’Assurance D&O) ; et

b. La mise en place de conventions d’indemnisation entre la Société, d’une part, et les membres

du Conseil de Surveillance et les membres du Directoire, d’autre part.

Ces conventions d’indemnisation prévoient que la Société s’engage à indemniser elle-même les

membres du Conseil de Surveillance et du Directoire et certains dirigeants dans le cas où la Police

d’Assurance IPO et la Police d’Assurance D&O ne couvriraient pas les bénéficiaires, pour autant que

cela soit autorisé par les lois et la règlementation applicables. Elles sont renouvelées chaque année.

Cet engagement ne s’applique pas aux membres du Conseil de surveillance personnes morales

(Bpifrance Participations) mais à leurs représentants personnes physiques.

Motif justifiant de l’intérêt de la convention :

Ces conventions d’indemnisation permettent de mettre en place une couverture adaptée au bénéfice

des dirigeants de la Société contre les risques liés à la cotation sur le Nasdaq et de garantir le membre

du Conseil de surveillance contre tout paiement lié à la mise en jeu de sa responsabilité personnelle

et ainsi attirer et retenir des profils de haut niveau au sein du Conseil de surveillance.

4. Conventions conclues avec Novo Nordisk A/S en qualité d’actionnaire

Section 17 - TRANSACTIONS AVEC DES PARTIES LIEES

INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023 |147

Contrat de collaboration :

Novo Nordisk A/S et Innate Pharma ont signé le 28 mars 2006 une convention de collaboration et de

licence exclusive pour le développement et la commercialisation du produit IPH 2101.

Les parties ont conclu un avenant n°1 le 6 octobre 2008 ayant pour objet principal de donner à Innate

Pharma les droits exclusifs de développement et de commercialisation du candidat-médicament IPH

2101.

Un avenant n°2 a été conclu le 6 octobre 2008 ; aux termes de cet avenant, Innate Pharma a

abandonné des droits à paiements d’étapes et royalties sur ventes détenus sur IPH 2301 un autre

candidat-médicament donné en licence à Novo Nordisk A/S.

Un avenant n°3 du 26 juin 2009 a porté sur des ajustements dans la gestion des brevets.

Un avenant n°4 a été signé le 16 décembre 2010 modifiant le champ de leurs développements

respectifs, sans incidence financière.

Un avenant n°5 a été signé le 5 janvier 2011 pour mettre à jour la liste des brevets.

Un avenant n°6 modifiant l’avenant n°1 a été signé le 5 juillet 2011 pour aligner certains termes du

contrat avec l’accord conclu entre Bristol-Myers Squibb et Innate Pharma le 6 juillet 2011.

Un avenant n°7 a été signé le 5 février 2014 en vertu duquel Novo Nordisk A/S a cédé à Innate

Pharma les droits de développement et de commercialisation du candidat anti-NKG2A pour un

montant de 7 millions d’euros se décomposant en 2 millions d’euros versés comptant et 600 000

actions Innate Pharma. Dans le cadre de cet avenant n°7, Innate Pharma s’est engagée à rembourser

Novo Nordisk A/S des coûts de maintien annuels d’une licence sous-jacente dus par Novo Nordisk A/S

à un tiers.

Un avenant n°8 a été signé le 3 novembre 2016 avec un effet rétroactif au 16 septembre 2016 en

vertu duquel Novo Nordisk A/S et Innate Pharma se sont entendus afin d’ajuster les modalités de

paiement et d’aligner exactement les obligations de remboursement d’Innate Pharma à Novo Nordisk

A/S avec les coûts dus par Novo Nordisk A/S à ce tiers.

Accord de licence :

Novo Nordisk Health Care AG, filiale à 100% de Novo Nordisk A/S, et Innate Pharma ont signé le 9

décembre 2013 un accord de licence par lequel Novo Nordisk Health Care AG accorde à Innate

Pharma une licence co-exclusive sur des brevets d’ingénierie de protéines.

Accord conclu avec Novo Nordisk A/S :

Le 24 mars 2016, il a été conclu un accord entre Innate Pharma et Novo Nordisk A/S relatif aux

montants dus à Novo Nordisk A/S au titre du contrat conclu avec AstraZeneca en avril 2015. Innate

Pharma a ainsi versé à Novo Nordisk A/S un montant de 6,5 millions d’euros. De plus, il est prévu que

si AstraZeneca effectue le versement des 100 millions USD prévu au contrat conclu entre Innate

Pharma et AstraZeneca en avril 2015 au titre de l’exercice de l’option de licence, Innate Pharma devra

alors verser 15 millions USD supplémentaires à Novo Nordisk A/S. Le paiement complémentaire de 15

millions USD à Novo Nordisk A/S a été effectué le 6 février 2019.

Opération d’acquisition de C5aR auprès de Novo Nordisk A/S

Le 2 juin 2017, Innate Pharma a signé un traité d’apport en nature avec la société Novo Nordisk A/S

aux termes duquel Novo Nordisk A/S s’est engagée à procéder à un apport en nature d’actions au

bénéfice d’Innate Pharma, portant sur la totalité des actions détenues par Novo Nordisk A/S dans une

société nommée NN C5aR S.A.S. créée afin de permettre l’acquisition des droits de développement et

de commercialisation exclusifs de l’anticorps anti-C5aR par Innate Pharma.

Section 17 - TRANSACTIONS AVEC DES PARTIES LIEES

148 | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023 | INNATE PHARMA

Les termes de l’accord prévoient notamment des paiements d’étape au bénéfice de Novo Nordisk A/S

liés à l’atteinte d’objectifs de développement pouvant atteindre 370 millions d’euros et à des

redevances assises sur les ventes futures supérieures à 10%.

Par ailleurs, dans le cadre de l’opération décrite ci-dessus les accords suivants ont été poursuivis avec

Novo Nordisk A/S :

a. Un Contrat de Licence en date du 4 juillet 2017 ;

b. Une lettre d’accompagnement en date du 23 juin 2017 en vertu de laquelle Innate Pharma et

Novo Nordisk A/S se sont entendues sur les principes de l’opération et sur la prise en charge

par Innate Pharma de certains coûts de conseils externes et des coûts relatifs à la fabrication

d’un premier lot ;

c. Un accord d’indemnisation en date du 13 juillet 2017.

Accord conclu avec Novo Nordisk A/S dans le cadre de l’opération NKG2A :

Dans le cadre de l’opération NKG2A, Innate Pharma a conclu avec Novo Nordisk A/S un accord daté

du 8 décembre 2017 afin de régler les conséquences fiscales de cette opération.

Cet accord prévoit qu’Innate Pharma assistera Novo Nordisk A/S auprès de l’administration fiscale

française et que Novo Nordisk A/S devra coopérer et fournir tous les documents nécessaires qui

seraient requis afin de sécuriser la mise en œuvre du règlement auprès l’administration fiscale

française.

Accord de production de matériel conclu avec Novo Nordisk A/S :

Innate Pharma et Novo Nordisk A/S ont conclu, le 13 décembre 2017, un accord aux termes duquel

Novo Nordisk A/S a accepté de produire des lots supplémentaires de C5Ar pour un montant de 2 462

497 euros.

Conformément à l’autorisation du Conseil de Surveillance en date du 14 septembre 2018, Innate

Pharma et Novo Nordisk A/S ont conclu le 19 septembre 2018 un avenant n°1 à l’accord de

production de matériel en date du 13 décembre 2007 aux termes duquel Novo Nordisk A/S a accepté

de produire des lots supplémentaires de C5Ar.

L’avenant n°1 prévoit l’ajustement de la quantité de produits fournie par Novo Nordisk, passant de 4

kg à 6,09 kg, ainsi que la modification du prix payé par Innate Pharma, passant de 2 462 497 euros à 3

218 590,64 euros.

5. Avenant à la convention de recherche biomédicale avec le Centre Léon Bérard

Innate Pharma et le Centre Léon Bérard ont conclu une Convention de Recherche Biomédicale le 11

janvier 2016 (la « Convention») pour la réalisation de la recherche biomédicale IPH2201-203 intitulée

«Essai de phase Ib/II évaluant IPH2201 en association au cetuximab chez des patients atteints de

carcinome épidermoïde de la tête et du cou HPVpositif (+) et HPV-négatif (-) en rechute ou

métastatique».

A la date de signature, la Convention n’était pas une convention réglementée, M. Jean-Yves Blay,

Directeur Général du Centre Léon Bérard, n’étant pas membre du Conseil de surveillance.

Conformément à l’autorisation du Conseil de surveillance du 17 décembre 2021, un avenant n°1 a été

signé le 9 mars 2022 afin de prendre en compte les évolutions dans la réalisation de l’Etude et les

ajustements budgétaires, appliqués en conséquence.

Motif justifiant de l’intérêt de la convention : l’avenant n°1 entérine la modification de la durée de

l’Etude et modifie en conséquence les coûts spécifiques de fonctionnement répercutés par le Centre

Léon Bérard pour répondre aux changements demandés et le budget prévisionnel de l’Etude.

Section 17 - TRANSACTIONS AVEC DES PARTIES LIEES

INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023 |149

17.3. RAPPORT SPECIAL DES COMMISSAIRES AUX COMPTES SUR LES CONVENTIONS

REGLEMENTEES

INNATE PHARMA

Société anonyme

117, avenue de Luminy

BP 30 191

13009 Marseille

Rapport des commissaires aux comptes

sur les conventions réglementées

Exercice clos le 31 décembre 2023

A l’assemblée générale de la société INNATE PHARMA

En notre qualité de commissaires aux comptes de votre société, nous vous présentons notre rapport sur les

conventions réglementées.

Il nous appartient de vous communiquer, sur la base des informations qui nous ont été données, les

caractéristiques, les modalités essentielles ainsi que les motifs justifiant de l’intérêt pour la société des

conventions dont nous avons été avisés ou que nous aurions découvertes à l’occasion de notre mission, sans

avoir à nous prononcer sur leur utilité et leur bien-fondé ni à rechercher l'existence d’autres conventions. Il

vous appartient, selon les termes de l’article R.225-58 du code de commerce, d'apprécier l'intérêt qui

s'attachait à la conclusion de ces conventions en vue de leur approbation.

Par ailleurs, il nous appartient, le cas échéant, de vous communiquer les informations prévues à l’article

R.225-58 du code de commerce relatives à l’exécution, au cours de l’exercice écoulé, des conventions déjà

approuvées par l’assemblée générale.

Nous avons mis en œuvre les diligences que nous avons estimé nécessaires au regard de la doctrine

professionnelle de la Compagnie nationale des commissaires aux comptes relative à cette mission.

Ces diligences ont consisté à vérifier la concordance des informations qui nous ont été données avec les

documents de base dont elles sont issues.

Conventions soumises à l’approbation de l’assemblée générale

En application de l'article L.225-88 du code de commerce, nous avons été avisés des conventions suivantes

conclues au cours de l’exercice écoulé qui ont fait l'objet de l'autorisation préalable de votre conseil de

surveillance.

Section 17 - TRANSACTIONS AVEC DES PARTIES LIEES

150 | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023 | INNATE PHARMA

1. Lettre de départ de Monsieur Mondher Mahjoubi

A la suite de la démission de Monsieur Mondher Mahjoubi de ses fonctions de membre et de Président du

Directoire avec effet au 31 décembre 2023, le Conseil de Surveillance du 15 décembre 2023 a autorisé la

signature par la société d’une lettre précisant les conditions de départ de Monsieur Mondher Mahjoubi. Ces

conditions sont détaillées ci-dessous.

Monsieur Mondher Mahjoubi étant présent jusqu’au 31 décembre 2023 est éligible :

i. A sa rémunération variable pour l’année 2023, conformément au niveau d’atteinte des

objectifs 2023 de la société à évaluer par le Conseil de surveillance ;

ii. Aux actions gratuites de performance (« AGAP ») 2020 qui lui ont été attribuées par décision

du Directoire du 5 août 2020, à hauteur de l’atteinte des conditions de performance telle

qu’évaluée par le Directoire.

Par ailleurs, la lettre de rupture de départ de Monsieur Mondher Mahjoubi précise que le Conseil de

surveillance autorise le Directoire à lever les conditions de présence de Monsieur Mondher Mahjoubi

mentionnées aux plans AGAP 2021 et 2022 et ainsi lui permettre de bénéficier des actions qui lui ont été

attribuées respectivement par décision du Directoire du 1er octobre 2021 et 12 décembre 2022, uniquement à

hauteur de l’atteinte de ces plans au 31 décembre 2023, telle que cette atteinte sera déterminée par le

Directoire, avec date d’attribution définitive conformément aux plans concernés, soit le 31 décembre 2024 et

le 31 décembre 2025 respectivement.

Enfin, la clause de non-concurrence du contrat de mandat social de Monsieur Mondher Mahjoubi est levée.

Motif justifiant de l’intérêt de la convention : préciser les conditions de départ de Monsieur Mondher

Mahjoubi.

2. Contrat de prestation de services de Monsieur Mondher Mahjoubi

A la suite de la démission de Monsieur Mondher Mahjoubi de ses fonctions de membre et de Président du

Directoire avec effet au 31 décembre 2023, le Conseil de Surveillance du 15 décembre 2023 a autorisé la

conclusion d’un contrat de prestations de services avec ce dernier pour le mois de janvier 2024 pour une

rémunération équivalente à sa rémunération fixe mensuelle soit la somme de 39.000€.

Motif justifiant de l’intérêt de la convention : effectuer une passation et une transition efficace avec le

nouveau Président du Directoire. Cette convention est sans effet sur les comptes clos de l’exercice 2023.

3. Convention conclue avec l’association Marseille Immunology Biocluster

Le Conseil de Surveillance du 15 décembre 2023 est informé de la formation d’une association pour anticiper

la création du pôle français d’immunologie, le « Marseille Immunology Biocluster » ou « MIB ». Cette

association comprend comme membres des institutions, des entreprises publiques et privées ayant une

expertise en immunologie.

Monsieur Hervé Brailly, président du Conseil de Surveillance, envisage de coprésider cette association et la

société Innate Pharma souhaite en devenir membre pour un coût d’adhésion de 5.000€.

Le Conseil de Surveillance du 15 décembre 2023 approuve la signature de la convention d’association au MIB

par la Société et approuve la nomination de Monsieur Hervé Brailly en qualité de Vice-Président.

Il est à noter que suite aux changements de gouvernance de la Société, Monsieur Hervé Brailly n’a pas pris ses

fonctions projetées au sein de l’association MIB.

En application de la loi, nous vous signalons que l’autorisation préalable donnée par le conseil de surveillance

ne comporte pas les motifs justifiant de l’intérêt de la convention pour la société prévus par l’article L. 225 86

du code de commerce.

Section 17 - TRANSACTIONS AVEC DES PARTIES LIEES

INNATE PHARMA | DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2023 |151